Talazoparib Tosylate

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的癌症。 从古罗马时代开始，手术一直承担着乳腺肿瘤治疗的重任。19世纪末到20世纪上半叶，旨在减少复发的乳腺癌根治术（将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌）成为主流，消除激素依赖的“内分泌外科治疗”（即手术切除卵巢等器官）也开始萌芽。20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到盲目扩大切除区域并不能改善患者的预后。同时，放疗与化疗快速发展，乳腺癌病理机制也逐渐被揭开，一系列新型药物得以研发问世，在传统手术和放化疗基础上形成了抗内分泌药物与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗并驾齐驱的局面，之前激进的手术方式逐渐退出历史舞台。 近十多年来，随着病理学、分子生物学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，探索出了更多治疗策略，新药研发技术的更迭也带来了全新分子类型的药物。乳腺癌治疗可谓进入了“大航海时代”。 图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款乳腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来乳腺癌创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者解锁疾病“治愈密码”的英雄们致敬。 内分泌药物治疗：“最常见”乳腺癌患者的希望 20世纪60年代，随着雌激素受体（ER）被发现，科学家们逐渐认识到，大约60%~80%的乳腺癌都是激素依赖型（包括雌激素、孕激素、生长激素等），即激素受体（HR）阳性乳腺癌。因此可开发抗激素的内分泌治疗药物来抑制这类乳腺癌的生长。相比手术和放化疗，这类疗法的针对性和选择性更强，也逐渐取代了之前激进的“内分泌外科手术”。 20世纪70年代末，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen，商品名：Nolvadex）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强且耐受性较好的要数90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole，商品名：Arimidex）、来曲唑（letrozole，商品名：Femara）和依西美坦（exemestane，商品名：Aromasin）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin，商品名：Zoladex）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant，商品名：Faslodex）获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌。 传统内分泌治疗药物是通过“截断”激素供给来“饿死”癌细胞，而它的“好帮手”细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，则推动内分泌疗法迈入了联合治疗的全新时代。 CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。相比仅内分泌治疗，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib，商品名：Ibrance）、瑞波西利（ribociclib，商品名：Kisqali）与阿贝西利（abemaciclib，商品名：Verzenio）。这类药物不仅适用于疾病晚期，在早期乳腺癌的辅助治疗中也正在彰显潜力。 近年，在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利（商品名：艾瑞康）、吡洛西利（商品名：轩悦宁）、伏维西利（商品名：复妥宁）、来罗西利（商品名：汝佳宁）和泰瑞西利（商品名：康美纳）。 首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗的诞生 除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。在这条道路上，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，并开创了乳腺癌靶向治疗的先河，自上市以来已惠及数百万名乳腺癌患者。 曲妥珠单抗的问世还要从1985年说起，那时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士和阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。1986年，乌尔里希博士关于HER2的分享引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，二人随即开始了多年的合作。1987年，他们在《科学》杂志上发表研究，证实HER2基因确实与乳腺癌有关——在部分乳腺癌细胞中，HER2基因表达量非常高，而HER2阳性的乳腺癌比其他亚型扩散得更快、预后更差。后续一系列研究进一步证实了HER2会促进侵袭性癌症的形成。不难想象，如果能开发一种抗体药物来阻断HER2这种受体蛋白与配体的结合，进而抑制它的功能，可能是一种不错的选择。 然而，当基因泰克的迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，尚处于初创期的基因泰克因公司规划，决定停止支持尚未有成功先例的抗HER2新药开发。加上当时产业界对“单克隆抗体渗透实体肿瘤”的可能性有所犹疑，这一项目几乎到了死亡边缘。 好在，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。他们通过放射性标记实验证明，这些抗体只在HER2过表达的肿瘤细胞中积累，并开发出了识别HER2阳性女性乳腺癌患者的诊断测试。此外，史莱门教授还经常在基因泰克的办公楼附近向路人介绍HER2项目的亮眼数据，大量无药可治的患者被打动，愿意参加临床试验。史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为该项目的支持者，这位副总裁的母亲被确诊乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。 1998年9月，经历了长达10年的曲折研发之路后，曲妥珠单抗（trastuzumab，英文商品名：Herceptin）成为首款获得FDA批准上市的HER2靶向药物。2001年发布的一项3期临床试验显示，在患有HER2阳性转移性乳腺癌、且此前未因癌症转移进行过化疗的患者中，只接受标准化疗的患者1年死亡率是33%，联用曲妥珠单抗后，1年死亡率减少到了22%。 更多HER2靶向疗法：从造福部分患者，到改变超一半患者的命运 在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，比如2013年问世的全球首个获批用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC）、也是首款乳腺癌ADC疗法——恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）。ADC疗法通过结合单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更精准有效打击癌细胞。 2019年，第二款靶向HER2的乳腺癌ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，带来了优异的疗效数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗让多达97.3%的患者肿瘤缩小、消失或保持稳定（即疾病控制），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。 不过问题来了——属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但“HER2阴性”并不等于癌细胞没有表达HER2，其中大部分只是表达水平不高而已。为了让HER2低表达的患者也有靶向药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路。 之前已经“一战成名”的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域试水的药物之一，并于2022年再次带来了出乎意料的惊喜成果。这项临床试验的参与者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中，相比标准疗法（化疗），德曲妥珠单抗能让患者肿瘤进展或死亡的风险降低50%。人们开始确信，真的有HER2靶向药可以打破常规限制，让HER2低表达的患者也能获益。 有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说，德曲妥珠单抗让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。 德曲妥珠单抗带来的这一颠覆性发现，让乳腺癌从分类与治疗都发生了翻天覆地的变化。2个月后，也就是2022年8月，美国FDA批准了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。 其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：Perjeta）、马吉妥昔单抗（margetuximab，商品名：Margenza）、拉帕替尼（lapatinib，商品名：Tykerb）、奈拉替尼（neratinib，商品名：Nerlynx）和tucatinib（商品名：Tukysa）。在中国获批上市的还有吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）、伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）和维迪西妥单抗(商品名：爱地希)。这些新药为HER2阳性患者带来了更丰富的治疗选择。 免疫疗法和Trop-2靶向疗法：为难治患者带来新选择 尽管内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但并不适用于号称是“最毒”的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌既不表达ER或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，难以针对性治疗，远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于HR阳性/HER2阴性与HR阴性/HER2阳性患者。 不过，这并不意味着三阴性乳腺癌没有任何可以靶向的靶点。近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起了挑战，其中帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）于2020年获FDA批准，联合化疗用于治疗有PD-L1表达的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。 科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，商品名：Datroway），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。 此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）也于去年在中国获批三阴性乳腺癌适应症。 针对遗传因素的其他靶向疗法 与此同时，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变也浮出水面。多款针对这些驱动基因的疗法陆续问世，拓展了乳腺癌治疗的蓝图。 比如大家现在熟知的BRCA1和BRCA2基因，在20世纪90年代就被发现与遗传性乳腺癌有关。大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变。经过20多年的耕耘，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂破茧而出——2018年，奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）、他拉唑帕利（talazoparib，商品名：Talzenna）获FDA批准上市，让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者有了靶向治疗药物。PARP蛋白是BRCA基因相关的替代修复通路，在BRCA突变癌症中同时抑制PARP会出现“合成致死”效应，从而杀死癌细胞。在中国获批用于这类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还有氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。 在乳腺癌最常见类型（HR阳性/HER2阴性）中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。2019年，alpelisib（商品名：Piqray）成为FDA批准的首款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。在携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，相比仅用抗激素治疗，加用alpelisib让患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib，商品名：Itovebi）也获批上市。 ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant，商品名：Orserdu）和imlunestrant（商品名：Inluriyo），以及一款AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib，商品名：Truqap）。 此外，ATM、PALB2和TP53等基因也被陆续发现与乳腺癌有关，目前也已有相关研究在进行中。 乳腺癌管理进入“慢病”时代，探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗乳腺癌的新疗法，除上述药物之外，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel，商品名：Abraxane）、伊沙匹隆（ixabepilone，商品名：Ixempra）和艾立布林（eribulin，商品名：Halaven），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus，商品名：Afinitor）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星（商品名：法玛新）、长春瑞滨（商品名：诺维本）、紫杉醇脂质体（商品名：力扑素）、多西他赛（商品名：泰索帝）和优替德隆（商品名：优替帝），以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（商品名：爱谱沙）和恩替司他（商品名：景助达）。 作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法的研发提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。尤其近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近10个不同细分治疗方向纷纷迎来“首款”疗法，让治疗更精准、更有效，更多患者的生命得以延长。 图片来源：123RF 不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步改善患者生存。当前还有800多款针对乳腺癌的新疗法正处于积极的临床研究中，其中近60款疗法已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、多肽类药物（包括环状多肽和多肽偶联药物）、非降解型分子胶和治疗性疫苗（包括多肽疫苗）等。 在攻克乳腺癌的漫漫征途中，正是科学家们的坚守，以及广大患者及其家庭的信任，才让诸多创新疗法从理念变为现实。 最后，让我们再次向那些不畏艰难、抗击乳腺癌的勇士们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多选择与希望。 参考资料 [1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. 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编者按：每年9月是前列腺癌宣传月。前列腺癌是全球男性健康的重大威胁，根据2024年发表的全球癌症统计数据，前列腺癌是男性中第二高发的癌症类型，仅在2022年，全球就有超过146万人确诊，占所有癌症新病例的7.3%。虽然早期筛查、手术和激素阻断疗法的进步显著提高了早期患者的治愈率，但耐药与复发问题依旧是晚期患者面临的挑战，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中尤为突出。针对这一难题，基于多种作用机制的创新疗法已经进入临床开发。长期以来，药明康德通过“一体化、端到端”的CRDMO模式，持续支持不同类型前列腺癌创新疗法的研发。本文将聚焦于克服前列腺癌耐药性的前沿策略，并展示药明康德在赋能新药开发中的作用。 前列腺癌是一种依赖雄激素（如睾酮）驱动增殖的恶性肿瘤，早期往往无明显症状，确诊时常已进入局部晚期或转移阶段。20世纪中叶以前，诊断主要依赖症状及直肠指检，早期发现率低，治疗效果有限。直到20世纪80至90年代，前列腺特异性抗原（PSA）检测的普及大幅提升了早期诊断率和治疗机会，也显著降低了患者的死亡率。 在治疗方面，自20世纪40年代Charles Huggins博士与Clarence Hodges博士首次验证睾丸切除术或雌激素对转移性前列腺癌的疗效以来，雄激素剥夺疗法（ADT）便成为标准的系统治疗之一。Huggins博士也因在前列腺癌激素疗法上的贡献，于1966年获得诺贝尔生理学或医学奖。随着医学发展，更温和且可逆的治疗方式陆续出现，包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂、拮抗剂及抗雄激素药物，成为临床治疗的重要手段。这些疗法能够有效降低体内雄激素水平，从而抑制肿瘤进展。 然而，尽管ADT在短期内能够控制病情，大多数患者最终仍会发展为CRPC。一旦癌细胞摆脱对雄激素的依赖，预后便会急剧恶化，使CRPC成为临床上极具挑战性的疾病阶段。 聚焦“合成致死”机制 在治疗前列腺癌的小分子研发管线中，研发人员尝试的重要方向之一，是通过靶向AR以外的信号通路解决前列腺癌的耐药性。其中，基于“合成致死”机制开发的多款创新疗法已经获得监管机构批准上市，例如，PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）与Lynparza（olaparib）已经获批用于治疗携带BRCA突变或同源重组修复（HRR）缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。Talzenna（talazoparib）则获批与Xtandi（enzalutamide）联合使用，用于治疗HRR突变的mCRPC患者。Akeega（niraparib/abiraterone acetate）也获FDA批准治疗BRCA阳性mCRPC。此外，研发管线中约40款新药聚焦于合成致死机制，靶点涵盖PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。 新一代放疗：放射性配体药物 体外放射治疗（EBRT）是治疗早期前列腺癌的重要手段之一，但对于全身转移的mCRPC患者，EBRT仅能缓解部分病灶，且存在损伤健康组织的风险。2013年，美国FDA批准了放射性疗法Xofigo（Ra 223 dichloride），用于治疗出现骨转移的前列腺癌患者。其特性可模拟钙元素，被快速增长的骨转移瘤吸收，从而实现对骨转移瘤的靶向杀伤。为了进一步提高放射性疗法的精准性，研究人员开发了放射性配体药物，通过将同位素与特异性配体结合，实现将放射性药物精准递送至肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损害。 基于这一理念开发的Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）已获FDA批准，用于治疗前列腺特异性膜蛋白（PSMA）阳性的经治mCRPC患者。当前，全球已有40余款放射性配体药物正在临床阶段探索治疗前列腺癌的潜力，靶点主要为PSMA，还包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配体形式涵盖小分子、抗体与多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。 图片来源：123RF 虽然放射性配体药物在早期肿瘤成像和治疗方面均展现巨大潜力，但其药物结构复杂，通常由靶向配体、连接子、螯合剂和放射性同位素组成，其生产过程需要多学科的专业技术支持。药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。一体化平台让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。 靶向蛋白降解与诱导接近药物 为了应对ADT耐药性，研究者开发了多种靶向AR信号通路的创新策略。其中，靶向蛋白降解药物（TPD）为克服传统AR拮抗剂耐药性带来新希望。它们通过直接降解AR蛋白，可更深度、持久地抑制AR信号通路。例如，Arvinas公司开发的第二代AR靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC®）ARV-766在早期临床试验中表现出能够选择性降解野生型和带有临床耐药相关突变的AR的能力。诺华（Novartis）已与Arvinas达成超10亿美元独家许可协议，获得该疗法的全球开发和商业化权益。公开资料显示，目前已有10多款TPD疗法进入临床阶段，用于治疗前列腺癌。 TPD之外，基于诱导接近（induced proximity）机制开发的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物HLD-0915也已经进入临床。HLD-0915通过将AR与一个与转录调控相关的关键蛋白“绑”在一起，让细胞启动凋亡程序并死亡。在前列腺癌小鼠模型中，RIPTAC的表现已经优于多款获批的AR拮抗剂和雄激素合成抑制剂。 在助力TPD疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借CRDMO平台能够“端到端”助力TPD分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。 在上述介绍的疗法类型之外，个体化癌症疫苗以及双特异性抗体等免疫疗法也在前列腺癌临床试验中展现积极信号。在这个前列腺癌宣传月，我们期待更多创新诊疗手段取得突破，为患者延长生命、提升治愈希望。未来，药明康德将继续依托其“一体化、端到端”的CRDMO模式，携手全球合作伙伴，共同实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。 Shedding Light on the Second Most Common Cancer in Men: Hundreds of Investigational Drugs Are Bringing New Hope September is Prostate Cancer Awareness Month. Prostate cancer remains a major threat to men’s health worldwide. According to the global cancer statistics published in 2024, it is the second most common cancer among men, with more than 1.46 million new cases diagnosed in 2022 alone—accounting for 7.3% of all new cancer cases. Advances in early screening, surgery, and hormone-blocking therapies have significantly improved cure rates for patients diagnosed at an early stage. Yet for those with advanced disease, resistance and relapse remain formidable challenges, particularly in castration-resistant prostate cancer (CRPC). To address these unmet needs, innovative therapies based on diverse mechanisms of action are progressing through clinical development. WuXi AppTec has long supported the development of such therapies through its fully integrated, end-to-end CRDMO services. This article explores the forefront of treatment strategies aimed at overcoming resistance in prostate cancer and highlights WuXi AppTec’s role in enabling new drug innovation. Prostate cancer is an androgen-dependent malignancy, typically driven by hormones such as testosterone. In its early stages, it often presents without obvious symptoms, and many cases are diagnosed only once the disease has progressed to locally advanced or metastatic stages. Prior to the mid-20th century, diagnosis relied largely on symptoms and digital rectal examination, leading to low detection rates and poor treatment outcomes. The introduction and widespread adoption of prostate-specific antigen (PSA) testing during the 1980s and 1990s marked a turning point, dramatically increasing early detection and treatment opportunities while significantly reducing mortality. On the therapeutic front, androgen deprivation therapy (ADT) has been the cornerstone of systemic treatment since the 1940s, when Dr. Charles Huggins and Dr. Clarence Hodges first demonstrated that orchiectomy or estrogen could effectively treat metastatic prostate cancer. For his groundbreaking contributions, Dr. Huggins was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1966. As medical science advanced, less invasive and reversible approaches—including gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists, antagonists, and antiandrogens—were introduced, offering more options to suppress androgen production and inhibit tumor growth. Despite these advances, most patients eventually progress to CRPC. Once cancer cells escape androgen dependence, prognosis worsens dramatically, making CRPC one of the most difficult stages of the disease to manage. This urgent clinical challenge has spurred the development of next-generation therapeutic strategies. Harnessing the Power of Synthetic Lethality Beyond AR signaling, researchers are exploring alternative pathways to overcome resistance. One of the most successful approaches has been the use of synthetic lethality. Several therapies developed on this principle have already received regulatory approval. For example, the PARP inhibitors Rubraca (rucaparib) and Lynparza (olaparib) have been approved for patients with BRCA mutations or homologous recombination repair (HRR) deficiencies in metastatic CRPC. Talzenna (talazoparib) can be used in combination with the hormone therapy drug enzalutamide to treat metastatic CRPC patients with HRR mutations. More recently, Akeega (niraparib and abiraterone acetate) was approved by the FDA for BRCA-positive mCRPC. The pipeline remains rich, with around 40 investigational drugs under development targeting synthetic lethality mechanisms, including PARP, EZH2, ATR, PLK1, POLQ, USP1, and PRMT5. Emerging synthetic lethality targets are also gaining momentum. PRMT5 inhibitors have shown the ability to selectively kill MTAP-deleted tumor cells, while WRN inhibitors are being studied in tumors with high microsatellite instability (MSI-H) or mismatch repair deficiency (dMMR).  Next-Generation Radiotherapy: Radioligand Therapies External beam radiation therapy (EBRT) has long been a mainstay for early-stage prostate cancer, but for patients with metastatic CRPC, EBRT is limited to treating only a few lesions and carries the risk of collateral damage to healthy tissue. In 2013, the U.S. FDA approved the radiopharmaceutical Xofigo (Ra 223 dichloride) for the treatment of prostate cancer patients with bone metastases. The drug mimics calcium, allowing it to be absorbed by rapidly growing bone metastases and exerting a targeted killing effect. In addition, radioligand therapies (RLTs) are emerging as a more precise alternative. By linking isotopes to tumor-targeting ligands, RLTs deliver radiation directly to cancer cells while sparing normal tissue. Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan) is a leading example of this approach. Approved by the FDA for PSMA-positive, previously treated mCRPC patients, Pluvicto has demonstrated meaningful clinical benefit. Globally, more than 40 radioligand therapies are in clinical development for prostate cancer, most targeting PSMA but also receptors such as SSTR2, GRPR, DLL3, NTSR1, and KLK2. Ligands range from small molecules to antibodies and peptides, while isotopes include Lu 177, Ac 225, Ga 68, and In 111. The complexity of RLTs, which typically consist of a ligand, linker, chelator, and radioactive isotope, requires highly specialized, multidisciplinary expertise. WuXi AppTec’s integrated radiopharmaceutical discovery platform combines peptide discovery with radiopharmaceutical development, offering services from peptide and chelator synthesis to radiolabeling, imaging, pharmacology, and regulatory submission support. This one-stop approach allows multiple teams to collaborate in parallel, accelerating timelines and conserving valuable development resources. Targeted Protein Degradation and Induced Proximity Therapies To combat ADT resistance, researchers are exploring new therapeutic strategies to target the AR signaling pathway. Among the most promising is targeted protein degradation (TPD), which offers a way to overcome resistance to conventional AR antagonists. By directly degrading AR proteins, TPD therapies can achieve deeper and more durable inhibition of AR signaling. A leading example is an AR-targeting PROTAC® ARV-766, which in early clinical trials has demonstrated the ability to selectively degrade both wild-type AR and resistant AR mutants. Public data indicate that more than 10 TPD therapies are currently in clinical development for prostate cancer. Another innovative approach is induced proximity–based therapies. HLD-0915, a regulated induced proximity targeting chimera (RIPTAC) molecule now in clinical trials for metastatic CRPC, forces AR to interact with a key transcriptional regulator, triggering apoptosis and tumor cell death. In preclinical mouse models, RIPTACs have outperformed several approved AR antagonists and androgen synthesis inhibitors. WuXi AppTec is actively enabling the transition of TPD therapies from concept to clinic. Through its CRDMO platform, the company provides end-to-end support—from discovery and development through to manufacturing—helping accelerate progress. To date, WuXi AppTec has supported the advancement of more than 70 TPD molecules into preclinical candidate (PCC) stage, with over 10 advancing to late-stage development. Looking Ahead In addition to these therapeutic strategies, personalized cancer vaccines and novel immunotherapies such as bispecific antibodies are also showing promise in prostate cancer clinical trials. During this Prostate Cancer Awareness Month, we look forward to continued breakthroughs that extend survival and improve the chance of cure for patients. Looking to the future, WuXi AppTec will continue to leverage its fully integrated, end-to-end CRDMO model to accelerate innovation with global partners, advancing toward the shared vision that “Every drug can be made and every disease can be treated.” 参考资料： [1] State of the art — biomarkers in advanced prostate cancer. Retrieved August 20, 2025, from https://www.nature.com/articles/s41585-025-01080-0 [2] Denmeade & Isaacs (2002). A history of prostate cancer treatment. Nat Rev Cancer., doi: 10.1038/nrc801 [3] Lehtonen & Kellokumpu-Lehtinen (2023). The past and present of prostate cancer and its treatment and diagnostics: A historical review. SAGE Open Med., doi: 10.1177/20503121231216837. [4] U.S. FDA Approves AKEEGA™ (Niraparib and Abiraterone Acetate), the First-And-Only Dual Action Tablet for the Treatment of Patients with BRCA-Positive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved August 21, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/u-s-fda-approves-akeega-niraparib-and-abiraterone-acetate-the-first-and-only-dual-action-tablet-for-the-treatment-of-patients-with-brca-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [5] Bray et al., (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, https://doi.org/10.3322/caac.21834 [6] Zhang et al., (2025). A review of the efficacy of prostate cancer therapies against castration-resistant prostate cancer. Drug Discovery Today, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104384 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新