Canakinumab

适应症拓展的专利保护策略 主讲人 \ Speaker /  蒋舫玮  TiPLab专利布局策略与申请团队 TiPLab专利工程师 蒋舫玮是（国际）专利申请、布局策略及专利分析小组的Team Leader，擅长和实践的细分技术领域包含治疗性抗体、ADC、细胞治疗、基因治疗、核酸药物、创新生物技术等，主导了多个领域的现有技术检索、专利布局规划和国内外的审查意见答复工作。 蒋舫玮在TiPLab主要负责： 针对生物医药领域发明制定保护策略，包括专利布局分析，为潜在的分案申请、延续申请以及扩大权利要求的保护范围提供策略和建议 生物医药领域的（国际）专利申请撰写 制定OA答复策略并拟定答复意见，协助客户拟定专利复审请求 提供法律意见，包括授权前景分析、无效前景分析等 本期Webinar，我们通过对适应症专利中常见的几种类型，即扩展适应症、“新机理”的适应症和患者分型相关的专利申请的典型案例，从创造性的角度和大家讨论这些申请的申请策略。 申请主题&时机 这里讨论的适应症专利申请主要是指在管线进入临床阶段后，伴随着临床试验的不断进展而需要进行专利保护的情况。而这些适应症专利申请目前面临的一个巨大的挑战是“申请时机”。即平衡新颖性被破坏的风险和缺乏临床数据而难以授权的风险。具体而言，需要企业一方面控制临床方案以各种途径被泄露而使适应症专利申请丧失新颖性的风险，另一方面把握好适应症专利申请所需的临床数据获得的时间。 常见类型 从实务经验看，适应症专利申请的常见类型可以为以下几类： 扩展适应症。即药物X能够治疗疾病Y所依据的原理/机理是已知的，换句话说，现有技术中已经有基于前述原理/机理的药物X’被用于治疗疾病Y；或者，现有技术中已有药物X能够治疗与Y类似的疾病Y’。通常，该类型的适应症专利申请所面临的现有技术较多，对创造性的挑战较高。然而，由于原理/机理已知，有利于管线以较为可控的成本拓展适应症领域继而扩大市场，因此这也是管线通常会面临的情况。 “新机理”的适应症。即药物X能够治疗疾病Y的原理/机理是全新的。由于是“新机理”，所以创造性问题所面临的现有技术相对较少。然而，申请人通常希望从“新机理”获得一个较为宽泛的保护范围，此时，如何去争得这个范围也会遇到很多挑战。 患者分型。即临床试验发现药物X对患有疾病Y的某些特殊人群（例如基因型、既往治疗史）有特别的疗效。这个类型的适应症专利申请既需要考虑上述所涉及的机理是否“新”的问题，还需要考虑如何规避治疗方法等授权客体的问题。换言之，这个分型作为Y某种程度上的亚型，和Y是否有区别，如何区别，也是需要被考虑的。 示意性案例 由于篇幅，下面仅用示意性案例来反映本期Webinar的讨论内容。 案例1——针对扩展适应症 以CN201510324201.1为例。该申请的背景是人IL-1β结合抗体ACZ885已经被公开，申请人希望保护该抗体对HIDS和AOSD的制药用途。审查员通过补检发现了对比文件3-4，分别提及了靶点IL-1β对HIDS和AOSD的治疗相关，其中靶向IL-1β和IL-1α的药物anakinra可以治疗HIDS。在此情况下，由于该申请没有直接证据记载ACZ885对HIDS和AOSD的治疗效果，也没有表明ACZ885直接结合IL-1β或者半衰期比anakinra为什么能导致前者对HIDS和AOSD有良好的疗效，因此，审查员认为相比于对比文件3-4，该申请的上述制药用途缺乏创造性。并且在驳回决定中明确，同族申请即使在其他国家授权，由于对比文件和案情的不同，也不是本申请在中国授权的充分条件。 由此可见，在药物X已知，并且有类似机理的其他药物X’治疗疾病Y也已知的情况下，需要有更为完善的试验数据来证明药物X对治疗疾病Y的效果很好。例如下面示意的申请中，临床数据完善地说明了帕妥珠（药物X）对HER2活化的卵巢癌（疾病Y）有良好的治疗效果： 案例2——针对扩展适应症 以CN202010952316.6为例。该申请的背景是现有技术已知穿心莲内酯对急性淋巴细胞白血病（ALL）有治疗作用。而申请人希望保护穿心莲内酯对ATL-ED型成人T细胞白血病的制药用途。简单说，ATL-ED型和ALL都是淋巴细胞白血病的常见类型，在ALL的制药用途已知的情况下，另一下位概念的制药用途如何体现创造性？那么该申请的争辩思路是强调ATL-ED型和ALL的区别，即说明由于ATL-ED是一种存在特殊性质的亚型，因此本领域技术人员难以预期能够治疗ALL的药物可以对ATL-ED。同时该申请也有充足的数据佐证了对ATL-ED的治疗效果。 案例3——针对“新机理”适应症 以CN201380070847.0为例。该申请的背景是现有技术已知嗜粘蛋白阿克曼氏菌是一种常见的肠道微生物菌群，并且与肌肉质量呈正相关、与肥胖和体重增加呈负相关。该申请希望保护的嗜粘蛋白阿克曼氏菌针对肥胖症的制药用途。这是一个在生物医药领域研发过程中常见的情况，即在现有技术已知各“药物”、疾病存在一些不清楚机理的相关性的情况下，揭示了这个相关性背后的机理能够如何保护。 对此，关注点可以放在“相关性”≠“靶点/机理”上。也就是说，即使嗜粘蛋白阿克曼氏菌与肌肉质量呈正相关、与肥胖和体重增加呈负相关，不代表这个菌就是肥胖症的药物（例如施用其他已知存在前述相关性的菌并不能够减肥）；而该申请通过试验数据验证了嗜粘蛋白阿克曼氏菌能够治疗肥胖症，前者是后者的药物。 案例4——针对患者分型适应症 以CN201380062234.2为例。该申请提供了一个规避患者分型被认为是疾病诊断或治疗方法而不属于授权客体的思路。即，用制药方法的撰写形式，保护检测患者分型对应指标的试剂（核酸或抗体或者其他形式）的用途。如果直接将该申请的权利要求1写成：~~其中包括对患者中ER和PD-L1的表达水平进行检测；则这样的写法可能被认为“对制药用途不具备限定作用”而被认为不属于授权客体。那么就无从谈起数据好不好够不够，有没有创造性了。 观点总结 针对适应症专利申请的创造性问题，通常需要提供证据证明药物X确实对疾病Y有效果。还需要说明的是，如果对疾病Y的治疗效果难以通过细胞实验或者动物模型实验来体现，则药物X的临床数据就非常必要了。 针对前述扩展适应症： 一方面，需要说明疾病Y和已公开的原适应症存在显著差异，例如提供充分的实验数据和科学论证，如组织学、病理学以及疾病的临床表现等方面的数据，以证明新适应症的显著差异。 另一方面，可以证明药物X对疾病Y的治疗效果是不可预料的，即难以基于原适应症的相关信息推导预期。对此，在对管线进行专利布局时，需要考虑后续扩展适应症的可能，不在在前申请的文本中记载与X治疗疾病Y相关的内容。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Strategic Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

大单品何处寻？ 2024H1全球药品销售额TOP10，自免药物上榜数量最多，共有4款，包括度普利尤单抗（IL-4Rα）66.32亿美元、乌司奴单抗（IL-12/23）53.36亿美元、修美乐（TNF-α）50.84亿美元、利生奇珠单抗（IL-23）47.35亿美元。 与海外共振，国产自免大单品也有望诞生，而且集中诞生于白介素抗体（IL家族）。 首个国产白介素抗体（IL-17A）今年8月获批上市，首个国产IL-4Rα单抗本月获批上市，标志着国产自免创新药在供给侧取得突破，仅次于肿瘤的第二大疾病市场正被激活。但是，鉴于修美乐过往在国内市场的惨淡经历，把自免商业化逻辑完全跑通仍存挑战。 战战兢兢，如履薄冰，自免这个水桶容不得一块短板。今天探讨国内自免市场爆发的条件。 老牌自免龙头三生国健超前进行IL家族最完整布局，包括608（IL-17A单抗）、610（IL-5单抗）、611（IL4Rα单抗）、613（IL-1β单抗）、621（IL-33单抗），进度全部处于国产前三。其中，差异化布局SSGJ-610（IL-5单抗）与SSGJ-613（IL-Iβ单抗）两大管线，均进入III期临床，患者基数大，竞争格局好，极具放量潜力。 在红斑狼疮领域超前布局新一代自免重磅靶点BDCA2。 三生国健具备造血能力，创新没有后顾之忧，2024年前三季度，三生国健实现营业收入9.39亿元，同比增长28.58%，归母净利润2.33亿元，同比增长42.18%，扣非归母净利润2.17亿元，同比增长44.46%，研发投入合计3.54亿元，同比增长54.07%。 作为国内最早一批进入自免赛道的玩家，三生国健在风湿科、银屑病等领域积累起丰富的渠道资源，拥有近20年商业化及规模抗体产业化和质量控制经验。 01 六边形战士 自免疾病有100多种不同类型，大部分为慢性疾病，通常不会直接致死，但也难以根治，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮，一旦罹患则将难以逆转，被称为“不死癌症”，患者需要长期甚至终生用药，从而催生自免药物稳定的市场需求。据弗若斯特沙利文，2022年国内自免药物市场为29亿美元，预计2030年增至199亿美元，年复合增速达27.2%。 与此同时，自免领域也存在某些惰性，修美乐没有针对性进行调整，以致于在中国跋涉近15年，却渐行渐远。这个大市场已经沉睡得太久，要如何唤醒？ 降本增效优势 自免并非致命性疾病，且长期治疗负担过大，患者属于价格敏感型。 修美乐于2010年在中国获批上市后的9年内，几乎维持7600元/针，第一个月4针，需花费近3万元，以后每月两针，一年下来花费近20万元。直到2019年，修美乐才降到3160元/针，随后又降至1290元/针进入医保，但为时已晚，竞品白介素抗体开始攻城拔寨。 这给国产自免创新药的定价敲响警钟，尤其是面临当前消费趋势，更是不可掉以轻心，降本增效能力将决定竞争力。 三生国健是经历过降价和集采考验的。核心产品益赛普2022年在全国范围内下调价格，由原来25mg规格单价643元降价为320元，12.5mg规格单价374元降为188元。益赛普2023年在广东联盟区域实施集采，127元/支价格较非集采区域大幅下降，2024年上半年，益赛普集采扩面执行范围逐步扩大。 在这种情况下，益赛普成功实现放量，营收近年总体保持稳定。公司持续进行工艺优化和工序精细化升级管理，2021-2024H1，在聚焦自免的战略指引下，销售费用率、管理费用率持续下降，净利率回升到20%以上。 在增效方面，洞悉慢病的依从性需求，推出预充式益赛普水针剂，免除患者购买注射器和注射用水的繁琐流程，患者可以自行操作，在家可完成从溶液混合到注射用药的过程，提升治疗体验，从而收获增量市场。 IL家族卡位优势 国内自免市场沉睡的另一个原因是长期缺乏对症生物药，存在极大未满足需求。 IL（白细胞介素）是一类非常重要的细胞因子家族，已知成员达38个，分别命名为IL-1～IL-38，在免疫调节、炎症反应、血细胞发育多个方面都具有重要作用。 IL家族（白介素抗体）在适应症多样化、疗效和安全性方面相较以往自免药物具有明显提升。 随着海外大厂IL家族在国内陆续上市，已打破“自免无大单品”的魔咒。据PDB数据，诺华的司库奇尤单抗（IL-17A）2023年中国市场销售额约62.9亿元，同比增长96%。据中康开思系统数据，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（IL-4Rα）2022年中国销售额首次破10亿元，同比增长193.2%，2023年达18.07亿元，同比增长74.6%，2024Q1达4.67亿元。 自免疾病之间存在共患率，一款创新药至多可以捆绑约10个以上适应症，一旦首个适应症获批，随后有成为集束炸弹的可能，对占位领先的公司催化作用极强。IL家族打通这一逻辑，在度普利尤单抗上得到完美验证，目前已获批7个适应症，成为新一代自免药王。 是时候轮到国产IL家族上场了。 三生国健超前卡位IL主流靶点，全面锁定患者基数庞大的适应症，进度均位于国内前列（以下患者人数来自海通国际、国泰君安，临床进度来自开源证券）。 COPD（慢性阻塞性肺病）：国内患者约9600万人，611（IL4Rα单抗）计划2024H2完成COPD适应症II期的中期分析，国产进度第一。 AD（特应性皮炎）：国内患者约6740万人，611（IL4Rα单抗）计划2024H2完成中重度AD临床III期所有受试者入组，国产进度第三。 哮喘：国内患者约5000万人，610（IL-5单抗）重度嗜酸性粒细胞哮喘III期临床启动并完成首例受试者入组，国产进度第一。 痛风性关节炎：国内痛风患者2019年约有1620万，预计2030年可达约2400万人，急性痛风性关节炎是痛风的典型首发症状。613（IL-Iβ单抗）急性痛风性关节炎III期临床入组首例完成，国产进度第二。 CRSwNP（慢性鼻窦炎并鼻息肉患者）：国内患者约1000万人，611（IL4Rα单抗）CRSwNP启动III期临床，国产进度第二。 银屑病：国内患者约超过650万人，608（IL-17A单抗）中重度斑块状银屑病适应症III期临床完成，同类产品中III期数据最好（非头对头临床），2024H2提交NDA，国产进度第三。 商业渠道优势 据中泰证券，自免疾病为慢病，单患治疗费用分散下沉，因此判断未来销售峰值/营业利润更多看商业化要素：渠道触达与下沉、品牌认知和营销人才积累。 三生国健首款自免产品益赛普于2005年国内上市，早于原研企业在国内上市时间，迄今已有近20年自免商业渠道建设积累，覆盖国内医院4000余家，其中约2000家为三级医院，并深入下沉基层地市/县域市场。 02 避免同质化竞争 同质化竞争是任何医药热门领域都需要提防的问题，三生国健在3个大靶点上建立起超越同行的优势。 SSGJ-610（IL-5） IL-5可以诱导嗜酸性粒细胞的活化与迁移，成熟的嗜酸性粒细胞能够释放一系列炎症因子，引发气道炎症并造成永久性损伤，诱发嗜酸粒细胞性哮喘（EA）。 据弗若斯特沙利文统计，2022年国内以EA为重要表型的中重度哮喘药品规模约21亿美元。目前哮喘治疗生物制剂渗透率仍处于较低水平，2022年仅为3.5%。 国内针对IL-5靶点布局的管线较少，仅有GSK美泊利珠单抗、阿斯利康本瑞利珠单抗获批上市。据Insight数据，美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗2023年全球销售额，分别为20.63亿美元、15.53亿美元。 三生国健610（IL-5）进度国产最快，具有BIC潜力，上市后有望快速抢占市场。 据开源证券，IL-5国产厂家顺位第二是恒瑞医药，HR-1703针对嗜酸性粒细胞哮喘于2022年8月进入II期临床阶段。三生国健610（IL-5）2024年1月达到II期主要临床终点，2024年3月开启III期临床。II期临床结果表明，针对嗜酸性粒细胞增高的哮喘受试者，610给药4-8周后开始起效；随着给药时间的延长，610在改善FEV1和降低ACQ评分方面的疗效呈现出稳定增长的趋势，且有随剂量增加的趋势。非头对头临床试验结果表明，SSGJ-610疗效整体优于美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗。 SSGJ-613（IL-Iβ） 目前认为痛风核心机制是MSU（单钠尿酸盐）激活NLRP3炎症小体释放IL-1β启动炎症反应，靶向IL-1β疗法有望成为新一代疗法。10%的高尿酸血症患者会进展为痛风，痛风典型首发症状是急性炎症性关节炎，数小时内症状发展至高峰，疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受，治疗需求迫切。 国内针对痛风性关节炎布局的管线整体不拥挤，已上市药物以激素类化药产品为主，暂无生物制品获批上市，国内IL-1β在研管线较少。 三生国健613（IL-1β）疗效优异进度领先，凭借风湿科渠道优势，上市后有望快速抢占市场。 国内尚无针对IL-1β的单抗获批上市，长春高新金纳单抗急性痛风性关节炎适应症于2024年4月率先申报NDA，三生国健613预计今年内完成急性痛风性关节炎适应症临床III期所有受试者入组。613具有全新的可变区序列，与目前海外上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab具有完全不同的结合表位。II期临床研究结果表明，613能够有效改善急性痛风性关节炎疼痛和发作频率，给药6h后即开始起效，200mg组72h VAS疼痛缓解与阳性对照得宝松组类似，且随着时间延长200mg组疼痛改善持续下降更为显著。613在预防痛风复发方面也显著优于阳性对照组，200mg与300mg组第12周新的痛风急性发作的受试比例分别为17.2%、14.4%，显著低于阳性激素对照组51.6%。 凭借益赛普近20年销售经验，三生国健在风湿免疫科已积累较多的渠道与资源，能够为613未来商业化放量提供保障。 626（BDCA2） 三生国健在新一代自免重磅靶点上超前布局。 BDCA2单抗可抑制与红斑狼疮相关的炎症介质产生，是针对CLE（皮肤型红斑狼疮）和SLE（系统性红斑狼疮）的潜力疗法。 全球尚没有BDCA2单抗上市。 三生国健626是具有BIC潜力的第二代靶向BDCA2单抗，国内进度第一，拥有巨大市场空间。 BDCA2靶点开发难度高，全球在研药物极少。三生国健626今年7月已递交中美IND申请，中国IND申请已获受理。渤健BIIB059进展最快，在两项CLE和SLE临床二期实验中都达到了所有主要终点和次要终点，基本验证成药性，目前正在开展多个临床III期实验。 除这些外，大靶点上三生国健的IL-17A、IL-4R单抗临床进度也居国内第一梯队。 自免的商业化逻辑一旦走通，将缔造一个长期稳定增长的内需大市场。 国产自免龙头准备好了。 来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载） 撰稿 | 阿基米德君 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦