阿尔茨海默病新药III期研究再遭挫折
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2025年3月25日，Cassava Sciences宣布，针对轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的Simufilam药物在III期REFOCUS-ALZ研究中未能实现其主要研究目标。此前，由于III期RETHINK-ALZ研究未获成功，该研究已在2024年11月25日提前终止。
Simufilam是一种口服小分子药物，专注于纠正错构的细丝蛋白A（FLNA）。该蛋白是细胞内正常的支架蛋白。一旦受到β淀粉样蛋白（Aβ）毒性形式Aβ42的影响，其结构可能发生异常变化。错构的FLNA可激活Aβ42-α7乙酰胆碱受体（Aβ42-α7nAChR）和Aβ42-Toll样受体4（Aβ42-TLR4）信号通路，进而导致tau蛋白的磷酸化及引发炎症。因此，它与Aβ蛋白和tau蛋白共被视作促成阿尔茨海默病的三大关键因素。
Simufilam通过结合错构的FLNA，旨在恢复其正常功能，防止病变的FLNA激活上述信号通路，减少神经退行性病变和炎症的发生。在AD领域中，该药物是唯一针对FLNA的治疗选择。
REFOCUS-ALZ是一项为期76周的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验，参与者总数为1125人。研究评估了每日两次服用Simufilam（50mg或100mg剂量）相较于安慰剂在轻度至中度AD患者中的安全性及有效性。研究重点考察患者在试验第76周的认知功能变化（依据ADAS-Cog12评分）和日常生活能力变化（依据ADCS-ADL评分），与基线数据相较的差异。然而，试验未能达到其预设的双重主要终点、次要终点及探索性生物标志物指标。
在安全性方面，各组之间的不良事件（AE）发生率相近，其中Simufilam 50mg组为76.6%，100mg组为76.5%，安慰剂组为75.6%。严重不良事件（SAE）的发生率分别为16.2%、11.5%和12.1%。
鉴于两项III期研究均未能成功，Cassava Sciences已决定在2025年第二季度末彻底终止Simufilam的开发。
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