诺华靶向PCSK9的siRNA疗法inclisiran 3期试验积极数据公布，持续降低胆固醇

2023年8月29日，诺华（Novartis）公布其ORION-8临床3期试验新的长期数据。数据表明，其每年两次给药的RNAi疗法Leqvio（inclisiran，英克司兰钠）加上他汀类药物治疗，可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD或杂合体家族性高胆固醇血症（HeFH）风险增加患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续降低超过6年。

Inclisiran是由诺华开发的一种靶向PCSK9的短链合成siRNA，它由2条互补的核糖核酸链组成，其中一条链起引导作用，另一条链为过客链。Inclisiran的引导链与称为RISC（RNA诱导的沉默复合物）的多蛋白复合物结合后，引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。由于这种独特的作用机制，Inclisiran可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，从而导致LDL-C浓度的大幅降低。值得注意的是沉默复合物在mRNA降解发生后仍然保持活性。因此Inclisiran的降脂作用长期有效。作为首创用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰核酸（siRNA）疗法，Inclisiran于2020年12月在欧盟获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。其创新的小干扰核酸作用机制，使患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效。2022年8月22日，Inclisiran获得中国国家药监局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。

ORION-8开放标签扩展试验的结果显示，在使用他汀类药物治疗外，每年进行两次Leqvio治疗，在6年治疗后可持续降低患者的低密度脂蛋白胆固醇。其中，8/10例患者达到目标LDL-C阈值，与既往报告的3期数据一致。长期安全性数据与既往结果一致，证实Leqvio疗法具确定且有利的安全性特征。

关键III期、安慰剂对照、双盲ORION（ORION-9、-10和-11）临床研究结果显示，对于使用最大耐受剂量他汀类药物治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，Inclisiran可以使LDL-C水平持续降低，降幅高达52%。此外，Inclisiran在首次及第3个月初始治疗后，每年只需注射两次的给药方案，有望解决患者长期依从性困境。2022年11月，诺华公布了II期ORION-1试验的开放标签扩展部分研究（ORION-3）结果。结果显示，受试者LDL-C水平在4年的研究期间持续降低，其中接受Leqvio治疗的患者LDL-C从基线（ORION-1的第1天）到第210天平均降低了47.5% (95% Cl:-50.69，-44.27)。此外，约80%患者LDL-C水平低于70mg/dL。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 PCSK9靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年8月30日，PCSK9 靶点共有在研药物91个，包含的适应症有38种，在研机构114家，涉及相关的临床试验530件，专利多达7229件……当前PCSK9抑制剂领域竞争已经相当激烈，信达生物降脂新药PCSK9抑制剂托莱西单抗近期已经获批上市，君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗等上市申请均已在审评审批中，红海市场已经初现端倪。只有疗效更优、安全性更高、依从性更好、价格更实惠的有差异性优势的产品，才能持续在市场中抢占份额，脱颖而出，期待Inclisiran在国内外的市场表现。