加科思SHP2抑制剂JAB-3312联合疗法获批3期临床研究，一线治疗非小细胞肺癌！

2024年2月18日，加科思宣布其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性3期临床试验。

JAB-3312是公司自主设计开发的高活性SHP2磷酸酶变构抑制剂，通过在RTK/RAS/MAPK 信号通路阻断通路激活，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在PD-1 通路发挥抑制作用，增强CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。

戈来雷塞（JAB-21822）不可逆KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。除胰腺癌外，JAB-21822可作为单药用于治疗带有KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1 单抗联合用药有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。

这是一项随机阳性药对照的3期试验，旨在评估JAB-3312与戈来雷塞联合用于KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即PD-1抗体和化疗联合治疗。JAB-3312 主要用于晚期实体瘤的KRAS 抑制剂/PD-1 抗体联合疗法，和KRAS 抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。

与JAB-21822 联用的I/IIa 期临床试验初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告截至2023年8月4日，共144例KRAS G12C突变患者入组，其中包括129位非小细胞肺癌患者，14位结直肠癌患者，及一位胰腺癌患者。

在129位非小细胞肺癌患者中，107位患者经历过至少一次RECIST 1.1标准的肿瘤评估，其中有58位为一线治疗的患者（包括7个剂量组），ORR为65.5%（38/58），DCR为100%。其中在800毫克格来雷塞及2毫克JAB-3312联用的剂量组中[1]，ORR为86.7%（13/15）。由于患者还在治疗中，中位无进展生存期（mPFS）和持续缓解时间还在观察中。

在所有剂量组中，三级和四级TRAE（治疗相关不良事件）的发生率为39.6%，而800毫克格来雷塞及2毫克JAB-3312联用的剂量组中，三级和四级TRAE的发生率为36.7%。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达SHP2靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2024年1月11日，SHP2靶点共有在研药物36个，包含的适应症有37种，在研机构54家，涉及相关的临床试验68件，专利多达3516件……目前全球尚无SHP2抑制剂成药。进度最快的包括：RevMed的RMC-4630处于临床2期阶段、诺华TNO-155处于1/2期。此次与戈来雷塞联用获批临床，让JAB-3312跻身成为全球首款迈进临床3期的SHP2抑制剂。期待JAB-3312能够研发顺利。