默沙东ADC首款HER3-DXd上市申请主动撤回，折戟沉沙

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默沙东与第一三共于5月29日共同宣布，决定主动撤回其HER3靶向抗体偶联药物HER3-DXd（patritumab deruxtecan）在治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面的上市申请。此次决定主要基于预计2025年ASCO年会将公开的III期HERTHENA-Lung02研究数据。这项研究是一项多中心、随机、开放标签的研究，旨在比较HER3-DXd单药与标准铂类化疗在EGFR突变且第三代EGFR TKI治疗失败的晚期NSCLC患者中的效果和安全性。

 

在该项研究中，共有586名患者参与，其中大约60%来自亚洲。研究结果显示，HER3-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，略优于化疗组的5.4个月，这一差异具有统计学意义（HR=0.77，P=0.011）。在6个月、9个月和12个月的时间点上，HER3-DXd组的PFS维持率均优于化疗组。就客观缓解率（ORR）而言，HER3-DXd组达到35.2%，超过化疗组的25.3%，且恢复持续时间也有轻微延长。对于存在脑转移的患者，HER3-DXd组的中位颅内PFS为5.4个月，相较于化疗组的4.2个月表现更佳。

 

整体疗效与此前2023年公布的II期HERTHENA-Lung01研究结果基本一致。II期研究显示，HER3-DXd的ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月。HER3表达水平或EGFR耐药情况对药物疗效无明显影响。未接受放疗的脑转移患者中，显示出33.3%的中枢神经系统ORR。而值得关注的是，虽然HERTHENA-Lung02的OS数据仍在成熟过程中，但仅有0.4个月的绝对PFS延长，增加了在OS上取得显著差异的挑战。

 

从安全性来看，HER3-DXd组与化疗组的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率几乎达到100%，其中HER3-DXd组中3级及以上的不良事件发生更频，其中血小板减少最为突出（30%），而化疗组为7.9%。值得注意的是，HER3-DXd组中出现14例药物相关性间质性肺病（ILD）病例，其中两例为5级（死亡）事件，需引起高度警惕。

 

HER3-DXd曾被视为默沙东与第一三共于2023年达成的价值40亿美元ADC合作协议中最有可能率先上市的药物之一。此前，根据II期研究结果，各方曾期待通过加速批准途径上市，然而，2024年因第三方生产设施问题而非药物数据问题被FDA拒绝。随着此次III期结果的公布，HER3-DXd的疗效方面的说服力受到了质疑。

 

尽管遭遇当前挫折，默沙东与第一三共表示，仍将继续推动HER3-DXd的全球研发计划。目前，该药正参与多项涵盖15种癌症类型的临床研究中。第一三共的研发负责人Takeshita博士强调，他们对项目的长期潜力依然充满信心。在ADC领域竞争日益激烈的背景下，HER3-DXd一度被赋予重任，默沙东曾以40亿美元与第一三共展开合作，共同推进多款ADC产品，其中HER3-DXd最接近商业化。然而，这一进程如今受到阻碍，这不仅体现了HER3-DXd的挑战，也标志着ADC竞争局势的日趋激烈。要获得监管认可和市场份额，关键在于提供差异化的临床数据；而监管机构在关注生存终点和毒性安全上的要求，也远高于初期的缓解率带来的“惊喜”。

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