辉瑞引领全球首个CD25 ADC临床试验，第一三共和阿斯利康积极布局
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辉瑞公司在临床研究网站上登记了一项关于CD25 ADC药物PF-08046032的临床试验。该试验将在多种淋巴瘤或实体瘤患者中进行，以单药形式或与PD-1抗体sasanlimab联合使用，预计将于2025年3月启动，计划招募220名参与者。该试验分为三个阶段：首先是PF-08046032的单药剂量爬坡测试，其次是与PD-1抗体联合的剂量优化，最后是联合使用的扩展试验。
CD25是白细胞介素-2受体的一个组成部分，尤其在肿瘤中的调节性T细胞（Treg）中高表达，因而作为药物靶点表现出诸多优势。PF-08046032是一种新型的抗体药物偶联物（ADC），旨在选择性消耗肿瘤微环境（TME）中的调节性T细胞，同时尽量减少对外周血Tregs的影响，以降低诱发自身免疫毒性的风险。
在2024年的SITC会议中，辉瑞首次对外披露了PF-08046032的详细信息。其由低亲和力的抗CD25抗体与MMAE偶联而成。在体外试验中，该药物对Treg细胞表现出强大的特异性杀伤效果，而对CD8 T细胞的影响较小；同时，它展示出了对高CD25表达Treg细胞的选择活性。体内实验中，PF-08046032在CD25表达的淋巴瘤异种移植模型中呈现出剂量依赖的抗肿瘤活性。在小鼠试验中，替代药物能够显著减少肿瘤内Treg细胞并激活CD8 T细胞，从而增强抗肿瘤效果。与PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时，PF-08046032的抗肿瘤效果更为明显。此外，在非人灵长类动物实验中，该药物能良好耐受，没有出现高亲和力抗CD25 ADC引起的外周Treg持续耗竭问题，显示了其低亲和力设计的优势。
除辉瑞外，第一三共和阿斯利康等ADC药物开发巨头也在积极布局CD25 ADC。第一三共已公开了相关专利，并研究出了双种抗体构建的ADC，可能采用了LALA突变和MAB2设计，以及平台的Dxd毒素与GGFG连接子的组合，呈现出独特的药物-抗体比例（DAR值为7.9）。由于CD25在特定细胞中的表达特性，这一ADC同时对Treg和CD8阳性T细胞有调节作用，在多种实体瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并与PD-1抗体联合使用时表现出协同性。
在2020年，ADC Therapeutics公司和阿斯利康在《免疫治疗癌症杂志》上发布了合作研发的CD25 ADC的临床前结果。该ADC由鼠源抗体和PBD毒素SG3199构成。随着ADC药物研发进入后半段，其靶向选择和开发形式愈加多元，CD25 ADC作为一种新颖的治疗策略，不仅用于消耗肿瘤内部的Treg细胞，还可能与肿瘤免疫疗法产生协同效应，未来发展前景广阔。
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