Still's Disease, Adult-Onset

STOCKHOLM, Oct. 30, 2024 /PRNewswire/ -- Sobi® (STO: SOBI) today announced that new research showing the effect of emapalumab in patients with macrophage activation syndrome (MAS) in Still's disease, including systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and adult-onset still's disease (AOSD) who had an inadequate response to high-dose glucocorticoids (GCs) will be presented at the American College of Rheumatology (ACR) Convergence in Washington D.C. The data were pooled from two open-label, single-arm interventional studies, the phase 3 NI-0501-14 study [EMERALD; NCT05001737] and NI-0501-06 [NCT03311854], including 39 patients with MAS. Key results: Complete response at week 8: At week 8, 21 patients (53.8%) achieved a complete response (95% confidence interval (CI): 37.2–69.9%). Complete response at any time: 33 patients (85%) achieved a complete response at any time during the studies. Glucocorticoid tapering: Weekly mean glucocorticoid doses were reduced by 70.1% after 2 weeks of treatment. By week 8, glucocorticoids were tapered to a clinically meaningful dose of ≤1 mg/kg/day in 28 patients (72%) and to ≤0.5 mg/kg/day in 17 patients (44%). Safety: No new safety concerns were identified during the studies. "MAS in Still's disease is a severe condition characterised by intense hyperinflammation and multiple organ failure. Those affected, including young children, often experience high fevers, liver and spleen enlargement, severe cytopenias, and neurological symptoms," said Lydia Abad-Franch, MD, Head of Research & Development and Medical Affairs and Chief Medical Officer at Sobi. "The results to be presented at ACR indicate that emapalumab could potentially provide a new therapeutic option, offering effective control of MAS symptoms and possibly reducing the need for high-dose glucocorticoids. This represents an important development in the treatment landscape for MAS." Additional key results: Overall response (OR) by week 8: 32 patients (82.4%) achieved an overall response by week 8. OR was observed as early as day 5, with a median time to first OR of 2.3 weeks. Clinical MAS remission: 32 patients (82.1%) achieved investigator-assessed clinical MAS remission at any time , with a median time to clinical remission of 3.3 weeks. Survival rate: 37 patients (94.9%) were alive at week 8. Emapalumab is a monoclonal antibody that neutralises interferon gamma (IFNγ), a key cytokine which contributes to the inflammation and tissue damage seen in MAS. The purpose of these two prospective studies is to assess the efficacy and safety of emapalumab in controlling MAS in patients with Still's disease, including sJIA and AOSD, who had an inadequate response to high-dose glucocorticoids. In May 2024, the US FDA granted emapalumab fast track designation as a potential therapeutic option in patient with MAS. Sobi plans to submit an sBLA for this indication to the FDA in 2024. The data will be presented by Alexei A. Grom, MD, Professor of Paediatrics, Research Director Division of Rheumatology, Cincinnati Children's Hospital Medical Centre, in a session entitled "Efficacy and Safety of emapalumab in children and adults with macrophage activation syndrome (MAS) in Still's disease: Results from a phase 3 study and a pooled analysis of two prospective trials" on Tuesday, 19 November at ACR Convergence. About macrophage activation syndrome (MAS) Macrophage activation syndrome (MAS) is a severe complication of rheumatic diseases, most frequently systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) – a rare systemic disorder of auto-inflammatory nature with common clinical manifestations such as daily spiking fever, typical transient cutaneous rash, arthritis, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly and serositis. MAS is characterised by fever, hepatosplenomegaly, liver dysfunction, cytopenias, coagulation abnormalities and hyperferritinaemia, possibly progressing to multiple organ failure and death. MAS is classified as a secondary form of haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). About emapalumab Emapalumab (Gamifant®) is an anti-interferon gamma (IFNγ) monoclonal antibody that binds to and neutralises IFNγ. In the USA, emapalumab is indicated for the treatment of adult and paediatric (newborn and older) patients with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) with refractory, recurrent or progressive disease or intolerance with conventional HLH therapy. Primary HLH is a rare syndrome of hyperinflammation that usually occurs within the first year of life and can rapidly become fatal unless diagnosed and treated. The FDA approval is based on data from the phase 2/3 studies (NCT01818492 and NCT02069899). Gamifant is indicated for administration through intravenous infusion over one hour twice per week until haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). About Sobi® Sobi® is a specialised international biopharmaceutical company transforming the lives of people with rare and debilitating diseases. Providing reliable access to innovative medicines in the areas of haematology, immunology, and specialty care, Sobi has approximately 1,800 employees across Europe, North America, the Middle East, Asia, and Australia. In 2023, revenue amounted to SEK 22.1 billion. Sobi's share (STO:SOBI) is listed on Nasdaq Stockholm. More about Sobi at sobi.com and LinkedIn. Contacts For details on how to contact the Sobi Investor Relations Team, please click here. For Sobi Media contacts, click here. This information was brought to you by Cision The following files are available for download: SOURCE Swedish Orphan Biovitrum AB WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

在这篇文章中，我们将继续尝试探讨，在药物开发过程中相对常见的，与原适应症类型不同的新适应症类型，在进行相应专利申请时可能需要重点关注的方面。 与原适应症类型不同的“新适应症”专利保护 by TiPLab MM 在本系列文章的序中，我们根据拓展的新适应症类型与现有药物原适应症之间的关系，将拓展的新适应症分为两类：1) 新适应症类型与原适应症类型不同；2) 新适应症是原适应症类型的下位概念。在本篇文章中，我们将进一步展开 “与原适应症类型不同的新适应症类型”的研究内容。相对于“原适应症类型的下位概念”而言，本篇文章中所指的“类型不同”，包括不属于原适应症下位概念的“新适应症”。 对于同一药物活性分子，开发与原适应症类型不同的新适应症，一种理想的情境是传统意义上的“老药新用”，即新适应症类型是基于药物活性分子的全新作用机制拓展的，由于与药物用于治疗原适应症的机制存在显著差异，这类发现在进行专利保护时，创造性问题通常比较容易克服。 但随着科学技术的进步，对于各种疾病的机理及药物作用过程的研究更加深入，在实际研发过程中，如果新适应症的拓展围绕活性分子已知的功能和机制展开，即使新适应症类型与原适应症不同，往往仍会被认为其治疗作用是本领域技术人员可以合理预期的，给专利保护带来创造性的挑战。 如果药物活性分子已经公开，而现有技术中已经披露了具有相同或类似生物活性的分子用于治疗该“新适应症”的技术方案，例如对同一靶点具有特异性但结构不同的活性分子治疗该适应症的相关披露，即使现有技术中未提供具体的疗效数据，这种公开也会被视为提供了足够的技术启示，使得治疗效果成为合理可预期的结果。 例如，申请人为诺华股份有限公司，请求保护IL-1β抗体卡那奴单抗（ACZ885）用于治疗新适应症的专利申请（申请号CN201510324201.1），就由于创造性问题经历了两次驳回。第一次驳回 该申请首次被驳回的权利要求1请求保护IL-1β单克隆抗体ACZ885用于治疗肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）、过度免疫球蛋白D综合征（HIDS）和成人发作性斯蒂尔病（AOSD）。 图1 CN201510324201.1 第一次被驳回的权利要求1 对比文件1（WO2007050607A2）是申请人同为诺华的在先申请，其中记载了ACZ885的序列、IL-1β抗体用于治疗IL-1β介导的疾病和病症，并且记载了临床试验表明Muckle-Wells综合征患者接受单剂量的ACZ885输注10mg/kg处理后，症状得到改善的数据。对比文件2（WO2007002261A2）是涉及其他IL-1β抗体的专利申请，其公开了用IL-1β抗体治疗相关疾病，包括TRAPS。 其首次被驳回的主要理由是，权利要求1中涉及TRAPS的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别仅在于所治疗的疾病不同。虽然对比文件2中没有使用具体实施例验证IL-1β抗体治疗TRAPS的效果，但已经提供了足够的技术启示。本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的IL-1β单克隆抗体ACZ885用于治疗TRAPS，且效果可以预期。第二次驳回 在复审阶段，请求人删除了权利要求1中涉及TRAPS的技术方案，合议组撤回了驳回决定后，国知局基于复审答复修改后的权利要求继续审查，在下发了2次审查意见通知书后，于2024年6月12日发出了第二次驳回决定。 图2 CN201510324201.1 第二次被驳回的权利要求1 申请人在复审修改后的权利要求1中请求保护ACZ885用于治疗HIDS和AOSD的技术方案，在审查过程中，审查员进一步引用了记载IL-1β与HIDS和AOSD相关的对比文件3和对比文件4，其分别披露了对于IL-1β有拮抗作用的IL-1拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）对于HIDS、AOSD可能具有治疗益处，并且明确指出了IL-1β是可能的靶点，因此审查员认为本申请的IL-1β抗体对于HIDS、AOSD的治疗效果是显而易见的，不具备创造性。 虽然申请人主张其抗体具备更长的半衰期，并取得了预料不到的技术效果，但由于抗体ACZ885是已知抗体，其具备更长的半衰期效果是抗体分子所固有的属性，并非该抗体应用于新适应症所特有的效果，因此在对比文件3和对比文件4公开内容的影响下，申请人拟保护“新适应症HIDS、AOSD”受到了创造性问题的挑战。TiPLab小贴士 该申请目前经历2次驳回，不排除可能的原因还在于申请文件中并未记载ACZ885用于治疗TRAPS、HIDS和AOSD相对应的实验数据，在争辩时存在挑战；但即使其记载了相应数据，由于已有具有同样功能的分子治疗作用或相关机制报道，仅借由药物活性分子的固有属性带来的差异，很有可能依旧不足以建立发明方案的创造性。由此可见，单独申请仅保护这类新适应症的治疗用途专利在中国存在一定挑战。 因此，在尝试保护“与原适应症类型不同的新适应症”方案时，对于上述情况中所面临的创造性问题： 一方面，我们建议在新适应症用途发明的申请布局前，充分调研披露相关/类似分子及其作用机理的现有技术，提前做好创造性问题的预期与判断，针对性地进行说明书权利要求的撰写及相关数据的准备工作。如果存在相关的现有技术，在撰写时应详细阐述为什么对于该新适应症的治疗效果是无法合理预期的。 另一方面，以用途作为发明点的申请中，建议提供更为充分的数据，相关效果需要体现在活性分子的固有属性之外，并且最好能够建立与新适应症的“特有关系”，此外，还需体现在对于新适应症的治疗效果具备“预料不到”的优异性，例如可以通过提供产品分子与同类分子的效果对比例，突出对于新适应症的治疗效果是难以合理预期的。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Strategic Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769