Kymera旗下IRAK4降解剂KT-474 2期进展积极，加速挺进关键性临床开发

近日，Kymera Therapeutics宣布，在独立数据审查委员会对在研蛋白降解药物KT-474的初步安全性和有效性数据进行审查后，赛诺菲（Sanofi）公司已通知Kymera，计划扩大正在进行的化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的2期临床试验，以更快地将这款创新疗法推进至关键性临床研究阶段。

KT-474（SAR444656）是一款潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗HS、AD等有显著患者需求的免疫炎症疾病，及其他潜在疾病。IRAK4是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程。IL-1和toll样受体在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色。IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。KT-474通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的蛋白酶体降解。利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，会影响其激酶和支架功能，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多种免疫炎症疾病的新治疗途径。2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费；赛诺菲承诺将共同推进KT-474到2期临床研究。

此前，在一项1 期随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量试验中，公司评估了KT-474的安全性、药代动力学、药效学和临床活性；其中105名健康志愿者 (HV) 被纳入安慰剂对照的单次和多次剂量递增队列（SAD 和 MAD），21 名 HS 和 AD 患者被纳入开放标签患者队列。结果显示：在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方卡片直达IRAK4靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2024年7月11日，IRAK4靶点共有在研药物56个，包含的适应症有48种，在研机构45家，涉及相关的临床试验59件，专利多达3248件……特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，好发于婴儿和儿童，也可发生于成人；由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。AD 最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。根据弗若斯特沙利文，全球特应性皮炎患者人数于2022 年达6.8 亿人，其中儿童/青少年达3.6 亿人。预计到2030 年达7.5 亿人，其中儿童/青少年达3.8 亿例。期待KT-474后续研发顺利。