钙信号枢纽S100A1：肿瘤治疗新标杆与创新靶点的双重突破
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近日，中国医学科学院肿瘤医院的王洁、白桦等研究人员在国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一篇重要文章，揭示了S100A1（S100钙结合蛋白A1）作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗效生物标志物的潜力，并讨论了围绕该靶点的候选药物研发进展。
研究发现，S100A1在肿瘤免疫中的重要作用越来越明显。肿瘤细胞通过改变钙离子（Ca2+）的稳态可以促进其生存、增殖和逃避免疫监测的能力。S100A1作为一种关键调节因子，控制细胞内的Ca2+信号传导和平衡。在多种同基因小鼠肿瘤模型及肺癌患者组织样本中，肿瘤细胞内在的S100A1表达水平与免疫“冷”肿瘤微环境（TME）和ICB耐药性具有高度相关性。
研究指出，S100A1不仅可以作为生物标志物，其表达水平还可预测免疫治疗的疗效。研究显示，ICB治疗后S100A1的mRNA表达在无响应患者中更高，同时，多个免疫治疗队列的数据表明，S100A1 mRNA表达水平低的患者总生存期较长。此外，血浆中S100A1水平与组织表达呈正相关，低血浆S100A1水平的肺癌患者在免疫治疗下拥有更好的临床响应和无进展生存期。
在增强免疫治疗方面，研究人员发现S100A1调控肿瘤免疫逃逸机制，S100A1的缺失会影响免疫抑制性TME的结构。通过GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的预处理，可以提高高S100A1表达肿瘤对抗PD-1疗法的敏感性，并逆转免疫“冷”TME，从而增强免疫治疗的效果。
当前，S100A1作为药物靶标的开发主要集中于心血管领域，共有8种候选基因疗法药物，均未用于肿瘤。进展最快的药物INXN-4001正处于Ⅰ期临床试验阶段。据最新披露的数据，这种基因疗法在部分心力衰竭患者中显示了生活质量的改善。然而，针对神经系统疾病的药物开发尚面临难以突破的屏障，如血脑屏障的渗透性和靶标冗余性。
总结而言，研究团队的工作为S100A1在肿瘤免疫治疗中的潜在应用提供了新视角，并提出了GM-CSF与免疫检查点抑制剂联合治疗此类“冷肿瘤”的可能途径。该研究不但突破了S100A1在心血管疾病中的传统应用领域，还为未来的癌症治疗和精准诊断工具开发提供了坚实的理论基础。
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