Talzenna will be approved for the treatment of gBRCA advanced breast cancer in Korea. In accordance with the Standards for Re-examination of New Drug, it is required to conduct a PMS. Post marketing surveillance is required to determine any problems or questions associated with Talzenna after marketing in Korea, with regard to the following clauses under conditions of general clinical practice. Therefore, through this study, effectiveness and safety of Talzenna will be observed.

开始日期2024-12-31

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05873192 / Not yet recruiting临床2期IIT

Presurgical Phase II Study of Talazoparib in Combination With Enzalutamide in de Novo Metastatic to Lymph Nodes Prostate Cancer

To learn about the effectiveness of adding talazoparib to the standard of care treatment combination of androgen ablation therapy (hormone therapy, also known as ADT) and enzalutamide in patients with prostate cancer that has spread into the lymph nodes.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06218628 / Recruiting临床1期IIT

Phase I Study Accessing the Safety of Pacritinib in Combination With Talazoparib in Patients With Myeloproliferative Neoplasms Unresponsive to Frontline JAK2 (Janus Kinase 2) Inhibition

This is a prospective phase I dose-escalation study, with the primary objective to access the MTD and find the RP2D of talazoparib, given in combination with standard of care dosing of pacritinib.

开始日期2024-04-05

申办/合作机构

The Fox Chase Cancer Center

100 项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的临床结果

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100 项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的转化医学

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100 项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的专利（医药）

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项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的文献（医药）

2024-11-01·GENE

Integrated analysis of ferroptosis and stemness based on single-cell and bulk RNA-sequencing data provide insights into the prognosis and treatment of esophageal carcinoma

Article

作者: Qin, Yanru ; Li, Jing ; Wang, Wenjia ; Jia, Yongxu ; Zhang, Daidi ; Sui, Xin ; Xu, Jiayao

BACKGROUND:

Cancer stem cells (CSCs) play a significant role in the recurrence and drug resistance of esophageal carcinoma (ESCA). Ferroptosis is a promising anticancer therapeutic strategy that effectively targets CSCs exhibiting high tumorigenicity and treatment resistance. However, there is a lack of research on the combined role of ferroptosis-related genes (FRGs) and stemness signature in the prognosis of ESCA.

METHODS:

The cellular compositions were characterized using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data from 18 untreated ESCA samples. 50 ferroptosis-related stemness genes (FRSGs) were identified by integrating FRGs with stemness-related genes (SRGs), and then the cells were grouped by AUCell analysis. Next, functional enrichment, intercellular communication, and trajectory analyses were performed to characterize the different groups of cells. Subsequently, the stem-ferr-index was calculated using machine learning algorithms based on the expression profiles of the identified risk genes. Additionally, therapeutic drugs were predicted by analyzing the GDSC2 database. Finally, the expression and functional roles of the identified marker genes were validated through in vitro experiments.

RESULTS:

The analysis of scRNA-seq data demonstrates the diversity and cellular heterogeneity of ESCA. Then, we identified 50 FRSGs and classified cells into high or low ferroptosis score stemness cells accordingly. Functional enrichment analysis conducted on the differentially up-regulated genes between these groups revealed predominant enrichment in pathways associated with intercellular communication and cell differentiation. Subsequently, we identified 9 risk genes and developed a prognostic signature, termed stem_ferr_index, based on these identified risk genes. We found that the stem-ferr-index was correlated with the clinical characteristics of patients, and patients with high stem-ferr-index had poor prognosis. Furthermore, we identified four drugs (Navitoclax, Foretinib, Axitinib, and Talazoparib) with potential efficacy targeting patients with a high stem_ferr_index. Additionally, we delineated two marker genes (STMN1 and SLC2A1). Particularly noteworthy, SLC2A1 exhibited elevated expression levels in ESCA tissues and cells. We provided evidence suggesting that SLC2A1 could influence the migration, invasion, and stemness of ESCA cells, and it was associated with sensitivity to Foretinib.

CONCLUSION:

This study constructed a novel ferroptosis-related stemness signature, identified two marker genes for ESCA, and provided valuable insights for developing more effective therapeutic targets targeting ESCA CSCs in the future.

2024-11-01·RADIOTHERAPY AND ONCOLOGY

Talazoparib enhances resection at DSBs and renders HR-proficient cancer cells susceptible to Polθ inhibition

Article

作者: Sun, Yanjie ; Hessenow, Razan ; Mladenov, Emil ; Guberina, Maja ; Iliakis, George ; Soni, Aashish ; Stuschke, Martin ; Lin, Xixi

BACKGROUND AND PURPOSE:

The PARP inhibitor (PARPi), Talazoparib (BMN673), effectively and specifically radiosensitizes cancer cells. Radiosensitization is mediated by a shift in the repair of ionizing radiation (IR)-induced DNA double-strand breaks (DSBs) toward PARP1-independent, alternative end-joining (alt-EJ). DNA polymerase theta (Polθ) is a key component of this PARP1-independent alt-EJ pathway and we show here that its inhibition can further radiosensitize talazoparib-treated cells. The purpose of the present work is to explore mechanisms and dynamics underpinning enhanced talazoparib radiosensitization by Polθ inhibitors in HR-proficient cancer cells.

METHODS AND MATERIALS:

Radiosensitization to PARPis, talazoparib, olaparib, rucaparib and veliparib was assessed by clonogenic survival. Polθ-proficient and -deficient cells were treated with PARPis and/or with the Polθ inhibitors ART558 or novobiocin. The role of DNA end-resection was studied by down-regulating CtIP and MRE11 expression using siRNAs. DSB repair was assessed by scoring γH2AX foci. The formation of chromosomal abnormalities was assessed as evidence of alt-EJ function using G₂-specific cytogenetic analysis.

RESULTS:

Talazoparib exerted pronounced radiosensitization that varied among the tested cancer cell lines; however, radiosensitization was undetectable in normal cells. Other commonly used PARPis, olaparib, veliparib, or rucaparib were ineffective radiosensitizers under our experimental conditions. Although genetic ablation or pharmacological inhibition of Polθ only mildly radiosensitized cancer cells, talazoparib-treated cells were markedly further radiosensitized. Mechanistically, talazoparib shunted DSBs to Polθ-dependent alt-EJ by enhancing DNA end-resection in a CtIP- and MRE11-dependent manner - an effect detectable at low, but not high IR doses. Chromosomal translocation analysis in talazoparib-treated cells exposed to Polθ inhibitors suggested that PARP1- and Polθ-dependent alt-EJ pathways may complement, but also back up each other.

CONCLUSION:

We propose that talazoparib promotes low-dose, CtIP/MRE11-dependent resection and increases the reliance of irradiated HR-proficient cancer cells, on Polθ-mediated alt-EJ. The combination of Polθ inhibitors with talazoparib suppresses this option and causes further radiosensitization. The results suggest that Polθ inhibition may be exploited to maximize talazoparib radiosensitization of HR-proficient tumors in the clinic.

2024-10-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Development of UPLC–MS/MS method for studying the pharmacokinetic interactions of fuzuloparib with curcumin in rats

Article

作者: Xie, Saili ; Xia, Hailun ; Shen, Yuxin ; Chen, Xiaohai ; Tan, Wei ; Wu, Hualu ; Zhan, Ruanjuan ; Xu, Ren-Ai

Fuzuloparib is a novel orally bioactive poly-ADP-ribose polymerase inhibitor (PARPi), which was approved by the Chinese Regulatory Agency (CRA) in 2020 for the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. This study firstly presents a rapid and accurate ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) method for analyzing the levels of fuzuloparib and its major metabolite (SHR165202), and to investigate drug-drug interaction between fuzuloparib and curcumin in vitro and in vivo studies. After protein precipitation with acetonitrile, mobile phase consisted of acetonitrile and 0.1 % formic acid with a gradient elution was used to successfully separate fuzuloparib, SHR165202 and talazoparib (internal standard, IS). The results indicated that fuzuloparib and SHR165202 had good linearity over the calibration range of 2-50 ng/mL and 1-20 ng/mL, respectively. The precision, accuracy, stability, matrix effect, and extraction recovery required for methodological validation all complied with the requirements of the Bioanalytical Method Validation Guidelines. In vitro microsome incubation experiments, curcumin exhibited inhibitory effect on fuzuloparib in both rat liver microsomes (RLM) and human liver microsomes (HLM) with half-maximal inhibitory concentration (IC₅₀) value of 10.54 μM and 47.64 μM, respectively, and the corresponding mechanism was non-competitive. Furthermore, the inhibitory mechanism of curcumin on fuzuloparib was validated through molecular docking. In pharmacokinetic experiments in rats, curcumin significantly altered the plasma exposure of fuzuloparib, resulting in significant increases in AUC_(0-t) and C_max of fuzuloparib and a significant decrease in CL_z/F. Moreover, the metabolite SHR165202 showed significant increases in AUC_(0-t), AUC_(0-∞), T_max and C_max and a significant decrease in CL_z/F. This further supports the notion that curcumin could inhibit the metabolism of fuzuloparib. Therefore, when co-administering fuzuloparib and curcumin in clinic, it is recommended to monitor plasma levels of fuzuloparib and pay close attention to adverse effects. If necessary, the dose of fuzuloparib needs to be reduced.

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项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的新闻（医药）

2024-09-20

·生物制品圈

抗体-药物偶联物在癌症治疗中的联合治疗

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）已成为一类有前景的抗癌药物。目前，食品药品监督管理局已批准12种化合物，其中2种后来被撤回。此外，还有几种其他化合物目前正在不同的临床开发阶段。尽管在不同类型的肿瘤中观察到显著的抗肿瘤活性，但不良事件和耐药性的发展在它们的使用中代表了重大挑战。在过去几年中，越来越多的临床试验一直在测试这些药物与其他抗癌药物的不同组合，例如传统化疗、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和小分子靶向药物，报告了基于可能的协同效应和在不同类型的肿瘤中改善治疗结果的潜力的有希望的结果。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗肿瘤药物的组合，旨在描述当前的最新技术和未来的发展方向。 1.引言抗体-药物偶联物（ADCs）是抗癌药物中发展最快的类别之一。在过去的几年中，已有几种ADCs被批准作为癌症治疗的单药疗法（见表1和2），还有许多其他药物目前正在临床开发中。 ADCs由三个主要成分组成：单克隆抗体（mAb）、连接子和细胞毒素药物（也称为有效载荷）（见图1）。有效载荷通过连接子与mAb连接。一旦mAb组分与其目标抗原结合，抗原-ADC复合物就会被肿瘤细胞内化，并且在肿瘤部位投递和释放有效载荷。目前，连接子被分类为可切割和不可切割。在可切割连接子中，存在不同程度的稳定性：不太稳定的连接子在被切割时可能会触发旁观者效应，释放远离目标肿瘤细胞的有效载荷，导致邻近细胞的破坏。不可切割连接子在循环中稳定，在内部化后响应溶酶体酶释放有效载荷。考虑到旁观者效应被认为是ADC活性的重要组成部分，优化连接子稳定性对ADC效果至关重要。三种组分在血液中的比例因使用的连接子类型和分子的整体完整性而异。图1. 抗体-药物偶联物（ADC）的特异性。不同组分和特异性的ADC的图形表示。每个ADC都因其靶点、有效载荷和连接体的不同而与其他ADC不同。它可以与不同的药物结合。BCMA：B细胞成熟抗原；EGFR：表皮生长因子受体；HER2：人类表皮生长因子受体2；FRα：叶酸受体α；Trop-2：滋养层细胞表面抗原-2；MMAE：单甲基奥瑞他汀E；MMAF：单甲基奥瑞他汀F。尽管最初有效，但肿瘤细胞最终会对ADCs产生抗性，限制了它们的使用。已经描述了几种抗性机制，包括抗原水平的变化（如表达改变或突变）、内吞作用机制和囊泡运输的变化、溶酶体活性缺陷（pH、蛋白酶）、促凋亡和抗凋亡因子的不平衡、信号通路的改变、药物外排泵活性增加。为了克服抗性，正在积极研究几种策略，包括改进ADC组分，如改变细胞毒素剂，以减少外排泵的亲和力，改变连接子，使用双特异性或双表位ADCs，以及开发组合策略。与其他抗癌药物的组合策略被视为提高ADCs效果和克服抗性的潜在方法，最终改善治疗结果。理想的组合应该是与以协同方式促进抗肿瘤效果的药物，同时具有最小的重叠毒性。迄今为止，ADCs与其他药物的组合主要在血液恶性肿瘤领域获得批准（见表3）。其中，brentuximab vedotin（BV）和polatuzumab vedotin（PV）已与化疗药物和利妥昔单抗联合开发，用于治疗各种类型的B细胞和T细胞淋巴瘤。此外，gemtuzumab ozogamicin（GO）与化疗联合已获批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。最近，enfortumab vedotin（EV）和pembrolizumab的组合已获得食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），与标准护理相比，这种组合显示了改善的总生存期（OS）。尽管已有这些批准，但仍有很大的改进空间，并且有许多正在进行的试验正在评估ADCs与各种抗癌药物的组合。在研究最多的组合中，与化疗的组合经常面临毒性的挑战，这可能取决于非靶向毒性，但也取决于ADC的特性，如可切割连接子的存在和高药物-抗体比率。另一方面，尽管许多临床试验评估了与免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，但只有上述EV与pembrolizumab的组合显示了与之前标准疗法相比的OS益处。最后，双重ADC靶向剂阻断可以提高治疗效果的假设仍然很有趣，特别是随着新一代ADCs的发展。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗癌药物组合的主要临床结果。 2.临床开发中的组合：ADCs与化疗的组合 ADCs所释放的细胞毒素有效载荷与化疗药物之间的协同作用来自于对肿瘤细胞的双重细胞毒素影响，类似于使用具有不同作用机制的药物的传统化疗组合。这种方法旨在防止通常与单一药物治疗相关的抗性发展。然而，将ADCs与细胞毒素药物结合存在挑战，主要是由于重叠毒性的风险。理想的化疗伴侣应该能够增强效果而不是增加毒性。深入理解细胞周期以及不同药物作用的阶段，以及了解化疗如何影响表面抗原表达的调节，可能有助于决定要开发的组合。目前正在开发多种ADCs与细胞毒素药物的组合，用于实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。某些组合已经获得批准，用于治疗淋巴瘤和白血病（见表3）。在以下段落中，我们将概述ADCs与化疗组合的主要临床发现（见表S1）。 2.1.ADCs 作为单一药物与化疗联合使用的批准：临床试验的主要结果 2.1.1.Gemtuzumab ozogamicin （GO）是一种通过可切割连接子与一种细胞毒素抗生素卡利奇霉素衍生物相连的重组单克隆抗体，靶向CD33抗原。2000年5月，FDA加速批准了GO用于治疗不适合常规化疗的CD33阳性复发性急性髓系白血病（AML）患者。然而，III期SWOG S0106试验发现，将GO添加到化疗[柔红霉素和阿糖胞苷（DA）]中与单独化疗相比，在结果上没有统计学上显著差异，并且组合臂的死亡率更高。基于这些结果，2010年6月，辉瑞自愿从市场上撤回了GO。尽管如此，GO在III期ALFA-0701试验中与DA一起使用替代的分次剂量计划进行了进一步评估，并在II期AML-19试验中作为单药治疗。在ALFA-0701试验中，将较低分次剂量的GO与化疗结合使用，结果显示无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）有显著改善，尽管GO组中3级（G3）或更高不良事件（AEs）的频率更高（主要是感染和皮肤毒性）。基于这些结果，GO在2017年被FDA重新批准，与DA或作为单药治疗用于治疗CD33阳性新诊断的AML患者。2020年6月，基于AAML0531试验的结果，该批准被扩展到儿科人群，该试验表明与单独化疗相比，接受GO和化疗组合治疗的患者有更好的结果。其他研究还探讨了GO与其他化疗方案在AML患者中的组合，如阿糖胞苷和米托蒽醌以及高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和全反式维甲酸。此外，正在进行的研究正在探索GO、米托蒽醌和依托泊苷（NCT03839446）以及脂质体阿糖胞苷-柔红霉素（NCT05558124）对同一患者群体的联合应用。 2.1.2.Brentuximab vedotin （BV）是一种抗CD30单克隆抗体，通过蛋白酶可切割连接子与抗有丝分裂细胞毒素单体auristatin-E（MMAE）相连。基于其已证明的临床疗效和对霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤患者的批准，BV进一步与其他治疗方案联合进行了研究。在涉及未经治疗的HL患者的I期试验中，BV与标准ABVD（多柔比星-博来霉素-长春新碱-氮烯咪胺）方案或修改后的AVD（不含博来霉素的ABVD）方案联合进行了评估。结果显示，完全缓解（CR）率相当，但ABVD臂的G3不良事件（AEs）率显著更高，特别是肺毒性。基于这些结果，得出结论BV不应在含有博来霉素的方案如ABVD中使用。III期ECHELON-1研究比较了BV加AVD与标准ABVD方案在以前未经治疗的III期或IV期HL患者中的疗效。实验臂与ABVD组相比，在无进展生存期（PFS）和OS率方面有所提高，并且安全性可控。基于这些结果，2018年3月，FDA批准了BV与AVD的组合用于治疗以前未经治疗的III/IV期HL。BV加化疗与单独化疗相比的优越性也在以前未经治疗的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中得到证明。在III期ECHELON-2试验中，标准CHOP（环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松）方案与实验臂BV加CHP（由于与BV的神经毒性重叠，省略了长春新碱的修改CHOP）进行了比较，实验臂在PFS和OS方面都有所提高，G3或更高AEs的发生率相似。这种组合已在2018年11月获得FDA批准。2022年11月，治疗中出现了一个重大进展，FDA批准了涉及BV的第三种组合与化疗。这一批准代表了对2岁以上以前未经治疗的高风险经典HL（cHL）儿科患者的可用治疗选择的显著补充。III期AHOD1331研究表明，与标准ABVE-PC（多柔比星-博来霉素-长春新碱-依托泊苷-泼尼松-环磷酰胺）臂相比，BV与多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺的组合有更优越的结果。目前正在进行许多其他试验，探索与血液恶性肿瘤的不同化疗方案的组合。一项包括1500名患者的大型III期试验比较了新组合方案BrECADD（BV加到依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、氮烯咪胺、地塞米松）与强化BEACOPP（博来霉素-依托泊苷-多柔比星-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松）方案在新诊断的高风险HL患者中的效果。初步结果表明新方案不逊色。 2.1.3.Polatuzumab vedotin Polatuzumab vedotin（PV）由一种抗CD79b单克隆抗体通过可切割连接子与MMAE相连。PV作为单药并未获得批准，但在2019年6月，基于一项Ib/II期试验的结果，该试验比较了其与苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效和安全性，PV获得了FDA的批准，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗。在不同的淋巴瘤亚型中，与其他化疗组合中，最显著的是III期POLARIX试验，该试验比较了R-CHP与标准R-CHOP方案在未经治疗的DLBCL患者中的组合。实验臂在PFS方面有所获益，OS率相似。这项研究促成了2023年4月FDA批准PV-R-CHP组合用于未经治疗的DLBCL，未另行规定（NOS）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）的治疗。 2.1.4.Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin（INO），一种通过可切割连接子与卡利奇霉素有效载荷相连的抗CD22抗体，基于III期IN-NOVATE试验的结果，获得了FDA批准，作为单药用于治疗R/R B细胞前体急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者。一项单臂II期试验研究了INO与mini-hyper CVD（环磷酰胺-长春新碱-甲氨蝶呤-阿糖胞苷）联合使用，有无blinatumomab，在B细胞ALL患者中的疗效。它在OS方面显示出有希望的疗效，并且在加入blinatumomab的臂中，生存结果更加有利。在带有费城染色体阴性B细胞ALL的老年患者（≥60岁）亚组中，超过70%的患者经历了G3-4血液学毒性。因此，需要进一步调整和改进组合方案，以提高耐受性。其他研究评估了INO与各种化疗药物联合使用的疗效和安全性。 2.1.5.Trastuzumab emtansine Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种ADC，它通过不可切割连接子将针对人表皮生长因子受体2（HER2）的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与美登素毒素-DM1结合起来。它成为了第一个获得批准用于实体恶性肿瘤治疗的ADC，基于III期EMILIA试验，该试验包括晚期乳腺癌（BC）患者，并与拉帕替尼加卡培他滨相比，在PFS和OS方面有所获益。在KATHERINE研究的结果之后，T-DM1也获得了批准，用于新辅助治疗后仍有残留疾病的HER2阳性BC患者，并已在其他HER2阳性实体肿瘤中进行了评估。T-DM1与化疗方案（如多西他赛和卡培他滨）的组合治疗没有带来任何改善，并与增加的毒性相关。II期TRAXHER2试验评估了T-DM1与卡培他滨联合使用与单独T-DM1在转移性BC（mBC）患者中的疗效和安全性。组合臂的患者经历了更高频率的G3-4 AEs，而在临床结果上没有任何显著益处。在两项Ib/IIa期研究中，也证明了由于重叠毒性导致的AEs增加，这些研究评估了T-DM1与多西他赛和紫杉醇，有无帕妥珠单抗，在mBC或局部晚期BC（LABC）患者中的组合。虽然这种联合用药显示出显著的临床活性，但由于不良事件（AEs）的发生，其临床应用受到限制，导致频繁的剂量减少和中断。因此，需要寻找一个可以安全与T-DM1联合使用的不同的搭档。一个有前途的潜在组合可能涉及吉西他滨，它已被证明可以在胰腺导管腺癌细胞和乳腺癌细胞中上调HER2的表达。目前，没有正在进行的临床试验评估这种组合。 2.1.6.Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种由抗HER2单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd组成的抗体-药物偶联物（ADC）。T-DXd已获得FDA批准，用于治疗HER2阳性和HER2低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者以及HER2阳性胃腺癌患者。此外，FDA还加速批准了T-DXd用于治疗转移性HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），并授予其突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）和晚期HER2阳性实体瘤患者。目前正在进行的临床试验正在研究T-DXd的组合。I/IIb期Destiny-Breast07试验正在探索各种方案，包括T-DXd与紫杉醇的组合，用于HER2阳性mBC患者。另外，另一项Ib期研究Destiny-Breast08将评估五种不同的方案，结合T-DXd与卡培他滨、阿那曲唑和氟维司群在HER2低表达mBC患者中的组合。涉及T-DXd和化疗的治疗组合的研究不仅限于乳腺癌。在晚期HER2阳性胃癌中，Ib/II期Destiny-Gastric03试验目前正在评估T-DXd与细胞毒性化疗药物[5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、奥沙利铂]和/或免疫治疗药物的组合。 2.1.7.Mirvetuximab soravtansine Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一种由人源化叶酸受体α（FRα）靶向单克隆抗体连接到通过抑制微管动力学诱导有丝分裂停滞的maytansinoid DM4的ADC。根据III期SORAYA试验的结果，FDA授予MIRV优先审查，并在2022年11月加速批准用于治疗表达FRα的铂类耐药上皮性卵巢癌患者。MIRV已在一项Ib期试验中与卡铂联合用于铂类敏感、复发性卵巢癌患者。该组合显示出临床活性和可管理的安全性概况。 2.2.未批准的ADC与化疗的组合 2.2.1.Anetumab ravtansine Anetumab ravtansine（AR）是一种由完全人IgG1抗间皮素单克隆抗体通过可裂解连接子连接到微管抑制剂DM4的ADC，已在体外研究中显示出对表达间皮素的肿瘤（如间皮瘤、胰腺癌、NSCLC和卵巢癌）具有高细胞毒性活性。在晚期或转移性实体瘤患者中显示出令人鼓舞的临床活性，特别是在间皮瘤患者中。Ib期试验的结果表明，与聚乙二醇化脂质体多柔比星的组合在铂类耐药卵巢癌患者中显示出临床活性和耐受性。 2.2.2.Depatuxizumab mafodotin Depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的ADC。它由人源化重组单克隆抗体ABT-806组成，通过不可裂解连接子连接到抗微管剂单甲基奥瑞他汀F（MMAF）。在II期INTELLANCE 2试验中，研究了Depatux-M和替莫唑胺（TMZ）的组合用于复发性EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者。这项研究比较了单独使用Depatux-M或与TMZ联合使用与单独使用洛莫司汀或TMZ。组合臂与对照臂相比显示出改善的OS，表明潜在的临床益处。Depatux-M臂中最常见的不良事件是可逆的角膜上皮病变G3-4。意大利神经肿瘤协会进行的多中心研究进一步研究了这种组合治疗在复发性胶质母细胞瘤患者中的应用，并报告了类似的结果。然而，需要进行更大规模的前瞻性研究以确认其有效性并进一步探索其安全性。目前没有正在进行的研究。 2.2.3.Lorvotuzumab mertansine Lorvotuzumab mertansine（LM）是一种通过可裂解连接子连接到maytansinoid DM1的人源化抗CD56单克隆抗体。在一项I/II期试验中，它与卡铂和依托泊苷联合使用，与单独使用卡铂和依托泊苷进行了比较。这项研究涉及未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，但在安全性和有效性方面都取得了令人失望的结果。该药物不再开发，没有正在进行的LM研究。 3.在临床开发中的组合：ADC与ICIs的结合开发ADC与ICIs组合的基本原理在于它们互补的免疫调节效应。ADC针对特定的肿瘤抗原，并可能增强肿瘤抗原呈递和T细胞浸润，这种效应可以由ICIs补充。在临床前和早期临床研究中探索了许多ADC与ICIs的组合。FDA最近批准EV与pembrolizumab联合用于la/mUC患者，标志着新组合开发的重要里程碑。这里我们将回顾评估ADC与ICIs组合疗法的临床试验（表S2）。 3.1.作为单一药物批准的ADC与ICI的组合：临床试验的主要结果 3.1.1.Enfortumab vedotin EV是一种针对Nectin-4的ADC，由完全人源化单克隆抗体连接到MMAE。它在预先治疗过的la/mUC患者中作为单药治疗显示出生存益处，并在2023年12月与pembrolizumab联合获得FDA批准。组合的有效性依赖于EV触发免疫原性细胞死亡和增强T细胞浸润的能力。Pembrolizumab进一步增强了抗肿瘤免疫反应，补充了EV的作用。批准基于EV-302/KN-A39试验的结果，该试验证明了与基于顺铂的化疗相比，接受EV和pembrolizumab治疗的la/mUC患者的PFS和OS有显著改善，确认EV与pembrolizumab作为一线la/mUC的新标准治疗。进一步扩大EV组合的临床探索，VOLGA试验（NCT04960709）评估其与durvalumab和tremelimumab在新辅助和辅助设置中的组合，在肌肉浸润性BC（MIBC）患者中。这项试验针对不符合顺铂基础化疗条件的患者群体，解决了MIBC管理中的一个重要未满足需求。基本原理是利用EV诱导免疫原性细胞死亡的能力与两种ICIs的免疫调节效应相结合。这旨在改善手术前的疾病控制并延迟复发。 3.1.2.Brentuximab vedotin BV与ICIs的组合已成为几项临床试验的焦点。I/II期试验CheckMate 436评估了BV与nivolumab在R/R原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）患者中的组合。这项试验显示了显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性概况，强调了BV与nivolumab的疗效和安全性。此外，BV还在另一项涉及R/R HL患者的I/II期研究中进行了检查，与ipilimumab、nivolumab或两者联合使用。这些组合显示出高度活性，并保持了普遍有利的安全性概况，随访报告表明PFS方面的益处。目前，正在进行的II期和III期试验（NCT04561206, NCT03138499）旨在进一步评估nivolumab与BV的组合。此外，还进行了一项涉及BV和pembrolizumab的小队列研究，作为对10例R/R HL患者的单中心回顾性分析。该研究在客观反应率（ORR）和完全代谢反应率方面揭示了令人印象深刻的结果，以及快速的最佳反应时间中位数。正在进行的II期临床试验（NCT04609566）将评估这种组合在先前程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂进展后的转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。其他研究也在进行中，评估BV和pembrolizumab在R/R HL、R/R T细胞淋巴瘤和复发性PTCL中的组合（NCT05180097, NCT05313243, NCT04795869）。 3.1.3.Trastuzumab emtansine 基于T-DM1可能引发抗肿瘤免疫并使肿瘤细胞对ICIs敏感的证据，该药物已在各种临床试验中与atezolizumab和pembrolizumab联合评估。2期KATE2试验评估了T-DM1与atezolizumab在先前治疗过的HER2阳性晚期BC患者中的组合。尽管它没有显示出整体人群PFS的显著改善，但亚组分析表明PD-L1阳性肿瘤患者有PFS优势。这些发现导致了III期KATE3试验（NCT04740918）的启动，重点关注HER2阳性和PD-L1阳性LABC/mBC患者。此外，一项Ib期试验研究了atezolizumab与T-DM1在HER2阳性早期BC（eBC）、LABC或mBC中的组合，显示出可接受的安全性概况，以及与mBC相比，eBC肿瘤中增强的适应性免疫反应。在另一项研究中，调查了T-DM1和pembrolizumab在HER2阳性mBC患者中的组合，该方案显示出临床活性并且耐受性良好。然而，由于队列样本量小，生物标志物分析受到限制，需要进行更大规模的研究以确定反应的预测标记。 3.1.4.Trastuzumab deruxtecan 在BC患者中进行的II期DESTINY-Breast01和III期DESTINY-Breast04试验的结果，以及来自临床前模型的数据，正在研究新的组合策略，将T-DXd和ICIs纳入HER2表达肿瘤。一项Ib期研究评估了T-DXd与nivolumab在HER2表达晚期乳腺癌或尿路上皮癌中的组合。这项研究报告了有希望的结果，在HER2阳性患者中疾病控制率（DCR）为90.6%，在HER2低表达BC患者中为75%，安全性可接受，PFS方面有益处。Ib/II期BEGONIA试验更深入地研究了T-DXd，这次将其与durvalumab结合用于未经治疗的HER2低表达三阴性BC（TNBC）。初步结果令人印象深刻，显示100%的ORR。预计会有更多数据阐明PD-L1表达对这些结果的影响。此外，目前正在进行的Ib期试验正在研究T-DXd与pembrolizumab的组合，针对HER2表达的晚期/mBC或NSCLC患者。管线中的另一项研究是胃癌的Ib/II期试验，DESTINY-Gastric03（NCT04379596）。此外，正在进行的临床试验正在评估T-DXd、durvalumab和pertuzumab在HER2阳性mBC中的安全性和抗肿瘤活性（NCT04538742, NCT04784715）。 3.1.5.Sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan（SG）由抗Trop2的单克隆抗体连接到伊立替康的活性代谢物SN-38组成。该药物已获得FDA批准，作为乳腺癌和尿路上皮癌的单一药物治疗。TROPHY-U-01队列3评估了SG与pembrolizumab在铂类方案进展后的转移性尿路上皮癌患者中的组合，显示出令人鼓舞的ORR和临床获益率，以及可管理的安全性概况。除此之外，正在进行的研究正在评估SG在各种其他临床环境和更早期治疗阶段的活性。例如，EVOKE-02 II期试验正在评估SG与化疗和ICIs作为非致癌基因成瘾NSCLC患者的一线治疗（NCT05186974）。同样，一项I/II期研究探索了SG与ipilimumab和nivolumab作为一线治疗的潜力，用于不适合顺铂的晚期尿路上皮癌（UC），为代表未满足的医疗需求的患者群体展示了抗肿瘤活性。 3.1.6.Tisotumab vedotin 基于innovaTV 204试验的发现，FDA加速批准了tisotumab vedotin（TV），该药物针对组织因子并与MMAE连接，用于复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。Ib/II期试验innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8的剂量扩展臂评估了TV与卡铂作为一线治疗或与pembrolizumab作为第一或第二/三线治疗在r/mCC患者中的组合。该研究达到了其主要终点，展示了有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性概况。 3.1.7.Mirvetuximab soravtansine 临床前数据表明MIRV可能激活单核细胞并在卵巢癌细胞中上调免疫原性细胞死亡标志物。在这些发现的基础上，Ib/II期FORWARD II研究进一步探讨了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab的组合，重点关注铂类耐药卵巢癌患者。MIRV与pembrolizumab的组合通常耐受性良好，G3 AEs较少。补充这些发现，正在进行的额外研究正在子宫内膜癌患者中进行（NCT03835819）。 3.2.未经批准的ADCs与ICIs的组合 3.2.1.Ladiratuzumab vedotin Ladiratuzumab vedotin (LV) 是一种新型ADC，它将抗LIV-1单克隆抗体与MMAE结合，通过蛋白酶可裂解的连接子。LIV-1是一种具有锌转运蛋白和金属蛋白酶活性的跨膜蛋白，在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中主要表达，而在正常组织中的表达有限。早期研究表明其具有有希望的抗肿瘤活性，特别是在经过大量治疗的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)中。LV与pembrolizumab的组合已在TNBC患者的一线治疗中进行了评估，显示出良好的耐受性概况和临床活性。目前正在进行的研究正在探索LV与atezolizumab在局部晚期和转移性TNBC中的组合(NCT03424005)。 3.2.2.Disitamab vedotin Disitamab vedotin (RC48-ADC) 是一种抗HER2 ADC，由一种新型抗HER2单克隆抗体(hertuzumab)组成，通过可裂解的连接子与MMAE结合。在HER2阳性和HER2阴性的la/mUC人群中观察到了有希望的数据。在Ib/II期试验中，RC48-ADC与toripalimab（一种已知在UC中具有临床活性的抗PD-1抗体）联合进行了研究。该组合在la/mUC患者中显示出75%的ORR。对于HER2阳性和PD-L1阳性的患者，ORR甚至更高。然而，在HER2 2+、1+、0的患者中，以及PD-L1水平低于1的患者中也观察到了抗肿瘤活性。同样的组合在表达HER2的晚期胃癌或胃食管交界处的患者中进行了探索，发现结果相似且积极。 3.2.3.Anetumab ravtansine 在胸膜间皮瘤患者中进行的Anetumab ravtansine（AR）与pembrolizumab联合治疗的研究表明，与单独使用pembrolizumab相比，其稳定疾病率和中位无进展生存期（PFS）更高，尽管这些差异没有统计学意义，可能的原因是样本量较小。此外，在胰腺癌的Ib期研究中，AR与免疫疗法或化疗的组合显示出良好的DCR和耐受性。 3.2.4.Belantamab mafodotin Belantamab mafodotin (BM) 是一种使用针对B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体开发的新型ADC。BCMA是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一部分，表达在正常和恶性浆细胞以及晚期B细胞上。抗体部分通过蛋白酶抗性的连接子与MMAF连接。BM在治疗R/R多发性骨髓瘤(MM)中的有效性已在几项临床研究中进行了评估，显示出PFS、OS的益处和可管理的安全性概况。这些结果最初导致了其在经过四线或更多治疗的R/R MM患者中单药治疗的FDA批准。然而，在2022年11月，由于DREAMM-III研究的结果没有达到FDA的加速批准指南(NCT04162210)，这一批准被撤回。在实验研究中，将BM与OX40激动剂结合使用已被证明可以增强抗癌效果，导致肿瘤内T细胞和树突状细胞的活性增加。像DREAMM-5这样的临床试验正在探索这种方法，研究BM与各种免疫疗法的组合，包括抗PD-1和抗诱导性T细胞共刺激因子(ICOS)抗体，以及γ-分泌酶抑制剂。这项试验对23名患者的初步分析表明，通过剂量调整，BM与抗ICOS的组合显示出令人鼓舞的临床活性和可管理的安全性概况[106]。此外，DREAMM-4研究调查了BM和pembrolizumab的组合，得出结论，这种组合产生了有利的ORR，并且安全性概况与BM单药治疗相当。 3.2.5.Datopotamab deruxtecan Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种新型ADC，由一种人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过可裂解的连接子与强效DNA拓扑异构酶I抑制剂连接。TROPION系列的早期试验评估了Dato-DXd在不同阶段的多种肿瘤中的有效性和安全性，揭示了在NSCLC和TNBC中具有有希望的临床活性。早期试验中令人鼓舞的结果导致了Dato-DXd与ICIs的进一步探索。例如，TROPION-Lung02试验研究了Dato-DXd与pembrolizumab ±化疗在转移性NSCLC患者中的组合，报告了可接受的安全性概况和临床活性。这导致了正在进行的研究，如TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，旨在探索Dato-DXd与ICIs的组合，有或没有化疗，可能作为一线治疗。在转移性TNBC中，Ib/II期BEGONIA试验评估了Dato-DXd和durvalumab的组合，无论PD-L1表达水平如何，都显示出非常鼓舞人心的79%的ORR，安全性概况与两种药物的已知概况一致。此外，其他研究正在评估从围手术期治疗到晚期疾病治疗的不同阶段的BC中相同的组合(NCT06112379, NCT05629585, NCT06103864)。最后，TROPION-PanTumor03将评估Dato-DXd作为单药治疗以及与其他抗肿瘤药物的组合，用于各种实体癌症类型(NCT05489211)。 4.在临床开发中的组合：ADC与靶向疗法（单克隆抗体和小分子药物）的结合 ADC与小分子靶向疗法（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他药物）或单克隆抗体（mAb）的组合具有巨大潜力，因为它们可能提供增加的选择性，从而可能提高治疗的有效性。这里我们将回顾评估ADC与裸mAb和小靶向药物组合疗法的临床试验（表S3）。 4.1.作为单一药物批准的ADC与靶向疗法的组合：临床试验的主要结果 4.1.1.Brentuximab vedotin ECHELON-3研究评估了BV、lenalidomide和rituximab在不适合进行造血干细胞移植（HSCT）或CAR-T疗法的R/R DLBCL患者中的新型组合疗法。该研究涉及10名患者，显示出70%的ORR和可管理的安全性概况，表明这种三联方案在R/R DLBCL中具有有希望的疗效，目前随机研究阶段正在进行中。 4.1.2.Polatuzumab vedotin PV目前正在评估与rituximab和双特异性抗体的组合。Ib/II期研究将PV与mosunetuzumab（一种针对CD20和CD3的双特异性抗体）结合使用，在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-HL）中显示出有希望的安全性和疗效，特别是对于治疗选择有限的老年患者。此外，一项II期研究评估了rituximab与PV或pinatuzumab vedotin在类似患者群体中的疗效，显示出疗效，由于反应持续时间更长和更好的安全性概况，更倾向于rituximab-PV。Ib/II期研究评估了PV与obinutuzumab和lenalidomide在经过大量预处理的难治性滤泡性淋巴瘤患者中的组合。此外，PV还与bcl-2抑制剂venetoclax以及作为三联疗法的一部分与venetoclax和rituximab一起进行了研究。Ib期研究调查了PV与venetoclax和rituximab在R/R DLBCL中的组合，显示出有希望的活性和有利的安全性概况。相同的组合在R/R滤泡性淋巴瘤患者中进行了探索，用obinutuzumab替换rituximab，也取得了令人鼓舞的结果。 4.1.3.Inotuzumab ozogamicin INO和rituximab的组合在I/II期试验中进行了探索，用于DLBCL的滤泡性淋巴瘤患者，显示出高抗肿瘤活性和可管理的安全性概况。III期试验未能证明实验臂与标准治疗相比的优越性。I期试验评估了INO与temsirolimus在R/R CD22阳性B细胞non-HL患者中的组合。由于在治疗剂量下毒性高，得出结论认为这种药物组合的进一步开发不可行，尽管显示出临床活性。另一项早期阶段试验探索了INO与bosutinib在R/R费城染色体阳性ALL或慢性髓性白血病的淋巴细胞性爆发阶段的组合，显示出ORR方面的临床活性和良好的耐受性概况。 4.1.4.Loncastuximab tesirine Loncastuximab tesirine (LT) 是一种抗CD19 ADC，与pyrrolobenzodiazepine二聚体细胞毒素SG3199相连。LOTIS-2试验的结果导致FDA批准LT作为单一药物用于治疗R/R大B细胞淋巴瘤（DLBCL、转化DLBCL和HGBL）患者。I/II期研究探索了LT和ibrutinib在DLBCL和mantle cell lymphoma患者中的组合，显示出抗肿瘤活性和可管理的毒性。目前的评估包括其与rituximab在R/R滤泡性淋巴瘤和各种DLBCL设置中的组合(NCT04998669, NCT05144009, NCT04384484)。 4.1.5.Trastuzumab emtansine 在KAITLIN、MARIANNE和KRISTINE的III期试验中，无论在早期还是晚期HER2阳性BC中使用T-DM1与pertuzumab的组合，与标准护理相比均未显示出改善的临床活性。II期试验TEAL探索了T-DM1、lapatinib和nab-paclitaxel与trastuzumab、pertuzumab和paclitaxel在新辅助HER2阳性BC中的组合。实验臂与标准臂相比具有更高的活性。III期研究HER2CLIMB-02调查了T-DM1和tucatinib在晚期HER2阳性BC中的组合，在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示了结果。这种组合与对照臂相比显著改善了PFS，也在脑转移患者中显示出反应。然而，它与更高的AEs率相关，尽管通常可管理。Neratinib，一种不可逆的panHER抑制剂，通过抑制下游途径有潜力克服曲妥珠单抗耐药性。在一小部分HER2阳性mBC患者中，该组合产生了63%的ORR和可接受的安全性概况。其他研究正在探索T-DM1与ribociclib或alpelisib在HER2阳性mBC患者中的组合，显示出良好的耐受性和有希望的活性。 T-DM1和pertuzumab的组合在HERACLES-B试验中用于HER2阳性晚期结直肠癌患者，但试验未能达到其主要终点（ORR ≥ 30%）。另一项研究调查了osimertinib plus T-DM1在晚期EGFR突变和HER2阳性NSCLC患者中的组合，显示出有限的疗效。 4.1.6.Enfortumab vedotin I期试验评估了EV与SG在mUC中的组合，显示出显著的临床活性，有完全反应的证据。EV与erdafitinib正在I期研究中进行评估，涉及转移性尿路上皮癌患者(NCT04963153)。另一项试验正在调查EV与cabozantinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者中的组合(NCT04878029)。 4.1.7.Sacituzumab govitecan 临床前证据表明，在TNBC模型中将SG与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂组合使用可能有益。SG和rucaparib的组合已在Ib SEASTAR研究中进行了评估，用于晚期TNBC、晚期铂类耐药卵巢癌以及具有同源重组修复基因突变的实体瘤患者。尽管显示出活性迹象，但由于安全问题，特别是高骨髓抑制率，需要进一步调查。几项研究正在调查SG加talazoparib在转移性TNBC（mTNBC）中的组合，以及berzosertib[一种强效且选择性的小型分子Rad3相关激酶（ATR）抑制剂]在SCLC和对PARP抑制剂进展的同源重组缺陷肿瘤中的组合(NCT04826341)。最近发表了调查SG和berzosertib的I期试验的初步结果：在12名可评估患者中有3名观察到客观反应，正在进行的II期扩展队列目前正在评估疗效。 4.1.8.Mirvetuximab soravtansine Ib/II期FORWARD II评估了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab在铂类耐药卵巢癌患者中的组合。与bevacizumab的组合得到了支持，证据表明其增强了抗肿瘤活性，这归因于bevacizumab促进肿瘤渗透和ADC暴露的能力。它显示出显著的有效性，在无论铂类敏感性状态如何的患者中都提高了反应。该组合在高FRα表达肿瘤患者和之前未接受过bevacizumab的患者中特别有效。这些发现表明，MIRV与bevacizumab的组合可能是卵巢癌标准疗法的一个有希望的替代方案，即使是之前接受过治疗的患者。目前正在进行的I期研究正在评估MIRV与rucaparib在复发性子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的组合(NCT03552471)。另一项Ib期试验正在评估MIRV与SL-172154在铂类耐药卵巢癌患者中的组合，SL-172154是一种由人类信号调节蛋白α (SIRPα) 和通过人类Fc连接的CD40L组成的融合蛋白(NCT05483933)。 4.2.未批准的ADC与靶向疗法的组合 4.2.1.Belantamab mafodotin BM与lenalidomide和dexamethasone的组合已在两项临床试验中进行了评估：针对未经治疗的MM患者的BelaRd研究和针对R/R MM患者的DREAMM-6研究。这两项研究表明，在不同剂量水平下G3 AEs的比例高达94%。然而，这些AEs通常可以通过剂量调整来管理，并且有显著的临床活性迹象。III期试验DREAMM-8目前正在探索BV与dexamethasone和pomalidomide在R/R MM中的组合(NCT04484623)。其他正在进行的组合方案包括BM与lenalidomide和daratumumab在复发或新诊断的MM中的组合(NCT04892264)，BM加bortezomib和dexamethasone(NCT04246047)等。 4.2.2.Anetumab ravtansine 一项II期试验评估了AR与bevacizumab的组合，与paclitaxel与bevacizumab在铂类R/R卵巢癌患者中的比较，报告了AR和bevacizumab组合的较差结果，导致研究终止。 4.2.3.Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan由一种抗HER3 mAb组成，通过可裂解的连接子连接到拓扑异构酶I抑制剂。临床前发现表明，EGFR-TKI的治疗增加了HER3的表达，从而提高了patritumab deruxtecan的抗癌活性，为正在进行的研究提供了理由，该研究正在评估patritumab deruxtecan加osimertinib在晚期EGFR突变NSCLC患者中的组合(NCT04676477)。 4.2.4.Coltuximab ravtansine Coltuximab ravtansine (SAR3419)是一种ADC，由一种抗CD19 mAb与可裂解的连接子结合到DM4。在R/R DLBCL的II期研究中，作为单一药物显示出有希望的活性，PFS和OS方面都有益处。进行了一项II期试验，将rituximab与R/R DLBCL患者联合使用。未达到主要目标ORR，目前没有正在进行的研究探索这种药物。 4.2.5.Moxetumomab pasudotox Moxetumomab pasudotox (MOXE)是一种ADC，由一种mAb抗CD22与假单胞菌外毒素A (PE38)链接。该药物于2018年获得FDA批准，用于治疗经过预处理的毛细胞白血病(HCL)患者。2023年7月，阿斯利康公司决定由于使用不足和其他治疗选择的可用性，将该药物撤出市场。 5.讨论和未来方向在过去的几年中，进入临床前和临床开发的ADC数量显著增加。除了批准的单一药物化合物外，其中一些也已经与其他抗癌药物联合批准，而许多其他药物正在不同的临床开发阶段和组合中进行测试。组合疗法被视为提高ADC疗效的可能性。通过与化疗和最近的ICIs的组合，取得了最显著的成果。与化疗的批准组合已在血液恶性肿瘤领域得到发展。如上所述，BV已获批准与传统化疗联合用于HL和T细胞淋巴瘤，通过替换化疗药物之一（由于重叠毒性）加入已建立的化疗方案中。虽然成功，ADC与标准化疗的组合也存在一些挑战，特别是确定正确的剂量和治疗时间表，从而在毒性和疗效之间取得平衡。在像GO与DA治疗AML的重新批准这样的情况中，需要较低的分数剂量计划。最近批准用于血液恶性肿瘤组合的药物是PV。这种药物没有作为单一药物治疗获得批准，而是直接与rituximab和bendamustine或R-CHP联合批准用于治疗复发和治疗naive DLBCL，后者仅基于PFS的改善。因此，当将ADC与化疗联合使用时，应特别注意毒性，并采用谨慎的剂量递增方案。此外，应在随机试验中证明明确的临床益处和对标准化疗方案的优越性。除了与化疗的组合外，支持ADC与ICIs组合的临床前证据促使进行几项临床试验，旨在评估这种组合的安全性和有效性。EV与pembrolizumab的组合于2023年12月获得FDA批准，用于治疗尿路上皮癌，基于III期试验的结果，该试验显示OS有所改善。其他组合的结果正在等待中。尽管ADC在不同肿瘤类型中观察到强大的抗肿瘤活性，但ADC的使用仍然面临几个挑战，包括安全性以及患者选择，这两个因素在考虑组合策略时可能变得更加相关。关于安全性，ADC与裸mAb之间存在显著差异。ADC具有与其连接的化疗药物、ADC的组成以及正常组织中目标表达相关的剂量限制毒性。另一方面，选择那些更有可能受益的患者仍然是一个未解决的问题。尽管需要，但在大多数情况下，抗原表达并未与抗肿瘤活性明确相关。目前许多试验正在进行（图2），可能在不久的将来更好地定义这类化合物在癌症治疗中的作用以及它们在组合方案中的整合。新型结构的出现，如双特异性ADC，允许同时针对多种抗原，潜在地增强特异性和有效性，免疫刺激性抗体结合物（ISACs）或针对免疫检查点的药物结合物（IDCs），旨在将ADC的细胞毒性与免疫刺激性特性融合，从而放大抗肿瘤免疫反应，也可能为创新策略开辟新的可能性。研究预测性生物标志物和开发解决肿瘤微环境复杂性的创新临床前模型可能有助于将发现转化为临床相关策略。探索这些创新方式及其整合到组合策略中的潜力可能会改变癌症治疗的格局。图2. 正在进行的试验。正在进行的研究的图形表示：活跃未招募、招募中、活跃尚未招募。数据来源于ClinicalTrial.gov，更新日期为2024年1月。CT：化疗；mAb：单克隆抗体；Mono：单药治疗；Ph：阶段；TA：靶向药物；MIX：三种或更多药物的组合。 6.结论在过去的十年中，ADC的开发取得了相当大的进展。越来越多的临床试验现在正在探索新型ADC及其与其他疗法的组合。在这些组合中，涉及化疗的组合是最先获得血液恶性肿瘤批准的。然而，它们需要特别注意，因为与毒性相关。另一方面，与ICIs的组合可能呈现较少的重叠毒性。未来的试验将需要解决最有可能从这些组合中受益的患者的最佳选择标准。最近，FDA批准了第一种ADC与ICI的组合，用于治疗尿路上皮癌患者。与此同时，正在进行的试验调查了各种肿瘤类型中与小靶向药物和mAb的组合，迄今为止产生了有限的结果。为了确保基于ADC的治疗组合在未来的成功开发，建立临床前理由、进行仔细的早期临床试验，并在II期和III期临床试验中为评估定义明确的疗效终点至关重要。为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2024年10月16-17日地点：上海张江（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾正在邀请中识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2024-09-11

·Business Wire

Pfizer Highlights Diverse Oncology Portfolio and Combination Approaches at ESMO 2024

NEW YORK--( BUSINESS WIRE )--Pfizer Inc. (NYSE: PFE) continues to showcase potential practice-changing research and next-generation candidates across its robust Oncology portfolio at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2024, being held September 13-17 in Barcelona. Data from more than 50 company-sponsored, investigator-sponsored and collaborative research abstracts, including more than 10 oral and mini-oral presentations, will be presented across the company’s tumor areas and core scientific modalities, as well as a potential treatment for a cancer-related condition. “ At this year’s ESMO, we are looking forward to demonstrating our progress toward delivering next-generation biologics and novel combinations that have the potential to be new standards of care for patients,” said Chris Boshoff, Chief Oncology Officer and Executive Vice President, Pfizer. “ Our key data presentations highlight our scientific leadership in developing targeted therapies, including small molecules and antibody-drug conjugates, across our core tumor areas, including breast, bladder and thoracic cancers.” “ At ESMO, Pfizer will share important data highlighting our commitment to transforming outcomes for patients living with lung cancer, including longer-term follow-up results from the BRAFTOVI + MEKTOVI PHAROS study in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung cancer,” said Karin Tollefson, Chief Oncology Medical Officer, Pfizer. “ We are also looking forward to sharing progress on our industry-leading pipeline of new molecules, including encouraging early results for two novel, investigational antibody-drug conjugates and preliminary data on a novel combination of Pfizer’s next-generation CDK inhibitors.” Key research includes a late-breaking presentation of updated results from the pivotal Phase 2 PHAROS* study of BRAFTOVI (encorafenib) + MEKTOVI (binimetinib) in patients with BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC). Longer-term efficacy and safety data will be presented, following the initial primary overall response results (ORR) that supported the FDA approval for BRAFTOVI + MEKTOVI in this indication in 2023 and the recent approval by the European Commission in August 2024. Further, Pfizer will share updated data from the safety lead-in of the ongoing Phase 3 BREAKWATER trial, showing antitumor activity of BRAFTOVI + cetuximab + FOLFIRI in patients with untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC) in a mini-oral presentation. Additionally, Pfizer will present a late-breaking Proffered Paper Presentation on the Phase 2 efficacy and safety results for its GDF-15 inhibitor, ponsegromab, in patients with cancer-associated cachexia, highlighting the company’s commitment to improving the treatment journey for people living with cancer. Cancer cachexia is a common, life-threatening wasting condition characterized by severe weight loss. The condition affects patients with advanced cancers and can greatly impact a patient’s ability to tolerate cancer treatment and quality of life. Despite its severity, there are no FDA-approved treatments for cachexia. i,ii Pfizer will also present early clinical-stage research for a number of priority pipeline areas, including encouraging Phase 1 results of the potential first-in-class antibody-drug conjugate (ADC) candidate SGN-PDL1V (PF-08046054) in NSCLC and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC); initial data for the investigational ADC disitamab vedotin in combination with KEYTRUDA ® (pembrolizumab) in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-expressing locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC); and the first data combining atirmociclib, our highly-selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor (CDK4i), with a novel CDK2 inhibitor (CDK2i) in hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative metastatic breast cancer (MBC) from a Phase 1 dose-escalation study. Key ESMO Presentations Genitourinary Cancer PADCEV + KEYTRUDA**: additional analysis from the pivotal EV-302 trial continues to support the combination as a new standard of care for patients with previously untreated la/mUC. An exploratory analysis shows PADCEV + KEYTRUDA ® showed consistent progression free survival (PFS), overall survival (OS), and ORR versus chemotherapy regardless of Nectin-4 or PD-L1 expression. Disitamab Vedotin: preliminary efficacy and safety data for disitamab vedotin in combination with KEYTRUDA highlights Pfizer’s continued commitment to developing novel therapeutics to meet the needs of patients with bladder cancer. Results from the safety run-in of the ongoing Phase 2 trial showed encouraging early efficacy and a safety profile consistent with previously presented data in treatment-naive patients with HER2-expressing la/mUC. Thoracic Cancer SGN-PDL1V (PF-08046054): encouraging Phase 1 results will be presented for PDL1V, a novel, investigational vedotin ADC directed to PD-L1-expressing solid tumors. Data from the dose-escalation and dose optimization cohorts of the ongoing Phase 1 study show PDL1V as monotherapy was generally well tolerated with no unexpected adverse events, and encouraging antitumor activity was observed in patients with heavily pretreated NSCLC and HNSCC. Breast Cancer Atirmociclib (PF-07220060) + PF-07104091 : initial data from a dose-escalation study evaluating the innovative combination of atirmociclib, a potential first-in-class CDK4-selective inhibitor, with PF-07104091, a novel CDK2-selective inhibitor, showed a manageable safety profile and encouraging efficacy in patients with heavily pretreated HR+/HER2- breast cancer. These early results highlight the potential of Pfizer's strategy to advance atirmociclib as a future CDK inhibitor backbone therapy that may address treatment resistance with first generation CDK4/6i, subject to clinical success and regulatory approval. The CDK4i+2i combination is continuing to be explored in an ongoing Phase 1b/2 dose escalation and dose expansion study (NCT05262400). Additional information on the Pfizer-sponsored abstracts, including date and time of presentation, follow in the chart below. Pfizer is continuing its commitment to help non-scientists understand the latest findings with the development of abstract plain language summaries (APLS) for company-sponsored research being presented at ESMO, which are written in non-technical language. Those interested in learning more can visit www.Pfizer.com/apls to access the summaries starting September 16, 2024. BREAST CANCER Mini Oral Presentation (Abstract 618MO) Saturday, September 14, 2:45 PM-4:15 PM CEST Phase 1b/2 first-in-class novel combination trial of next generation CDK4-selective inhibitor PF-07220060 and next generation CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2- metastatic breast cancer and advanced solid tumors Yap et al Poster Presentation (Abstract 413P) Monday, September 16, 9:00 AM-5:00 PM CEST Longitudinal circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in Phase 1/2a study of the first-in-class CDK4-selective inhibitor, PF-07220060, in combination with endocrine therapy in patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer (mBC) who progressed on prior CDK4/6 inhibitors Yap et al Poster Presentation (Abstract 359P) Monday, September 16, 9:00 AM-5:00 PM CEST Overall survival of palbociclib (PAL) + endocrine therapy (ET) in Japanese patients with hormone receptor-positive (HR+)/ human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) in the 1st line (1L) or 2nd line (2L) setting: A multicenter observational study Nakayama et al Poster Presentation (Abstract 354P) Monday, September 16, 9:00 AM-5:00 PM CEST Synergistic preclinical efficacy through combination of the CDK4 and CDK2 selective inhibitors, PF-07220060 and PF-07104091, respectively, in HR+ HER2- breast cancer Anders et al Poster Presentation (Abstract 356P) Monday, September 16, 9:00 AM-5:00 PM CEST Real-world effectiveness in subgroups of palbociclib + endocrine therapy in HR+/HER2- ABC patients: Interim Results of the PERFORM study Pfeiler et al EARLY PIPELINE Oral Presentation, Proffered Paper (Abstract 607O) Friday, September 13, 4:00 PM-5:30 PM CEST Interim results of a Phase 1 study of SGN-PDL1V (PF-08046054) in patients with PDL1-expressing solid tumors Oliva Bernal et al GASTROINTESTINAL CANCER Mini Oral Presentation (Abstract 515MO) Saturday, September 14, 2:45 PM-4:15 PM CEST Encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): updated results from the BREAKWATER safety lead-in (SLI) Tabernero et al GENITOURINARY CANCER Mini Oral Presentation (Abstract 1966MO) Sunday, September 15, 8:30 AM-10:00 AM CEST EV-302: Exploratory analysis of nectin-4 expression and response to 1L enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC) Powles et al Poster Presentation (Abstract 1968P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Study EV-103 dose escalation/cohort A (DE/A): 5y follow-up of first-line (1L) enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P) in cisplatin (cis)-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) Rosenberg et al Poster Presentation (Abstract 2001P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Epidemiology and treatment patterns of patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer in France: a non-interventional database study Joly et al Poster Presentation (Abstract 1638P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Enzalutamide (ENZA) with or without leuprolide in patients (pts) with high-risk biochemically recurrent (hrBCR) prostate cancer (PC): EMBARK post hoc analysis by age Shore et al Poster Presentation (Abstract 1626P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Incidence of hematologic toxicities in the homologous recombination repair (HRR)-deficient population of the TALAPRO-2 trial and their potential association with germline vs somatic origin of HRR gene alterations Azad et al Poster Presentation (Abstract 1637P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Efficacy of talazoparib and enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients previously treated with androgen receptor pathway inhibitors (ARPI) or docetaxel – post hoc analysis from both cohorts in TALAPRO-2 study Agarwal et al Poster Presentation (Abstract 1633P) Sunday, September 15, 9:00 AM-5:00 PM CEST Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): TALAPRO-2 (TP-2) China cohort Zeng et al Mini Oral Presentation (Abstract 1967MO) Sunday, September 15, 8:30 AM-10:00 AM CEST Preliminary efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) with pembrolizumab (P) in treatment (Tx)-naive HER2-expressing, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): RC48G001 Cohort C Galsky et al MELANOMA Poster Presentation (Abstract 1071TiP) Saturday, September 14, 9:00 AM-5:00 PM CEST Phase 1 study of the investigational CD228 x 4-1BB costimulatory antibody Anticalin bispecific SGN-BB228 (PF-08046049) in advanced melanoma and other solid tumors Dummer et al SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE Oral Presentation, Proffered Paper (Abstract LBA82) Saturday, September 14, 2:45 PM-4:25 PM CEST Efficacy and safety of ponsegromab, a first-in-class, monoclonal antibody inhibitor of growth differentiation factor-15, in patients with cancer cachexia: A randomized, placebo-controlled, Phase 2 study Crawford et al THORACIC CANCER Mini Oral Presentation (Abstract LBA56) Saturday, September 14, 10:15 AM-11:45 AM CEST Updated efficacy and safety from the Phase 2 PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC) Riely et al Poster Presentation (Abstract 1398TiP) Saturday, September 14, 9:00 AM-5:00 PM CEST Be6A Lung-01, a Phase 3 study of sigvotatug vedotin (SV), an investigational antibody-drug conjugate (ADC) versus docetaxel in patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) Peters et al Poster Presentation (Abstract 1279P) Saturday, September 14, 9:00 AM-5:00 PM CEST First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study Wu et al *The PHAROS trial is conducted with support from Pierre Fabre. **Pfizer and Astellas have a clinical collaboration agreement with Merck to evaluate the combination of PADCEV ® and KEYTRUDA ® in patients with previously untreated metastatic urothelial cancer. Prescribing Information for Pfizer Medicines Please see full Prescribing Information for PADCEV. Please see full Prescribing Information for BRAFTOVI and full Prescribing Information for MEKTOVI. About Pfizer Oncology At Pfizer Oncology, we are at the forefront of a new era in cancer care. Our industry-leading portfolio and extensive pipeline includes three core mechanisms of action to attack cancer from multiple angles, including antibody-drug conjugates (ADCs), small molecules, bispecific antibodies and other immunotherapy biologics. We are focused on delivering transformative therapies in some of the world’s most common cancers, including breast cancer, genitourinary cancer, hematology-oncology, and thoracic cancers, which includes lung cancer. Driven by science, we are committed to accelerating breakthroughs that help people with cancer globally live better and longer lives. About Pfizer: Breakthroughs That Change Patients’ Lives At Pfizer, we apply science and our global resources to bring therapies to people that extend and significantly improve their lives. We strive to set the standard for quality, safety and value in the discovery, development and manufacture of health care products, including innovative medicines and vaccines. Every day, Pfizer colleagues work across developed and emerging markets to advance wellness, prevention, treatments and cures that challenge the most feared diseases of our time. Consistent with our responsibility as one of the world's premier innovative biopharmaceutical companies, we collaborate with health care providers, governments and local communities to support and expand access to reliable, affordable health care around the world. For 175 years, we have worked to make a difference for all who rely on us. We routinely post information that may be important to investors on our website at www.Pfizer.com . In addition, to learn more, please visit us on www.Pfizer.com and follow us on X at @Pfizer and @Pfizer News , LinkedIn , YouTube and like us on Facebook at Facebook.com/Pfizer . DISCLOSURE NOTICE: The information contained in this release is as of September 11, 2024. The Company assumes no obligation to update forward-looking statements contained in this release as the result of new information or future events or developments. This release contains forward-looking information about Pfizer Oncology, Pfizer’s Oncology portfolio of marketed and investigational therapies, including combinations, and an investigational therapy for a cancer-related condition; expectations for our product pipeline, in-line products and product candidates, including their potential benefits, clinical trial results and other developing data; potential breakthrough, best- or first-in-class or blockbuster status or expected market entry of our medicines; and other statements about our business, operations and financial results that involves substantial risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those expressed or implied by such statements. Risk and uncertainties include, among other things, uncertainties regarding the commercial success of Pfizer’s oncology portfolio; the uncertainties inherent in research and development, including the ability to meet anticipated clinical endpoints, commencement and/or completion dates for our clinical trials, regulatory submission dates, regulatory approval dates and/or launch dates, as well as the possibility of unfavorable new clinical data and further analyses of existing clinical data; risks associated with interim and preliminary data; the risk that clinical trial data are subject to differing interpretations and assessments by regulatory authorities; whether regulatory authorities will be satisfied with the design of and results from our clinical studies; whether and when any drug applications, biologics license applications and/or emergency use authorization applications may be filed in any jurisdictions for any potential indication for Pfizer’s product candidates; whether and when any such applications that may be pending or filed for any of Pfizer’s product candidates may be approved by regulatory authorities, which will depend on myriad factors, including making a determination as to whether the product's benefits outweigh its known risks and determination of the product's efficacy and, if approved, whether any such product candidates will be commercially successful; decisions by regulatory authorities impacting labeling, manufacturing processes, safety and/or other matters that could affect the availability or commercial potential of Pfizer’s products or product candidates, including development of products or therapies by other companies; manufacturing capabilities or capacity; uncertainties regarding the impact of COVID-19 on Pfizer’s business, operations and financial results; and competitive developments. A further description of risks and uncertainties can be found in Pfizer’s Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2023 and in its subsequent reports on Form 10-Q, including in the sections thereof captioned “Risk Factors” and “ Forward-Looking Information and Factors That May Affect Future Results”, as well as in its subsequent reports on Form 8-K, all of which are filed with the U.S. Securities and Exchange Commission and available at www.sec.gov and www.pfizer.com . i Cleveland Clinic. Cachexia (Wasting Syndrome). Cachexia (Wasting Syndrome): Symptoms & Treatment (clevelandclinic.org) . Accessed September 3, 2024. ii Lisa Martin, Michael B. Sawyer, Cancer Cachexia: Emerging Preclinical Evidence and the Pathway Forward to Clinical Trials, JNCI: Journal of the National Cancer Institute , Volume 107, Issue 12, December 2015, djv322, https://doi.org/10.1093/jnci/djv322 Category: Pipeline

临床结果临床1期临床2期临床3期抗体药物偶联物

2024-08-29

·精准药物

2024最新乳腺癌药物市场分析，HER2,CDK4/6

乳腺癌是女性健康领域的头号杀手，IARC 2024发布的全球癌症数据显示，乳腺癌稳居女性发病率榜首（23.8%），严重危害广大女性的身心健康。那么，当前治疗乳腺癌的药物有哪些呢？小编为大家总结了今年8月NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY刚发的最新文章，全面梳理乳腺癌药物的市场现状。乳腺癌根据激素受体（HR，包括雌激素ER和孕酮PR）和人类表皮生长因子受体2 （HER2）表达进行分型，此种分型也是药物靶向精准治疗的依据。 01 不同分型乳腺癌获批药物 1. HER2+ 乳腺癌靶向HER2治疗是此类乳腺癌的主要治疗方式。自1998年曲妥珠单抗（Trastuzumab）获批以来，多款针对HER2的靶向药相继问世，包括以下药物（表1）: 表1 HER2靶向药对于早期乳腺癌患者，采用曲妥珠单抗结合化疗（可联合或不联合帕妥珠单抗）的治疗方式。若患者在治疗后未达到病理完全缓解（pCR），则T-DM1被作为辅助治疗的标准选择；而对于达到pCR的患者，继续接受曲妥珠单抗联合化疗的治疗方式。此外，对于高风险疾病患者，可考虑加入帕妥珠单抗作为治疗方案的一部分，而neratinib则可作为延长辅助治疗的选项。在转移性乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗的方式已成为公认的一线标准疗法，而T-DXd已成为二线标准并进一步探索作为一线及新辅助治疗方案的潜力。对于预治疗后的转移性乳腺癌患者，tucatinib联合曲妥珠单抗与卡培他滨为有效治疗新选。2023年8月，研究表明T-DM1中添加tucatinib的III期试验（HERCLIMB-02）的方法可显著延长脑转移患者的无进展生存期。 2. HR+/HER2- 乳腺癌 CDK4/6抑制剂abemaciclib（Verzenio，礼来）是HR阳性高危患者的辅助治疗药物。同类药物ribociclib（Kisqali,诺华）正在NATALEE试验中，可显著提高中高危疾病患者的侵袭性无病生存期，其监管申请于2023年底提交至FDA和EMA。KEYNOTE-756 III期试验评估了PD1抑制剂pembrolizumab （Keytruda, 默克）作为高危患者新辅助治疗的效果，该试验在2023年达到了pCR双主要终点之一，无事件生存期（EFS）的评估正在进行中。PARP抑制剂olaparib （Lynparza;阿斯利康）适用于早期BRCA1/2突变的HER2-高危患者，但此类突变患病率低（约3-5%）。 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为治疗转移性疾病的一线标准。三种靶向治疗方法被批用于内分泌敏感、在一线治疗中病情恶化的患者： 1.PI3K抑制剂alpelisib （Piqray，诺华）联合选择性ER降解剂fulvestrant（Faslodex，阿斯利康）用于PIK3CA突变肿瘤（约40%）； 2.AKT抑制剂capivasertib （Truqap，阿斯利康）联合fulvestrant用于PIK3CA/AKT1/ PTEN突变肿瘤（约50%）； 3.口服SERD elacestrant （Orserdu,Menarini）用于ESR1突变肿瘤（约30%）。此外，无论基因组是否改变，内分泌治疗可单独或联合mTOR抑制剂everolimus （Afinitor，诺华，仿制药）作为治疗选择。约50-60%的HR+/HER2-乳腺癌患者表现为HER2低表达（ISH-，IHC1+或2+）。自2022年起，这类患者在接受转移性化疗后有资格使用T-DXd治疗。2024年4月，DESTINY-Breast06试验结果显示，对于未接受过化疗的HER2低或超低表达（ISH-，IHC 0，≤10%的肿瘤细胞有微弱的不完全膜染色）患者，T-DXd治疗显著改善了无进展生存期。TROP2靶向ADC sacituzumab govitecan（Trodelvy，吉利德）为三线及晚期转移患者提供了选择，同时，PARP抑制剂olaparib和talazoparib （Talzenna, 辉瑞）被批用于化疗治疗BRCA1/2突变、HER2-转移性乳腺癌。 3. 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌（TNBC）不表达ER或PR且HER2-。Pembrolizumab被批准用于高风险早期TNBC的新辅助治疗。Pembrolizumab 联合化疗是PDL1表达转移性疾病（约40-45%）的标准一线治疗方法。Sacituzumab govitecan作为二线及晚期转移性TNBC的标准治疗方案，目前正通过III期试验（ASCENT-03/04/05），评估其在早期及一线转移性疾病中的效果。BRCA1/2突变患者（约占15%）可在早期（olaparib）或转移期（olaparib 或 talazoparib）接受PARP抑制剂治疗。HER2低表达（约占TNBC的30%）患者可选择T-DXd治疗。 02 在研新兴疗法当前，处于III期研发管线中的乳腺癌治疗药物如下表（表2）：表2 在研乳腺癌药物 03 市场指标根据Clarivate Disease Landscape & Forecast的数据，在CDK4/6抑制剂（91亿美元）和HER2靶向药物（96亿美元）的强劲推动下，2023年乳腺癌药物的主要市场销售额总计为281亿美元（图1）。预计到2032年，乳腺癌市场将以每年6.7%的速度增长，达到503亿美元。图1 乳腺癌各类药物在主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）的预测销售额（2023年、2027年、2032年）到2032年，CDK4/6抑制剂的销售额预计将达到149亿美元，其中57%来自早期的HR+/HER2-部分。由于治疗时间长，预计ribociclib（41亿美元）和abemaciclib（44亿美元）的销售额也将十分可观。然而，CDK4/6抑制剂的销售将受到仿制药的限制。预计到2032年，T-DXd有望成为市场上最畅销的药物，其销售额预计将达到95亿美元，占据HER2靶向药物市场总销售额的54%。同时，针对TROP2靶点的药物也预计将在市场上展现出强劲的增长势头，预计将为市场贡献约46亿美元的销售额。在2023年至2032年的十年间，医药市场预计竞争加剧，众多新药有望获得监管机构的批准上市。其中，高价治疗药物的引入将成为市场增长的重要驱动力，特别是激素类药物（预计销售额达55亿美元）和AKT/PI3K/mTOR抑制剂（预计销售额为19亿美元）等领域，将迎来显著的销售增长。然而，随着同类治疗药物的增加，市场竞争也将日益激烈，预计会对某些治疗药物的使用造成一定的限制，医生和患者可能会基于疗效、安全性及成本效益等多方面因素进行考量进行多种选择。 04 结语乳腺癌是全球最常见的癌症，根据其受体状态分为HER2+、HR+/HER2-和三阴性乳腺癌三种分型，当前治疗药物包括HER2靶向疗法、CDK4/6抑制剂、内分泌疗法等。此外多种新兴疗法如SERD、PI3K抑制剂、TROP2靶向ADC等具有较大潜力，大浪淘沙，乳腺癌药物市场预计将持续扩大，竞争也将愈加激烈。 Ref. [1] Ramos García L, Bountra K, Webster RM. The breast cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug 13 [2] Wilcock P, Webster RM. The breast cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):339-340. [3] Syed BA. The breast cancer market. Nat Rev Drug Discov. 2015 Apr;14(4):233-4. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床结果抗体药物偶联物

100 项与甲苯磺酸他拉唑帕利相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	2024-03-07
BRCA突变去势抵抗性前列腺癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2024-01-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	欧盟	Pfizer Inc.	2024-01-08
转移性去势抵抗性前列腺癌	冰岛	Pfizer Inc.	2024-01-08
转移性去势抵抗性前列腺癌	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-01-08
转移性去势抵抗性前列腺癌	挪威	Pfizer Inc.	2024-01-08
HRR 基因突变去势抵抗性前列腺癌	美国	Pfizer Inc.	2023-06-20
HR阳性乳腺癌	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2019-06-20
HR阳性乳腺癌	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2019-06-20
HR阳性乳腺癌	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2019-06-20
HR阳性乳腺癌	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2019-06-20
gBRCA突变/HER2阴性乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	2018-10-16

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
去势抵抗性前列腺癌	申请上市	美国	Pfizer Inc.	2023-02-17
去势敏感前列腺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	保加利亚	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2021-05-12
去势敏感前列腺癌	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2021-05-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2024	N/A	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	Talazoparib + Enzalutamide	鏇製窪繭壓鬱鹹遞壓襯(壓鬱積醖築襯襯艱觸膚) = Anemia was the most common AE. AEs led to discontinuation of TALA/PBO only in 11.1% of pts in the TALA + ENZA arm and 4.8% in the PBO + ENZA arm. No significant differences in overall GHS/QoL were observed between arms. 獵壓簾繭艱壓窪築醖壓 (構蓋蓋齋鏇製鹹衊範廠 ) 更多	-	2024-09-15
				Placebo + Enzalutamide
NCT03395197 (TALAPRO-2, ESMO2024)	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌 HRR deficient	-	Talazoparib + Enzalutamide	鑰餘膚築淵襯齋構餘築(遞獵網餘製餘壓鹹鹹艱) = 醖製糧醖壓積廠簾壓餘膚憲鑰艱廠鹽衊鑰積遞 (壓壓齋齋醖廠壓製餘範, 5.6 ~ 16.4)	积极	2024-09-15
				Placebo + Enzalutamide	鑰餘膚築淵襯齋構餘築(遞獵網餘製餘壓鹹鹹艱) = 餘憲製構膚糧構淵淵簾膚憲鑰艱廠鹽衊鑰積遞 (壓壓齋齋醖廠壓製餘範, 1.8 ~ 11.0)
GETUG-TALASUR (ESMO2024)	临床2期	转移性尿路上皮癌维持 DNA damage repair genes	47	Talazoparib 1 mg	鑰夢膚範鬱鹽夢蓋衊觸(鏇餘觸選鏇範鏇憲鏇糧) = 顧憲鹽齋鏇餘積繭願襯鬱醖鹹廠壓範糧餘遞構 (襯壓鹽製鹹顧積艱鹹艱, 3.7 ~ 9.1) 更多	不佳	2024-09-15
ESMO2024	N/A	转移性前列腺癌	-	Enzalutamide 160 mg/day	遞壓蓋鹽鬱襯構齋遞憲(製構網鏇選窪鏇繭顧鬱) = Two patients in the EZ+TALA arm developed acute leukemia after 26.0 and 32.8 mo on treatment 鏇築壓構觸夢築衊艱艱 (襯窪壓鬱選網觸構壓膚 ) 更多	-	2024-09-15
				Enzalutamide 160 mg/day + Talazoparib 0.5 mg/day
NCT02912572 (CTgov)	临床2期	转移性子宫内膜恶性肿瘤 \| 复发性子宫内膜癌	106	Avelumab+Talazoparib (MSS Avelumab/Talazoparib Combination Arm)	醖齋餘積艱襯壓蓋願願(齋鬱積蓋積淵蓋築憲夢) = 鏇積餘願鹽窪蓋選獵糧鏇網鬱淵鏇艱積醖遞醖 (範鏇願鏇網鹽繭鹹廠網, 憲簾鏇餘積廠築膚艱製 ~ 壓範膚鏇艱齋夢壓醖鬱) 更多	-	2024-07-05
				Avelumab+Axitinib (MSS Avelumab/Axitinib Combination Arm)	醖齋餘積艱襯壓蓋願願(齋鬱積蓋積淵蓋築憲夢) = 夢範夢構艱選構積衊窪鏇網鬱淵鏇艱積醖遞醖 (範鏇願鏇網鹽繭鹹廠網, 壓糧顧壓願衊夢願鏇觸 ~ 齋鏇窪衊構鏇鹽顧鬱築) 更多
NCT02693535 (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study, Pubmed)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 多发性骨髓瘤	-	Talazoparib	窪夢壓壓蓋餘鏇鏇鹹糧(簾選觸蓋衊遞繭憲憲範) = 顧積簾觸積膚觸網顧鏇構鬱衊襯艱願築範範鬱 (鹽齋糧艱餘餘鏇網廠膚, 43 ~ 100)	积极	2024-06-01
NCT03395197 (TALAPRO-2, ASCO2024)	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌一线 ctDNA burden	678	Talazoparib (TALA) + Enzalutamide (ENZA)	醖鑰選餘壓繭襯齋鑰鹽(蓋艱夢選構遞願顧醖襯) = 齋鏇憲鬱淵夢衊餘淵窪遞觸夢獵製願淵網構襯 (遞鬱餘積壓襯淵選鹹衊 )	积极	2024-05-24
				Placebo (PBO) + Enzalutamide (ENZA)	醖鑰選餘壓繭襯齋鑰鹽(蓋艱夢選構遞願顧醖襯) = 製選網憲構齋膚醖膚鬱遞觸夢獵製願淵網構襯 (遞鬱餘積壓襯淵選鹹衊 )
NCT04337970 (ASCO2024)	临床1/2期	局部晚期透明细胞肾细胞癌 HIF proteins	23	Talazoparib 0.5 mg	蓋觸蓋遞鏇積繭艱窪選(遞鹹襯遞鑰遞窪積繭繭) = 醖夢膚遞鬱顧齋艱製顧選範築遞壓顧築蓋糧願 (網醖襯鏇夢鹽鑰醖獵鏇, 0 ~ 30) 更多	不佳	2024-05-24
NCT04740190 (TAC-GReD, ASCO2024)	临床2期	复发性恶性胶质瘤 DDR pathway	33	Talazoparib and carboplatin	獵鑰繭夢鬱顧觸壓簾淵(鑰艱糧夢蓋願選醖窪鹹) = 襯繭網窪築衊廠築願製醖觸繭鹽糧積獵範製構 (鹽膚遞觸餘製齋廠繭構, 16.2 ~ 51.9) 更多	积极	2024-05-24
NCT03732820 \| NCT03395197 (TALAPRO-2, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌一线同源重组修复缺陷	1,035	Talazoparib + Enzalutamide	積壓鹹鏇繭壓鏇夢鏇糧(選願積簾糧範壓製鑰鹽): 0.63 (95% CI, 0.51 ~ 0.78), P-Value = < .0001 更多	积极	2024-03-07
				enzalutamide + Placebo