Metastatic Thyroid Gland Medullary Carcinoma

LIBRETTO-431全球III期研究结果显示，在晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与化疗联合帕博利珠单抗相比，塞普替尼使患者无进展生存期（PFS）翻倍。 LIBRETTO-531全球III期研究结果显示，在晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者中，与卡博替尼或凡德他尼相比，塞普替尼将患者无进展生存期（PFS）提高了72%。礼来在2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布了塞普替尼 LIBRETTO-431 和LIBRETTO-531全球III期研究结果。LIBRETTO-431全球III期研究评估了塞普替尼单药与培美曲塞+铂类化疗（联合或不联合帕博利珠单抗）作为转染重排（RET）基因融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者初始治疗的疗效。LIBRETTO-531 全球III期研究评估了塞普替尼对比多激酶抑制剂（MKIs）作为晚期或转移性转染期间重排 (RET) 突变型甲状腺髓样癌 (MTC) 患者治疗的疗效。这两项临床研究结果均是基于独立数据监测委员会 (IDMC) 所进行的预定的期中疗效分析。LIBRETTO-431 和 LIBRETTO-531 全球III期试验的结果已在 2023 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会主席研讨会上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。 礼来首席医学官David Hyman博士表示LIBRETTO-431和LIBRETTO-531的研究结果令人瞩目，为支持优化RET驱动癌症患者初始治疗的重要性提供了关键证据。我们很高兴与学术界分享这些数据，无论是在《新英格兰医学杂志》上还是在ESMO大会上。我们希望这些研究结果能够推动非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者在初始治疗过程中常规进行生物标志物检测，让塞普替尼成为所有合适患者的标准初始治疗选择。RET 融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)：LIBRETTO-431 研究数据LIBRETTO-431是一项开放标签、随机对照的III期研究，旨在评估塞普替尼对晚期或转移性、未经治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的疗效。在这项研究中，患者被随机分配接受塞普替尼单药或培美曲塞+顺铂/卡铂化疗（联合或不联合帕博利珠单抗）治疗，后者是目前的一线标准治疗。LIBRETTO-431 是首个在生物标志物选择的 NSCLC 患者群体中比较靶向治疗与 PD-1 抑制剂联合化疗的安全性和有效性的随机试验。该试验首先对按意向治疗（ITT）人群中接受了联合帕博利珠单抗治疗的患者（ITT-pembrolizumab）进行了主要终点评估，如果结果为阳性，则继续在ITT人群中进行评估。 LIBRETTO-431主要研究者同济大学医学院肿瘤研究所上海市肺科医院周彩存教授表示这些数据有力证明了塞普替尼对RET 融合阳性 NSCLC 患者具有极高的临床价值，应将其作为这些患者的首选治疗。虽然晚期NSCLC确诊后常需要立即开始治疗，但研究结果进一步表明了将生物标志物检测纳入常规诊疗流程，在早期指导临床决策，制定出最有效的治疗方案的重要性。共有 256 名患者接受了至少一剂的研究治疗（塞普替尼组158 名；对照组98 名）。在 ITT 人群的 261 名患者中，159 名患者被随机分配到塞普替尼组 ，102 名被分配到对照组。在 ITT-帕博利珠单抗人群的 212 名患者中，129 名患者被随机分配至塞普替尼组，83 名患者被随机分配至化疗联合帕博利珠单抗组，随机分配至对照组且经盲态独立中心审查 (BICR) 确认疾病进展的患者有资格选择交叉至塞普替尼组。 在接受帕博利珠单抗的ITT人群中，BICR评估的塞普替尼组的中位PFS为24.8个月(95% CI: 16.9, not estimable [NE])，对照组为11.2个月（95% CI：8.8，16.8）。HR为0.465 (95% CI: 0.309, 0.699; p<0.001)。ITT人群中也观察到一致的PFS获益。在29名基线有可测量脑转移病灶的患者中，塞普替尼组的颅内ORR为82.4% (95% CI: 56.6, 96.2)，对照组为58.3% (95% CI: 27.7, 84.8)。中位缓解持续时间未达到。RET突变甲状腺髓样癌(MTC)：LIBRETTO-531研究数据LIBRETTO-531 研究是一项 III期、随机、开放标签试验，旨在评估塞普替尼对比多激酶抑制剂（MKIs）卡博替尼或凡德他尼的疗效，后者是目前批准用于晚期或转移性、未使用激酶抑制剂 RET 突变 MTC 患者的一线选择。这是首个比较高选择性 RET 激酶抑制剂与 多激酶抑制剂（MKIs） 在此人群中的安全性和有效性的随机试验。LIBRETTO-531 研究者Gustave Roussy 癌症中心医学肿瘤学专家Julien Hadoux 博士表示在接受塞普替尼治疗的患者中观察到的获益程度清楚地表明，应将其作为标准治疗用于进展性晚期 RET 突变 MTC 患者初始系统治疗。这些数据将会改变临床医生对MTC患者的诊疗方式，将生物标志物测试纳入常规诊疗流程。共有 291 名患有进行性 RET 突变 MTC 且既往未接受过 MKI 治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者被随机纳入该研究。其中193 名患者被随机分配至塞普替尼组，98 名患者被随机分配至对照组，接受卡博替尼（73名）或凡德他尼（25名）治疗 。随机分配至对照组且经盲态独立中心审查 (BICR) 确认疾病进展的患者有资格选择交叉至塞普替尼组。 安全性方面，两项研究中观察到的不良事件与此前塞普替尼在各项研究（LIBRETTO-001、LIBRETTO-121、LIBRETTO-321）中观察到的不良事件基本一致。关于LIBRETTO-431研究LIBRETTO-431 是一项针对未经治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的随机 III期临床试验。该试验招募了 261 名晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者，这些患者之前未接受过针对转移性疾病的系统性治疗。纳入试验的患者以 2:1 的比例随机接受塞普替尼或铂类药物（卡铂或顺铂）+培美曲塞（伴或不伴帕博利珠单抗）作为晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 的初始治疗。RET 融合靶点可以通过当地检测识别。该试验的主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR) 和颅内 ORR。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。关于LIBRETTO-531研究LIBRETTO-531 研究是一项随机、III期临床试验，受试者为未接受过激酶抑制剂的进展性晚期 RET 突变甲状腺髓样癌（MTC）患者。该试验共纳入291名患者，按照 2:1的比例随机分配接受塞普替尼或医生选择的卡博替尼或凡德他尼作为晚期 RET突变MTC的初始治疗，RET突变靶点可以通过当地检测识别。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括无治疗失败生存期（TFFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。关于塞普替尼塞普替尼（Selpercatinib）是一种同类首创，高选择性和抑制活性的小分子RET抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，可抑制多种RET变异。塞普替尼是全球首款获批的高选择性RET抑制剂，通过抑制异常 RET 激酶的活性而发挥作用。塞普替尼已先后获得美国 FDA 三项突破性疗法认证和优先审评审批资格，并于 2020 年 5 月经美国 FDA 批准上市（美国商品名 Retevmo®），用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。2022年9月，FDA批准塞普替尼作为首个且唯一不限癌种RET抑制剂，用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常规批准该药用于RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。关于礼来制药礼来制药是一家从事药品研发、生产和销售的全球领先的医药公司，致力于通过创新改善人类健康水平。礼来制药诞生于一个多世纪之前，于1876年由礼来上校在美国印第安纳州创立，公司创始人致力于生产高质量的药品以满足切实的医疗需求。今天，我们仍然执着于这一使命，并基于此开展工作。在全球范围内，我们的员工始终努力研发能为人类生活带来改变的药物，并将其提供给那些切实所需的患者。不仅如此，我们还致力于改善公众对于疾病的理解、并更好地开展疾病管理，同时通过投身于慈善事业和志愿者活动回馈社会。礼来本着“植根中国，造福中国”的理念，着力拓展在华业务，在糖尿病、肿瘤、免疫、疼痛和神经退行性疾病等领域居领先地位。如果需要了解更多关于礼来制药的信息，请登录：www.lilly.com。PP-SE-CN-0050点击关注“礼来招聘”获取最新职位讯息👆

美国东部时间2022年9月21日，礼来宣布，高选择性RET抑制剂Retevmo® （Selpercatinib）新适应症的上市申请获FDA加速批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，这些患者在全身治疗期间或之后发生了疾病进展，或没有其它满意的替代治疗选择。这也是全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合的实体瘤RET抑制剂。该适应症在基于（ORR）和反应持续时间(DOR)的加速批准下得以批准。该适应症的完全批准将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。来源：礼来官网此外，FDA还拓宽了Selpercatinib治疗非小细胞肺癌的适应症范围，纳入局部晚期疾病患者，并将2020年5月对NSCLC的加速批准转为完全批准。此次批准主要基于I/II期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）的ORR和DOR结果。本研究总共纳入702名初治患者和经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。在全球多个国家进行包括剂量递增阶段（I期）和剂量扩大阶段（II期）。主要目标是通过盲法独立审查委员会（BIRC）确定的ORR（其他目标包括DOR、CNS ORR和DOR）、安全性和可行性研究。来源：药渡数据库在41名RET融合阳性实体瘤受试者中的结果如下，客观缓解率为44%，中位缓解持续时间为24.5个月，67%的患者缓解持续时间超过6个月。来源：礼来官网在初治或接受含铂治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，ORR分别为84%和61%，中位缓解持续时间分别为20.2个月和28.6个月，缓解持续时间超过12个月的患者比例分别为50%和63%。来源：礼来官网SelpercatinibSelpercatinib（LOXO-292）是Loxo Oncology开发的首个具有中枢神经系统活性的口服、高选择性、强效RET激酶抑制剂。2019年1月，礼来花费80亿美元收购Loxo Oncology公司，从而获得了该靶向疗法。来源：doi:10.1007/s40265-020-01343-7RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，包括肺癌、甲状腺癌以及其他一些肿瘤类型中。当RET发生融合或突变时，会导致表达RET的细胞生长增加。Selpercatinib可以结合并靶向RET，从而导致肿瘤细胞的死亡和阻止癌症生长。目前，Selpercatinib已在多个国家和地区获批上市，用于治疗RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺癌等。Selpercatinib获批时间轴来源：药渡数据库 里程碑事件2022年9月21日，Selpercatinib新适应症上市申请获FDA加速批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。2021年8月26日，Selpercatinib获NMPA授予优先审评资格认定，用于治疗携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。2021年8月26日，Selpercatinib获NMPA授予优先审评资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021年2月11日，Selpercatinib获PMDA批准上市，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌患者。2020年5月8日，Selpercatinib获FDA授予加速批准资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。2018年10月1日，，Selpercatinib分别获FDA、EMA授予孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌患者、甲状腺髓样癌患者。2018年9月1日，Selpercatinib获FDA授予突破性疗法资格认定，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和携带RET突变、需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者。目前，Selpercatinib的国内最高研发状态为申请上市，适应症为实体瘤。Selpercatinib国内临床研发进展（部分）来源：药渡数据库RET靶点RET（Rearranged during Transfection）是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）。截至目前，RET点突变/融合的具体促癌机制都还没有被彻底阐明，但大多数研究认为这两种变异都会强力激活下游的PI3K/AKT、RAF/MEK/ERK等信号通路，延长细胞生存、促进细胞恶性增殖，还会增强侵袭性并促进新生血管生成。此外，RET活化诱导的促炎性蛋白表达，还可能招募更多淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向肿瘤浸润，这些免疫细胞也有一定水平的RET表达，从而可能在GFLs的激活下，参与促癌增殖和侵袭性转移的过程。已有研究提示在MEN2中，对应类型的RET突变会导致抑制性肿瘤微环境，从而不利于免疫治疗。来源：Frontiers in PhysiologyRET基因融合/突变在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%，在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右。RET靶点竞争格局目前MKI激酶抑制剂已有多款上市，虽然也可以满足一部分发生RET基因融合/突变的癌症患者的需求，但是，特异性RET激酶抑制剂无疑是上述患者的“量身定制”。截至目前，全球已获批的RET激酶抑制剂共2款，分别是礼来的Selpercatinib和Blueprint的Pralsetinib。Pralsetinib根据药渡数据调研，Pralsetinib最早于2020年在美国上市，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）或对放射性碘治疗无应答的成人和12岁及以上儿童患者。2018年6月4日，Pralsetinib和其他2款候选药物以总计高达38.6亿美元的价格由基石药业引入中国，开展相关适应症的临床研究。2019年3月，Pralsetinib获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者、需要系统性治疗的转染重排（RET）突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者。根据药渡数据库统计，除了已上市的2款RET激酶抑制剂，目前全球有多家企业布局RET激酶抑制剂研究管线。来源：药渡数据库临床研究进展位于前排的全部为国内企业。进展最快的是科伦博泰的KL-590586、广州白云山的BYS-10以及上海药物所的SYHA-1815，目前全球最高研发状态均为II期临床，适应症为实体瘤或肿瘤。处于I期临床阶段的有多家企业的多款产品，其中豪森药业以最多适应症位于该研究阶段候选药物的榜首。同源康医药的TY-1036b已于2021年9月30日同同时向FDA和NMPA提交IND申请，适应症为实体瘤。还有多款药物处于临床前阶段。在RET激酶抑制剂这片“红海”中，全球多家企业”下海试水”。期待未来会有更多的药物获批，为RET基因融合/突变的肿瘤患者带来“更精准更优效”的治疗选择。参考来源礼来官网、公告药渡数据库扫一扫，申请药渡数据免费试用

9月7日，据CDE官网，礼来的first-in-class药物替尔泊肽注射液（Tirzepatide）的上市申请获受理。据药融云不完全统计，礼来目前共有9款药物的上市申请在审中。截图来源：CDE官网在FiercePharma早前发布的2022年最值得期待的十大上市新药名单中，Tirzepatide位居第二位，2026年销售额预计将达到49亿美元。Tirzepatide是礼来研发的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，最早于2022年5月13日获FDA批准上市，商品名为Mounjaro。每周注射一次，辅助饮食和运动，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Tirzepatide也是近10年来首个新糖尿病药物类型。截图来源：药融云全球药物研发数据库无论是作为降糖药还是减肥药，Tirzepatide 都被视作诺和诺德司美格鲁肽的有力对手。从此前Tirzepatide披露的价格（每月费用为 974 美元）来看，相较于糖尿病领域的司美格鲁肽（Ozempic）每月 892 美元的价格，Tirzepatide 价格略高；不过相较于司美格鲁肽作为减肥药物（Wegovy）的 1349 美元定价，Tirzepatide 则更便宜。针对肥胖的适应症，司美格鲁肽在国内的进展较慢。9月6日，CDE官网显示，诺和诺德司美格鲁肽片的临床试验申请获默示许可，作为成人患者体重管理，用于减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗，初始体重指数（BMI）≥28 kg/m2（肥胖），或 ≥24 kg/m2且<28 kg/m2（超重）并且伴有至少一种与体重相关的合并疾病。而Tirzepatide早在2021年初便开始了针对超重/肥胖的iii期临床试验。截图来源：CDE官网除此之外，Tirzepatide 还在国内布局了心血管系统疾病、NASH、睡眠呼吸暂停等适应症的研发。Tirzepatide在国内开展登记的临床试验截图来源：药融云中国临床试验数据库据不完全统计，目前中国国家药品监督管理局正在办理来自礼来的18个上市申请受理号，涉及9款药品，其中偏头痛药、胰岛素类药物和抗肿瘤药物各有2款。数据来源：药融云中国药品审评数据库礼来的高血糖素鼻用粉雾剂最早于 2019 年 7 月获 FDA 批准上市，用于 4 岁及以上糖尿病患者严重低血糖的紧急治疗，成为首个批准用于紧急治疗严重低血糖的胰高血糖素疗法，无需注射即可给药。Galcanezumab注射液是由礼来开发的一款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）的全人源单抗，最早于 2018 年 9 月获 FDA 批准上市（商品名：Emgality），用于预防性治疗成人偏头痛。2021年Galcanezumab全球销售额达5.7亿美元，同比增长 59%。截图来源：药融云全球药物研发数据库拉米地坦片为5-羟色胺1F受体激动剂（5-HT1F，serotonin (5-HT) 1F receptor），适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。2019年10月获得美国FDA批准，成为FDA批准的第一个5-HT1F受体激动剂。巴瑞替尼是一款每日口服一次的JAK抑制剂，最初由Incyte开发。2009年12月，礼来与Incyte达成协议，合作开发和商业化该产品，交易总额高达7.55亿美元。2019年6月巴瑞替尼在中国首次获批上市，用于中重度活动性类风湿关节炎。目前该药已在全球多个国家获批上市，市场表现优秀，2021年全球销售额突破10亿元大关，达11.15亿美元。Selpercatinib胶囊由礼来子公司Loxo Oncology at Lilly开发，2020年5月，selpercatinib在美国获批上市，成为首款获批用于携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。2021年11月在中国递交上市申请获受理，并被纳入优先审评，适应症为适应症为转染重排基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者、RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者以及RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。雷莫西尤单抗注射液是一种人类 IgG1 单克隆抗体，2021年全球销售额达10亿美元。2022年3月，雷莫西尤单抗注射液在国内获批上市，用于治疗转移性胃癌，目前在审的上市申请对应的适应症为作为甲胎蛋白 (AFP)≥400ng/ml 且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线疗法。今年3月，信达生物与礼来达成协议，获得雷莫西尤单抗中国商业化权益。—END—本文为原创文章，未经许可禁止转载联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589（微信同号）会议合作 | 赖老师 13550291524（微信同号）园区合作 | 周老师 18725665133（微信同号）定制服务 | 陈老师 18908392210（微信同号）媒体合作 | 小薇  18908208341（微信同号）点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！