An Open-label, Randomized, Positive Control, Multicenter Phase III Clinical Study. Evaluating JAB-21822 Combined With JAB-3312 Compared Tislelizumab Combined With Pemetrexed + Carboplatin in the First Line for Treatment of Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer With KRAS p.G12C Mutation

This Phase 3 study will evaluate the efficacy of JAB-21822+JAB-3312 versus tislelizumab (PD-1 Ab) combined with pemetrexed+carboplatin as the first line treatment in subjects with KRAS G12C mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).

开始日期2024-08-07

申办/合作机构

上海艾力斯医药科技股份有限公司

NCT05288205

/ Recruiting临床1/2期

A Phase 1/2a Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of JAB-21822 in Combination With JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C Mutation

This is a multicenter, open-label phase 1/2a study consisting of two parts: dose escalation phase and dose expansion phase. The objective of the dose escalation phase is to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of JAB-21822 in combination with JAB-3312 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS p.G12C mutation and to determine the RP2D for the combination therapy. In the dose expansion phase, preliminary efficacy and safety of the combination therapy at the RP2D will be further explored in patients with specific cancer harboring KRAS p.G12C mutation.

开始日期2022-04-14

申办/合作机构

上海艾力斯医药科技股份有限公司

CTR20212254

/ Recruiting临床1/2期

一项评价基于JAB-3312的联合治疗在成人晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的1/2a期、多中心、开放性临床研究

（剂量递增）主要目的：评估JAB-3312联合帕博利珠单抗、binimetinib、sotorasib或奥希替尼在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，并确定其RP2D。次要目的：根据RECIST v1.1评估联合用药的初步有效性及联合用药时JAB-3312的PK特征。（剂量扩展）主要目的：根据RECIST v1.1评估联合用药在特定实体瘤类型中的初步有效性。次要目的：评估联合用药的安全性和耐受性。

开始日期2022-02-24

申办/合作机构

北京加科思新药研发有限公司

100 项与 Sitneprotafib 相关的临床结果

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100 项与 Sitneprotafib 相关的转化医学

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100 项与 Sitneprotafib 相关的专利（医药）

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项与 Sitneprotafib 相关的文献（医药）

2025-07-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

JAB-3312, a Potent Allosteric SHP2 Inhibitor That Enhances the Efficacy of RTK/RAS/MAPK and PD-1 Blockade Therapies

Article

作者: Leventakos, Konstantinos ; Kang, Di ; Ding, Yuli ; Ma, Wen Wee ; Bi, Chao ; Ma, Cunbo ; Lin, Yiwei ; Morgensztern, Daniel ; Wang, Yanping ; Yan, Man ; Sun, Xin ; Wang, Yinxiang ; Wang, Peng ; Xiong, Jing

Abstract:

Purpose::

Recent advances have seen the development of targeted therapeutics against the receptor tyrosine kinase (RTK)/RAS/MAPK pathway, which, when aberrantly activated, drives the malignant transformation of many cancer indications. However, the efficacy of inhibitors targeting single molecules is dampened by pathway feedback activation and acquired drug resistance. We seek to evaluate the application of JAB-3312 (sitneprotafib), a potent inhibitor of SHP2, in RTK/RAS/MAPK pathway–targeted combination therapies. Furthermore, SHP2 plays a vital role in PD-1–mediated immunosuppression. The rational combination of JAB-3312 with PD-1 blocking therapies is also explored.

Experimental Design::

Biochemical and cellular assays were applied to evaluate the potency of JAB-3312 in SHP2 inhibition. Tumor cell lines and cell line– and patient-derived xenografts were used to test different combinations of JAB-3312 with KRASG12C, MEK, EGFR, and PD-1 inhibitors.

Results::

JAB-3312 produced potent in vitro inhibition of SHP2 activity and downstream ERK phosphorylation, with IC50 values of 1.44 nmol/L and 0.68 to 4.84 nmol/L, respectively. When used in combination, JAB-3312 significantly increased the antitumor activity of the KRASG12C inhibitor glecirasib in naïve and resistant models. The combination of JAB-3312 with MEK inhibitors significantly delayed RTK signaling reactivation and enhanced tumor growth inhibition in KRAS-mutated cancer models. The JAB-3312–osimertinib combination exhibited great efficacy in osimertinib-resistant non–small cell lung cancer models. Additionally, JAB-3312 enhanced the efficacy of PD-1 blockade therapies by promoting an antitumor microenvironment. Representative cases of patients who responded to the combination therapies from two ongoing clinical trials (NCT05288205 and NCT04720976) were reported.

Conclusions::

JAB-3312 in combination with RTK/RAS/MAPK or PD-1 blockade therapies is a promising strategy that warrants further clinical investigation.

2025-05-01·Cancer research communications

Glecirasib, a Potent and Selective Covalent KRAS G12C Inhibitor Exhibiting Synergism with Cetuximab or SHP2 Inhibitor JAB-3312

Article

作者: Yang, Guiqun ; He, Xueting ; Wang, Yanping ; Wang, Yinxiang ; Li, Sujing ; Li, Amin ; Kang, Di ; Lin, Yiwei ; Liu, Dan ; Wang, Peng ; Sun, Xin ; Liu, Xiaoyu

Abstract:

Clinical studies have demonstrated the antitumor efficacy of covalent KRAS G12C inhibitors in treating advanced/metastatic cancers. In the current study, we report the preclinical characteristics of a specific KRAS p.G12C covalent inhibitor, glecirasib. Glecirasib exhibited high potency against KRAS G12C, along with a high level of selectivity over wild-type KRAS, HRAS, and NRAS in biochemical assays. On the cellular level, it substantially reduced downstream ERK and AKT phosphorylation, inhibited the viability of cancer cells harboring the KRAS p.G12C mutation, and demonstrated high selectivity over non-KRAS p.G12C cancer cells. Glecirasib could effectively inhibit HRAS G12C, NRAS G12C, and several G12C-inclusive KRAS double mutants that showed resistance to adagrasib. In vivo research suggested that once-daily dosing of glecirasib can robustly inhibit ERK phosphorylation for at least 24 hours and induced tumor regression in several xenograft models, including the NCI-H1373–luciferase intracranial model. Glecirasib in combination with cetuximab or JAB-3312 (sitneprotafib, a clinical-stage SHP2 inhibitor developed by Jacobio Pharma) significantly enhanced antitumor activity both in vitro and in vivo. Collectively, these results suggest that glecirasib is a potent and selective covalent inhibitor of KRAS G12C, shows potent antitumor activity as monotherapy, and synergizes with either EGFR blockade or SHP2 inhibition. A new drug application for glecirasib has been submitted in China, seeking approval for the treatment of non–small cell lung cancer, supported by a pivotal phase II single-arm study (NCT05009329). Additionally, glecirasib is being explored in clinical trials in combination with cetuximab (phase II, NCT05194995) and JAB-3312 (phase III, NCT06416410).

Significance::

Glecirasib potently and selectively inhibits KRAS G12C and reduces ERK and AKT phosphorylation in KRAS G12C–mutant cancer cells, further inducing cell-cycle arrest and apoptosis. Glecirasib monotherapy leads to tumor regression in KRAS G12C–mutant animal models and shows synergistic effects with cetuximab or JAB-3312 (sitneprotafib).

2024-08-22·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of JAB-3312, a Potent SHP2 Allosteric Inhibitor for Cancer Treatment

Article

作者: Xu, Zilong ; Wu, Xinping ; Kang, Di ; Wang, Yanping ; Zhang, Lei ; Gao, Panliang ; Wang, Yinxiang ; Zhang, Wei ; Long, Wei ; Ma, Cunbo ; Cai, Yang ; Han, Huifeng

As an oncogenic phosphatase, SHP2 acts as a converging node in the RTK-RAS-MAPK signaling pathway in cancer cells and suppresses antitumor immunity by passing signals downstream of PD-1. Here, we utilized the extra druggable pocket outside the previously identified SHP2 allosteric tunnel site by the (6,5 fused), 6 spirocyclic system. The optimized compound, JAB-3312, exhibited a SHP2 binding K_d of 0.37 nM, SHP2 enzymatic IC₅₀ of 1.9 nM, KYSE-520 antiproliferative IC₅₀ of 7.4 nM and p-ERK inhibitory IC₅₀ of 0.23 nM. For JAB-3312, an oral dose of 1.0 mg/kg QD was sufficient to achieve 95% TGI in KYSE-520 xenograft model of mouse. JAB-3312 was well-tolerated in animal models, and a close correlation was observed between the plasma concentration of JAB-3312 and the p-ERK inhibition in tumors. Currently, JAB-3312 is undergoing clinical trials as a potential anticancer agent.

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项与 Sitneprotafib 相关的新闻（医药）

2025-11-04

·CCMTV肿瘤频道

非小细胞肺癌治疗新格局：KRAS G12C与G12D抑制剂的探索与突破

导语在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗进程中，KRAS G12C突变长期被视为“不可成药”的靶点，患者缺乏有效的靶向治疗选择，预后不佳。近年来，随着KRAS G12C抑制剂的陆续获批并应用于临床，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的治疗策略正式迈入靶向治疗新阶段。一、KRAS突变的流行病学与临床意义 KRAS是NSCLC中关键致癌驱动基因之一，具有高度异质性，其突变会导致下游信号通路持续激活，进而促使肿瘤细胞异常增殖。在众多KRAS突变亚型中，G12C最为常见。不同地区NSCLC患者的KRAS突变流行病学特征存在差异，美国一项针对7069例晚期NSCLC患者的测序数据显示，KRAS G12C突变阳性者占10.5%[1]。而中国KRAS突变NSCLC的流行病特征与西方人群不同，KRAS突变在NSCLC中的发生率为11.4%–12.1%，其中G12C亚型占29.6%[2-3]。 KRAS G12C突变患者预后较差，研究表明与KRAS野生型肿瘤相比，KRAS G12C突变患者的总生存期（OS）显著缩短（HR=1.42，95%CI：1.10–1.84，p=0.007）[4]。因此，如何提升KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效与生存质量仍是临床实践中亟待解决的问题。二、KRAS G12C抑制剂的发展历程义随着药物不断取得突破，KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib率先突破成药难题，在KRAS G12C突变晚期NSCLC后线治疗中崭露头角，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，开启了KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗探索之路。2024年8月，中国国家药监局（NMPA）批准了首个国产KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，标志着我国在该领域靶向药物研发与应用的重要进展。 2021年，基于CodeBreaK 100试验结果，FDA根加速批准Sotorasib用于至少一线治疗后进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。然而，其Ⅲ期CodeBreak 200研究，虽显示Sotorasib相比多西他赛可延长中位PFS（5.6个月 vs 4.5个月，HR=0.66，p=0.0017），却未能证实总生存获益[5]，导致其FDA完全批准受阻。我国自主研发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞在Sotorasib基础上进行了结构优化。氟泽雷塞采用骨架跃迁策略进行母核设计，并将哌嗪环进一步闭环固定，形成刚性骨架。该结构有助于增强细胞膜通透性、提高药物选择性，并在酸性条件下保持更好的化学稳定性。这一创造结构设计使氟泽雷塞在疗效和安全性方面表现优异。其单药治疗经治患者的客观缓解率（ORR）达 49.1%，中位PFS达9.7个月[6]，数值上优于Sotorasib和Adagrasib，实现了该靶点治疗领域的重要突破，展现出良好的临床应用前景。图1 氟泽雷塞的Ⅱ期关键临床研究设计及由 IRRC 评估的确认 ORR[6] 目前获批的KRAS G12C抑制剂主要用于二线及后线治疗。考虑到在肿瘤负荷较低、免疫微环境更有利的治疗阶段介入可能带来更好疗效，当前的研究重点正逐渐从后线治疗转向一线治疗的探索。三、一线治疗策略的联合探索将KRAS G12C抑制剂拓展至一线治疗，其核心策略在包括与免疫治疗、化疗及EGFR抑制剂等药物的联合应用。（1）联合免疫检查点抑制剂（ICI） KRAS抑制可能增强抗肿瘤免疫反应，因此KRAS G12C抑制剂与ICI联合具有潜在协同效应[7]。KRYSTAL-7研究显示，Adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1≥50%的患者中ORR达59%，中位PFS为27.7个月[8]，优于帕博利珠单抗单药[9]。然而，联合方案毒性较高，在KRYSTAL-7试验的149例患者中，68%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）,16%患者出现≥3级治疗相关AST/ALT升高[8]。（2）联合化疗及抗血管生成治疗 Sotorasib联合卡铂和培美曲塞在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，ORR为65%，中位PFS为10.8个月[9]。另一项Sotorasib联合贝伐珠单抗及化疗一线治疗的II期研究显示，ORR为62%，中位PFS为9.0个月[10]。不过，该联合方案的机制协同性尚不明确，疗效可能更多源于药物叠加效应。（3）联合EGFR抑制剂 KROCUS研究（NCT05756153）评估了氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）更新数据显示，ORR达80%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为12.5个月，且≥3级TRAEs发生率仅为14.9%，进一步证实了氟泽雷塞与西妥昔单抗联合方案在晚期NSCLC一线治疗中的显著疗效和良好安全性[11]。图2 KROCUS研究设计[11] 图3 KROCUS研究，PFS和DoR分析[11] 图4 KROCUS研究，安全性结果[11] （4）其他联合策略 SHP2是介导多条受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导至RAS的关键磷酸酶，SHP2抑制剂可阻断KRAS G12C抑制剂耐药模型中RAS通路的负反馈激活。此外，抑制FAK通路可以增强KRAS G12C抑制剂的抗肿瘤效果，并可能逆转或延迟耐药性的发生。目前，KRAS G12C抑制剂联合SHP2或FAK抑制剂等通路靶点的研究仍在探索中，但由于相关抑制剂尚未单独获批，其临床应用仍需更多证据支持[12]。综上所述，未来KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗策略，可能依据PD-L1表达水平及患者体能状态进行分层：PD-L1高表达且体能状况良好者可能适用联合免疫治疗；而PD-L1低表达或体能状况较差者，则可能更适合联合EGFR抑制剂等方案。四、KRAS G12D抑制剂的突破当G12C的研究逐渐走向成熟，研究者把目光投向更常见也更难靶向的KRAS G12D突变。G12D突变将甘氨酸替换为含羧酸基的天冬氨酸，后者反应活性低且在蛋白暴露区域丰度高，使得传统共价抑制剂设计策略难以奏效。近年来，随着对KRAS生物学机制理解的深入及新型药物技术的突破，针对KRAS G12D的治疗策略也取得了显著进展。目前，多种创新技术策略正并行推进。目前多种非共价研发策略布局，包括特异性靶向KRAS G12D激活态（ON）、特异性靶向KRAS G12D失活态（OFF）、靶向ON/OFF状态的双抑制剂等。 GFH375作为一种口服G12D（ON/OFF）双抑制剂，通过非共价结合阻断KRAS G12D蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制肿瘤增殖。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的数据显示，在28例NSCLC患者中，中位随访4.5个月，26例可评估患者的ORR为57.7%，DCR为88.5%；其中600 mg QD剂量组ORR达68.8%，DCR为93.8%[13]，显示出良好的抗肿瘤活性，为G12D突变患者带来新的希望。总结与展望 KRAS G12C抑制剂的成功研发与临床应用，彻底改变了NSCLC的治疗格局。从二线到一线的推进，联合策略的不断优化，为患者提供了更为精准和有效的治疗选择。与此同时，G12D抑制剂的突破进一步拓展了KRAS靶向治疗的边界。未来，随着更多临床数据的积累和新型药物的研发，KRAS突变NSCLC的治疗将迈向更加个体化和多样化的新阶段。参考文献 [1] Spira AI, et al. A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease. Lung Cancer. 2021 Sep;159:1-9. [2] Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22. [3] Chen H, et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022 Oct;11(19):3581-3592. [4] Wankhede D, et al. Prognostic Role of KRAS G12C Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2023 Sep 25;13(19):3043. [5] Dy GK, et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3311-3317. [6] Zhou Q, et al. Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitor IBI351 Monotherapy in Patients With Advanced NSCLC: Results From a Phase 2 Pivotal Study. J Thorac Oncol. 2024 Dec;19(12):1630-1639. [7] He D, et al. Immune status and combined immunotherapy progression in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)-mutant tumors. Chin J Cancer Res. 2024 Aug 30;36(4):421-441. [8] Garassino MC, et al. First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) and PD-L1 ≥50% from the phase II portion of KRYSTAL-7. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 5MO. [9] Reck M, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349. [10]C.K. Lee, et al. Primary Endpoint Results from SHERLOCK: a Phase 2 trial of Sotorasib, Bevacizumab and Chemotherapy in Advanced KRAS G12C NSCLC. 2025 WCLC, Abstract OA03.04. [11] Majem Tarruella M, et al. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC: updated efficacy and safety from KROCUS study. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract LBA1. [12] Zhao J,et al. Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3008) [13] Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07. 编辑｜13 责编｜13 — END — CCMTV肿瘤频道视频号已上线！

临床3期加速审批临床结果上市批准

2025-11-01

·百度百家

加科思SHP2抑制剂的崛起与市场潜力

△ 公司简介与市场地位在众多的医药企业之中，加科思以其独特的logo设计脱颖而出。该logo巧妙地将“蛇徽”融入其中，“蛇徽”作为医学的象征，在国内外众多医院、药店以及医学院校中广为流传，彰显了加科思与WHO共同致力于提升人类健康水平的坚定决心。这一设计不仅传递了希望与信任，更彰显了加科思在别构抑制剂领域的领先地位，不仅国内领先，更跻身国际前沿。 △ 研发团队与背景加科思在全球拥有实验室，其中在中国和美国均设有实验室。公司目前拥有90名研发人员，其中硕士及以上学历者占比高达55%。在临床开发领域，加科思拥有34名专业雇员，其中30名在中国，4名在美国。谈及加科思的管理层，他们大多来自知名的贝达药业。特别值得一提的是，加科思的创始人王印详同时也是贝达药业的联合创始人。贝达药业在小分子药物领域的卓越实力不言而喻，其推出的埃克替尼在2019年销售额达到15.02亿人民币，2020年上半年销售额更是攀升至9.24亿人民币。这样的销售佳绩，无疑为加科思的未来发展注入了更多期待。 △ 公司发展历程自2015年成立以来，加科思在短短5年内就成功IPO，并实现了完全自研产品的突破，这一速度令人瞩目。在成立后的15年内，加科思除了2019年外，每年都成功融资一次。特别值得一提的是，B轮融资时，其估值相较于A轮上涨了高达3.81倍。这一显著涨幅的主要推动力在于JAB-3068即将提交IND，而当时SHP2抑制剂领域仅有诺华的TNO155在4月刚步入临床阶段。随后的一年里，中美地区相继批准或进入临床阶段，C轮融资的估值相较于B轮又上涨了3.18倍，两年内总涨幅高达12倍。 △ SHP2抑制剂的研发进展 SHP2这一靶点，在我们的前一篇文章中已有详细介绍，其独特筛选平台在药物研发领域的应用前景广阔。对比多种SHP2抑制剂的IC50值，我们发现JAB-3068的数据并不突出，而JAB-3312则达到了国际顶尖水平。这或许正是艾伯维愿意斥资8.55亿美元，收购JAB-3068和JAB-3312（除中国以外）全球权益的原因所在。 △ 市场前景与评估在评估加科思的市值时，我们采用了rNPV法。这意味着，仅凭一个2期临床和一个1期临床的药，加科思就支撑起了上百亿的市值。这主要归功于PD-（L）1耐药及RAS突变的肿瘤市场的巨大潜力，以及当前竞争对手的稀少。然而，未来SHP2抑制剂是否能达到这样的市值高度，还需谨慎观望。根据我们的理论假设，加科思的估值范围在75.32~83.25亿港元之间。若其未来临床数据表现优异，那么其市值有望进一步攀升。此外，我们还可以采用可比公司法进行评估。例如，Revolution Medicines和Relay Therapeutics，这两家公司在今年IPO时的市值分别达到了16.11亿美元和30.45亿美元，这进一步证明了SHP2抑制剂市场的潜力。尽管面临巨大市场潜力，加科思的市值受到临床数据和研发投入的影响，未来需持续关注SHP2抑制剂的发展前景，确保其临床数据能够持续支持其市场地位和投资者信心。

IPO临床2期临床申请临床1期

2025-10-31

·精准药物

攻克“不可成药”：RAS 抑制剂发展历程与临床突破

关键词：RAS、分子胶、降解剂 RAS蛋白是小型 GTP 酶，作为分子开关调控细胞增殖、生存与迁移。突变（尤其是在 KRAS、NRAS、HRAS的 12、13、61 位密码子）导致 RAS持续处于 GTP 结合的活化状态，驱动肿瘤发生，其中 KRAS 是最常见的突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌、NSCLC中高频突变。长期以来，RAS 蛋白因其表面平滑、缺乏深结合口袋而被认为难以靶向，指导近些年获得了突破。近期，南方科技大学等在 Molecular Cancer 上回顾了 RAS 靶向治疗从“不可成药”到临床突破的演变，重点聚焦于 KRAS 抑制剂的化学演化、作用机制、临床进展以及未来发展方向。一、KRAS 抑制剂的化学演化 1.1 共价抑制剂起点（2013 年）： Shokat 团队利用 Cys 拘束技术筛选得到Compound 12，可共价结合 KRAS G12C 的开关 II 口袋，但无成药性，成为后续优化的基础（核心结构：保留可与 G12C 共价结合的丙烯酰胺基团）。早期优化（2014 年）： Araxes 基于 Compound 12 调整丙烯酰胺与 Cys12 的距离，开发出ARS-853，细胞水平 IC50 为 2μmol/L，但药代动力学与体内活性差。关键进展（2015 年）： Araxes 进一步优化得到ARS-1620，首获 KRAS 抑制剂体内活性，其核心结构成为后续 KRAS G12C 抑制剂设计的模板（结构专利：WO2015054572）。临床突破（2021 年）：安进基于 ARS-1620 结构，在喹唑啉 N1 位引入新侧链，开发出AMG 510（索托拉西布），成为首个获 FDA 批准的 KRASG12C 抑制剂。后续，索托拉西布的成功快速推动一系列快跟药，如garsorasib、glecirasib、fulzerasib、MK-1084，均通过喹唑啉区域的不同结构取代实现优化。环化结构创新：阿斯利康将 ARS-1620 的喹唑啉与哌嗪环化，开发出AZD4625，提升了分子结合构象稳定性、生物利用度并降低肝外清除；进一步优化得到AZD4747，可穿透血脑屏障（BBB），用于中枢神经系统肿瘤。此外，Mirati 公司以 ARS-1620 的芳香双环为基础，将丙烯酰胺弹头替换为哌嗪结构（与 Asp12 形成盐桥），开发出MRTX1133，是首个获临床活性的 KRAS G12D 抑制剂（Kd=3.5μmol/L），标志结合机制从 “共价锚定” 向 “非共价相互作用” 转变。 1.2 非共价抑制剂：靶向新口袋筛选策略：范德堡大学 Fesik 团队与勃林格殷格翰（BI）合作，采用 NMR 片段筛选，发现 KRAS 的开关 I/II 口袋（与共价抑制剂结合的开关 II 口袋不同），为非共价结合提供新位点。片段优化策略：先通过突变 KRAS G12V 的 S39 为 C39 并结合共价工具片段，占据开关 I/II 口袋，再筛选结合开关 II 口袋的片段，提升筛选特异性。关键分子进展（1）BI-2865：将前体的哌嗪优化为吡咯烷，增强与 H95 区域结合。（2）BI-2493：将手性中心优化为螺环结构，增强与 D69 区域结合。（3）BI-3706674：融合 BI-2865 与 BI-2493 的优化片段，向 G12 区域延伸，成为泛 KRAS 抑制剂临床候选物（结构未完全公开）。 1.3 RAS(on）抑制剂（CypA 依赖性分子胶）创新策略： Revolution Medicines（RMC）开发了 “三元复合物抑制剂” 平台，利用分子胶结合 Cyclophilin A（CypA，分子伴侣蛋白），重塑其表面拓扑结构，再通过 CypA 与活性态 RAS 的电荷互补性，实现对 RAS (ON) 态的靶向结合，阻断下游效应因子结合。关键分子：（1）RMC-4998：引入构象受限的螺环连接子与弹头，提升成药性。（2）RMC-6291：将 L 片段的芳香环替换为吗啉，进入临床阶段。（3）RMC-9805：融合 RMC-4998 的螺环与 RMC-6291 的吗啉，用氮丙啶弹头靶向 KRAS G12D (ON) 态。（4）泛 RAS 扩展：基于 RMC-9805 优化得到RMC-6236（多靶点 RAS (ON) 抑制剂，靶向 KRAS 突变体及 NRAS、HRAS）、RMC-7977，并开发出针对 G12V（RMC-5127）、Q61H（RMC-0708）、G13C（RMC-8839）的特异性抑制剂。 1.3 RAS蛋白降解剂关键分子：（1）早期尝试（2019 年）： Gray 团队开发XY-4-88（CRBN 配体 + KRASG12C 抑制剂），仅降解过表达 GFP-KRASG12C，无法降解内源性蛋白。（2）首个体内降解剂（2020 年）： Crews 团队开发LC-2（VHL 配体 + MRTX849），DC50 达亚微摩尔级，可有效降解多种 G12C 突变细胞系的内源性 KRASG12C。（3）后续分子： YF135、KP-14（均用 VHL 配体，DC50 为微摩尔级）；YN14（AMG 510 苯酚基团连接 VHL 配体，DC50 达纳摩尔级，验证取代位点对活性的重要性）。（4）泛 KRAS 降解剂： Ciulli 团队开发ACBI3（BI-2865+VHL 配体），在 GP2d 细胞中 DC50 为3.9nmol/L，可抑制异种移植瘤生长。二、RAS 抑制剂临床进展 2.3 耐药机制与联合治疗策略主要耐药机制：单药治疗耐药多源于MAPK 通路再激活，如上游 RTK（EGFR）激活、下游 MEK 突变、KRAS G12C 二次突变等。由此开发了多种联合治疗策略：（1）化疗联合索托拉西布 + 铂类双联化疗：CodeBreak 101 I b 期，局部晚期 NSCLC ORR 65% ，转移性 NSCLC ORR 42% 。索托拉西布 + 卡铂 / 培美曲塞：SCARLET II 期，化疗初治非鳞 NSCLC ORR 88.9% 、mPFS 6.6 个月、OS 20.6 个月。（2）靶向联合 KRAS+EGFR：索托拉西布 + 帕尼单抗（CRC ORR 26.4% ，2025 年 FDA 批准）；阿达格拉西布 + 西妥昔单抗（CRC ORR 46% ，2024 年 FDA 批准）。 KRAS+SHP2：Glecirasib+JAB-3312（NSCLC ORR 64.7% ）；JDQ443+TNO155（早期临床显优势）（3）免疫联合阿达格拉西布 + 帕博利珠单抗：高 PD-L1 NSCLC ORR 63% ，12 个月 PFS 率 60.8% 。 MK-1084 + 帕博利珠单抗：KRASG12C 实体瘤 ORR 71% ；olomorasib + 帕博利珠单抗：NSCLC ORR 63% 。三、未来的方向与挑战未来针对 RAS 治疗，一方面在探索新的药物模式，另一方面在拓展靶点范围，然而也面临一系列挑战：（1）新兴药物形式，如：环肽抑制剂：如 LUNA18； RNA干扰、疫苗、细胞治疗等以靶向突变 RAS 抗原，激活免疫应答；工程化结合蛋白、单抗、TCR，靶向突变 RAS 蛋白或肽段。（2）靶点拓展从 G12C 扩展到 G12D、G12V、G13D、Q61H；从 KRAS 扩展到 NRAS、HRAS；从突变型到野生型。（3）关键挑战 MAPK 通路再激活的耐药机制、PROTACs 的药物递送问题、联合治疗的毒性管理问题、以及生物标志物筛选与患者分层等。未来发展趋势已向多突变、多机制、多药物形式并行发展，联合多种治疗已成为主流，免疫治疗与 RAS 靶向结合潜力巨大。一些亟待解决的问题，如非 G12C 突变患者的治疗选择、pan-KRAS 与 pan-RAS 策略的临床优势、KRAS 抑制剂能否成为像化疗/免疫治疗一样的基础疗法等。参考文献： DOI: 10.1186/s12943-025-02364-0 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市专利到期

100 项与 Sitneprotafib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-08-07
实体瘤	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2022-07-14
结直肠癌	临床2期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-04-14
胰腺导管癌	临床2期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-04-14
食管鳞状细胞癌	临床2期	中国	北京加科思新药研发有限公司	2022-01-30
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	中国	北京加科思新药研发有限公司	2022-01-30
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2021-03-23
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2021-03-23
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-03-23
非小细胞肺癌	临床2期	美国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-03-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05288205 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1	102	Glecirasib plus JAB-3312	糧鹽齋鹹獵構製鏇艱顧(襯膚選襯壓蓋顧艱遞齋) = 蓋齋襯選範簾網憲遞餘憲糧鹽壓鹽構繭網艱餘 (獵蓋遞簾艱夢繭網網窪 ) 更多	积极	2024-09-14
				Glecirasib plus JAB-3312 (PD-L1 TPS≥50%)	糧鹽齋鹹獵構製鏇艱顧(襯膚選襯壓蓋顧艱遞齋) = 餘襯願積窪簾願憲網艱憲糧鹽壓鹽構繭網艱餘 (獵蓋遞簾艱夢繭網網窪 ) 更多
NCT05288205 (ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C	179	Glecirasib 800 mg	糧醖鹹製鑰範獵繭鹽淵(蓋壓齋艱齋範範鬱壓觸) = 鏇襯壓製襯選鏇夢餘製鹹鑰築構齋鹹範遞顧膚 (鬱製齋觸鹹構鹹鹽願齋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05288205 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C	60	Glecirasib +JAB-3312	餘壓壓淵鏇觸簾選餘窪(餘醖蓋網膚艱餘蓋淵鑰) = 顧壓選簾鹹築選鹹衊選範構願遞糧網夢襯淵製 (齋鹹選製鬱觸蓋願蓋艱 ) 更多	积极	2023-10-22
				Glecirasib +JAB-3312 (KRAS G12Ci naïve NSCLC)	顧構艱壓鏇壓獵襯夢衊(築襯憲艱鹹蓋襯觸衊餘) = 醖構鹹獵觸窪鑰鬱窪遞艱壓憲網鹽觸選鑰願艱 (簾觸餘艱顧鬱蓋廠鹹築 ) 更多