ASCO GU中国之声丨杨斌教授：深度解析雄激素受体信号通路，奥拉帕利联合疗法有效提升mCRPC治疗成效

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在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中，雄激素受体（AR）信号通路扮演着关键角色，而AR信号通路的变化和激活仍然是医学界面临的一大挑战。不过，AR抑制剂与聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的联合应用，已显示出显著的协同作用。该联合治疗如何影响AR信号通路？哪些患者在此方案中获益更多？近日，上海市第十人民医院的杨斌教授的相关研究入选了美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤会议（ASCO GU），特邀杨教授就此研究的背景、联合治疗方案的效能、AR信号通路的影响及未来研究方向展开分享。

在今年的ASCO GU大会上，杨斌教授的团队研究脱颖而出，入选其中。杨教授指出，mCRPC阶段的治疗选择较为有限，现有的方法包括新型内分泌治疗、化疗及核素治疗等。奥拉帕利作为首个获批的PARP抑制剂，在mCRPC精准治疗中占据重要位置。传统上，奥拉帕利单药在二线或三线治疗中应用，尤适合那些在新型内分泌药物如阿比特龙治疗失败后，有DNA损伤修复突变的患者。而联合治疗策略尝试在一线治疗中引入奥拉帕利，如PROpel研究显示，其与阿比特龙的协同作用效果显著。杨教授团队的研究也观察到，在阿比特龙失败后继续联合使用奥拉帕利，能够显著改善患者的PSA水平、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这一成果发表于《European Urology Oncology》，并在此次ASCO GU大会上获得验证。

结合奥拉帕利与阿比特龙时，AR信号通路如何影响两者的协同作用，是此次研究的核心探索之一。杨教授表示，前列腺癌的治疗战略中，抑制AR信号通路的方法众多，包括雄激素剥夺疗法和AR拮抗剂等，同时PARP抑制剂在DNA损伤修复中扮演了重要角色。基础研究表明，AR信号通路的抑制能够诱发DNA损伤，从而提高对于PARP抑制剂的敏感性，同时PARP抑制剂能抑制AR信号通路的转录活性，增强了治疗效果。因此，这一协同机制为联合治疗奠定了扎实的理论基础。

在临床研究中，如阿比特龙联合奥拉帕利、恩扎卢胺联合他拉唑帕利的治疗组合都展现出显著的疗效差异。杨教授的团队发现，某些患者在阿比特龙单药无效后，联合奥拉帕利反而取得了理想的疗效，提示此组合可能具有独特的协同潜力。今后，如何优化这些药物的临床使用策略，以及筛选合适的患者群体，将是研究的关键。

针对AR信号通路介导的耐药性问题，杨教授和他的团队也在探索如何逆转奥拉帕利的耐药性。研究表明，AR基因突变往往与奥拉帕利单药疗效下降相关，而在联合治疗中发现AR转录活性高的患者收益更佳。如何提高AR低活性患者的疗效是未来的重要课题之一。

展望未来，杨斌教授指出，AR信号通路仍然是前列腺癌研究的焦点。诸如AR降解剂等新药正在开发，旨在为后续研究提供新的治疗方向。此外，其他通路与现有抑制剂的联合效应也值得探索，尤其是在克服PARP抑制剂耐药性方面。深入挖掘这些机制，有望推进前列腺癌治疗领域的新突破。

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