阿斯利康/第一三共创新ADC德曲妥珠单抗拟纳入突破性治疗品种，治疗非小细胞肺癌

2024年1月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）共同申报的DS-8201a（德曲妥珠单抗，Enhertu）拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。

德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)（研发代号：DS-8201）是一款抗体偶联药物（ADC），由抗HER2人源化单克隆抗体与载药拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd（payload）通过可裂解连接子（linker）组成，其DAR值达理论最大值8，具有避免耐药、特异性强、高细胞毒性和安全性良好的特点。与HER2结合后，德曲妥珠单抗会破坏HER2信号，介导抗体依赖的细胞毒性反应，并通过内吞进入细胞内释放DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，连接子与载药连接处的自切割修饰赋予的高效膜透过性，使德曲妥珠单抗能够发挥“旁观者效应”，克服瘤内异质性。本品最早由第一三共开发。2019年3月，阿斯利康与第一三共达成一项高达69亿美元的合作，在全球范围内共同开发和商业推广德曲妥珠单抗。2023年2月，注射用德曲妥珠单抗获得NMPA批准上市，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

FDA在 2022 年 8 月 11 日基于DESTINY-Lung02研究的结果，加速批准德曲妥珠单抗用于经检测确认的、存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。

DESTINY-Lung02研究是一项双盲、随机、II期临床研究，进一步评估德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg不同剂量的治疗获益及风险，旨在探索德曲妥珠单抗的最佳药物剂量。该研究共纳入 152 例既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，以 2:1 的比例随机分配接受 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg剂量的德曲妥珠单抗治疗。主要研究终点是通过盲态独立中心审查（BICR）的cORR，次要研究终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS以及安全性。

在 2023 年WCLC大会上，公布了DESTINY-Lung02研究最新的主要研究结果。截至 2022 年 12 月 23 日，研究共纳入 152 例患者，其中 5.4 mg/kg组纳入 102 例患者，6.4 mg/kg组纳入了 50 例患者。5.4 mg/kg组的中位随访时间为 11.5 个月（1.1-20.6 个月），6.4 mg/kg组为 11.8 个月（0.6-21.0个月）。两组BICR的cORR分别为 49.0%（95%CI：39.0%-59.1%）和56.0%（95%CI：41.3%-70.0%），BICR的中位DoR分别为 16.8 个月（95%CI：6.4个月-NE）和NE（95%CI：8.3个月-NE），BICR的中位PFS分别为 9.9 个月（95%CI：7.4个月-NE）和 15.4 个月（95%CI：8.3个月-NE）。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 ADC 药物类型注册登录后可免费获得该药物类型下的在研药物、适应症、靶点、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2024年1月5日，ADC这一药物类型共有在研药物1292个，包含的适应症有385种，靶点384个，在研机构637家，涉及相关的临床试验1274件……ADC药物研发已成红海之势，而HER2更是布局更多的靶点之一。期待德曲妥珠单抗的后续表现。