Cutis Laxa

据 Insight 数据库统计，本周（9 月 8 日—9 月 15 日）全球共有 62 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，4 款申报上市，6 款进入 III 期临床，10 款获批临床，22 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周有多款新药/新适应症首次获得美国 FDA 批准。不过在研发阶段推进之外，本周 WCLC 承接着 ESMO，带来大量新鲜、重磅的临床试验结果，这也成为本周新药动态的关注焦点。    获批上市 在海外，本周 FDA 批准了多款新药、新适应症，包括罗氏 2 款重磅炸弹药物的皮下注射制剂、礼来的 IL-13 抗体，以及强生 IL-23 抗体和赛诺菲/再生元 Dupixent 的新适应症等。 1、罗氏：治疗多发性硬化，「奥瑞利珠单抗」皮下注射剂获批上市 9 月 13 日，罗氏宣布，CD20 单抗 Ocrevus Zunovo 皮下注射剂获批上市，用于治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展型多发性硬化（PPMS）。Ocrevus Zunovo 基于奥瑞利珠单抗（即 Ocrevus）开发，皮下注射剂的优势使其可以在 10 分钟完成给药，且一年仅需注射两次，为患者提供了极大便利。 截图来自：企业官网 奥瑞利珠单抗如今已经是罗氏的核心产品。在 2023 年度，该药正是罗氏销售额 TOP1 的药品，年销售额达到 63.81 亿瑞士法郎，且仍在持续增长。 罗氏已经将多款管线内优势产品开发成皮下注射剂，以提升依从性、延长产品生命周期，Ocrevus Zunovo 是第 5 款，且本周 PD-L1 抑制剂 Tecentriq 的皮下注射剂也赢得了 FDA 的批准（见本周报第 2 条）。 这些后继产品的开发均得益于与 Halozyme 公司的合作，该公司的 Enhanze 药物输送技术基于专有的重组人透明质酸酶 PH20 (rHuPH20)，这种酶可在皮下空间局部暂时降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，使单抗药物能够快速分散并吸收到血液中。 本次 Ocrevus Zunovo 的批准是基于 III 期临床试验 OCARINA II 的结果。该研究结果显示，在 RMS 和 PPMS 患者中，Ocrevus Zunovo 皮下注射剂与  Ocrevus 静脉注射剂的安全性、有效性及血药浓度均无显著差异，安全性结果也一致。 2、罗氏：PD-L1 单抗皮下注射剂获批上市 9 月 12 日，罗氏宣布，PD-L1 单抗阿替利珠单抗皮下注射剂（Tecentriq Hybreza）获 FDA 批准上市，可适用于 Tecentriq 静脉注射剂已获 FDA 批准的所有成人适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。 此前在 23 年 8 月，这款皮下注射剂就已经在英国获得全球首个监管批准。与几乎同期获批的奥瑞利珠单抗相似，作为皮下注射剂，Tecentriq Hybreza 也将大大减少给药时间，将静脉制剂 30 - 60 分钟的输注时间缩短至约 7 分钟即可完成注射，兼之给药便捷的优势，帮助罗氏赢得更多市场。 截图来自：businesswire Tecentriq SC 的获批基于 Ib/III 期临床试验 IMscin001（NCT03735121）。这项研究旨在比较既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中 Tecentriq 皮下制剂与静脉注射的药代动力学、安全性和有效性。 试验共纳入 371 名受试者，2022 年 8 月，罗氏宣布该研究的第 2 部分达到主要终点。在既定的药代动力学测量的基础上，在给定的给药间隔期间血液中 Tecentriq 的水平相当。观察到的血清谷浓度的几何平均比率为 1.05（下一次给药前血液中的药物浓度；90% CI : 0.88-1.24），模型预测的曲线下面积（AUC）为 0.87（衡量药物的整体暴露；90% CI : 0.83-0.92）。 皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。 3、礼来：IL-13 单抗获 FDA 批准上市 9 月 13 日，礼来宣布，IL-13 单抗 Lebrikizumab（商品名：Ebglyss）获 FDA 批准上市，用于成人及 12 岁以上儿童中重度特应性皮炎患者。 截图来自：PR Newswire 此次批准主要基于 ADvocate 1、ADvocate 2 和 ADhere 研究的结果，这些研究主要评估入组患者在 16 周时的皮肤症状清除情况。结果显示，经过 16 周的治疗，Ebglyss 组有 38% 的患者皮肤症状清除或几乎清除（IGA 0 或 1），而安慰剂组为 12%。在症状清除或几乎清除的患者中每月一次用药，77% 的患者维持缓解达到一年。 Lebrikizumab 的开发经过了一系列曲折的过程。该药最早由罗氏原研，2008 年就开启了首个临床试验，迄今已经 16 年，但在首发适应症哮喘上并不顺利，于 2016 年在两项 III 期临床上一胜一败。2017 年 8 月，罗氏将该药授权转让给 Dermira 公司；2019 年，Dermira 公司将欧洲地区的选择权转让给 Almirall 公司；2020 年，礼来收购 Dermira 公司，囊获这一产品。 4、强生：古塞奇尤单抗新适应症获 FDA 批准 9 月 11 日，强生宣布，古塞奇尤单抗（Guselkumab，商品名：Tremfya）新适应症获 FDA 批准，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。这是一款 IL-23 抑制剂。 截图来自：PR Newswire 2017 年 7 月，古塞奇尤单抗首次获 FDA 批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病，成为全球首个被批准用于银屑病治疗的抗人白细胞介素-23（IL-23）的单克隆抗体，此后又积极拓展其他适应症。当前已在美国、日本等多个地区获批多个适应症，包括掌跖脓疱病、银屑病关节炎等。上市后销售额一路上涨，2023 年全球销售额已达 31.46 亿美元。 本次该药获得批准是基于关键 IIb/III 期临床试验 QUASAR 的结果。结果显示，每 4 周一次 200mg 给药和每 8 周一次 100mg 给药的患者分别有 50% 和 45% 在 44 周时达到临床缓解，而该比例在安慰剂组仅为 19%。 5、赛诺菲/再生元：度普利尤单抗新适应症获 FDA 批准，用于青少年患者群体 9 月 13 日，再生元宣布，度普利尤单抗（Dupixent）新适应症已获 FDA 批准，作为病情不能充分控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）12 至 17 岁青少年患者的辅助维持治疗方案。 此次获批主要基于来自两项成人 CRSwNP 积极关键试验（SINUS-24 和 SINUS-52）中疗效数据的外推分析，以及在其他获批青少年适应症中的安全性数据支持。 截图来自：企业官网 度普利尤单抗是全球首个获批的 IL-4R 单抗，获批于 2017 年 3 月，上市首年即实现销售额 2.51 亿美元。此后，Dupixent 又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症。该药如今已经是百亿美元级别超级重磅炸弹，2023 年全球销售额已达 115.89 亿美元，同比增长约 33%；2024 年上半年以 66.6 亿美元的销售额超越艾伯维的阿达木单抗（50.84 亿美元）、强生的乌司奴单抗（53.36 亿美元），成为新一代自免「药王」。    重磅临床结果 WCLC 和 ESMO 的举办带来了大量值得关注的重磅临床结果。新药周报篇幅有限，仅为读者精选少量资讯进行分享，更多报道文章，请关注 Insight 每日带来的新鲜报道和专栏文章，亦可登录数据库查询已收录的数百条 2024 ESMO 数据。 除两项肿瘤会议，本周欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会也有大量 GLP-1/减重药新数据释出，罗氏、安进、礼来、诺和诺德等企业看点都不少，此处不做赘述。 1、恒瑞医药：Nectin-4、CLDN18.2、TROP2 ADC 公布临床结果 众所周知，恒瑞已经在 ADC 领域押下重注，迅速布局成为 ADC 管线最多的国内企业。本周不光实现了首款 ADC 药物的上市申报，在 ESMO 上也公布了 3 款 ADC 新药的临床数据，值得一看。 1）CLDN18.2 ADC：SHR-A1904 本次，恒瑞以口头报告的形式首次公布 CLDN18.2 ADC 药物 SHR-A1904 治疗胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）的 I 期研究结果。这是一项开放、单臂、多中心的 I 期临床研究（NCT04877717），评估 SHR-A1904 用于标准治疗失败或未接受标准治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 3 月 18 日，共有 73 例 GC/GEJC 患者入组。98.6% 的患者发生转移，31.5% 的患者接受了≥3 种治疗 (中位数为 2 种)。 数据显示，在基线和≥1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为 55.6% (5/9；95%CI, 21.2-86.3) 和 88.9% (8/9；95%CI, 51.8-99.7)；8.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为和 36.7% (11/30；95%CI, 19.9-56.1) 和 86.7% (26/30；95%CI, 69.3-96.2)。 2）Nectin-4 ADC：SHR-A2102 本次，恒瑞以壁报的形式首次公布了 SHR-A2102 治疗晚期实体瘤患者的 I 期研究结果。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 4 月 9 日，共招募了 38 名患者（中位年龄：61 岁；≥3 线既往治疗：60.5%；既往接受过 ICI 治疗：78.9%）。数据显示，在 30 名可评估肿瘤反应的患者中，总的 ORR 为 23.3%，DCR 为 76.7%。在 16 名可评估的接受过大量既往治疗的 NSCLC 患者中，ORR 为 31.3%（非鳞癌，50.0%；鳞癌，12.5%），DCR 为 87.5%（非鳞癌，75.0%；鳞癌，100.0%）。 3）TROP2 ADC：SHR-A1921 本次，恒瑞以口头报告的形式首次公布 TROP-2 ADC 药物 SHR-A1921 治疗铂耐药卵巢癌的首次人体试验 I 期研究。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 3 月 20 日，共纳入 46 个铂耐药卵巢癌患者 (3.0 mg/kg, n=26；2.0+2.0 mg/kg, n=20)。39.1% 的患者被确定为原发性铂耐药 (定义为一线铂基化疗后 PFI <6 个月)；34.8% 的患者在最近一次铂基化疗后 PFI <4 周，78.3% 的患者接受了≥2 种铂基化疗；45.7% 的患者在确认铂耐药后接受了≥1 线非铂化疗。大多数患者先前接受过贝伐单抗 (69.6%) 和 PARP 抑制剂 (58.7%)。中位随访时间为 7.4 个月。 在可评估的患者中，ORR 为 48.8% (21/43；95%CI 33.3-64.5)， DCR 为 97.7% (42/43;95% CI 87.7-99.9)。mDoR 为 6.4 个月 (95% CI 4.7-未达到)。47.6%(10/21) 的确诊应答仍在进行中。mPFS 为 7.2 个月 (95% CI 4.4-11.1)。中位 OS 未达到，6 个月 OS 率为 91.9% (95% CI 76.9-97.3)。 SHR-A1921 在 3.0 mg/kg 和 2.0+2.0 mg/kg 剂量下均有效。46 例患者中有 23 例 (50.0%) 发生≥3 级 TRAE，其中最常见 (≥5%) 为口炎 (28.3%)。未发生肺间质性疾病或 TRAEs 导致死亡。 其他 ADC 临床结果，如信达、科伦、阿斯利康、第一三共等，可阅读 Insight 合集文章：2024 ESMO 首次披露重磅结果的 ADC 药物（点击文字即可跳转）。 2、康方生物：AK112 头对头 K 药大获成功，CD47 联用初现成效 9 月 8 日，康方生物在 2024 WCLC 发布了 PD-1/VEGF 双特异性抗体新药依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性 III 期临床研究 (HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究数据。 在 ITT 人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的 mPFS 分别为 11.14 个月和 5.82 个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达 49%。 依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了 PD-L1 阳性 NSCLC 患者一线治疗的客观缓解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。 截至该数据发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。 而在 ESMO 年会上，康方也公布了多项关于 AK112 的临床数据： 1）首次公布依沃西（PD-1/VEGF 双抗）联合莱法利单抗（CD47 单抗）治疗多种实体瘤的研究结果。其中，依沃西联合或不联合莱法利单抗与 FOLFOXIRI 联合作为转移性结直肠癌一线治疗的 2 期研究入选了口头报告。数据显示，两组的 ORR 分别为 81.8%、88.2%，DCR 均为 100%。 2）首次以口头报告形式公布依沃西联合化疗一线治疗三阴性乳腺癌的安全性和有效性 Ⅱ 期临床数据。数据显示，研究者评估的 ORR 为 72.4% (21/29)，DCR 为 100% (29/29)。 3、GSK：TIGIT 单抗一线治疗结果积极，已启动 III 期临床，能否逆袭成功？ 2021 年，GSK 与 iTeos Therapeutics 达成合作，共同开发 TIGIT 单抗 Belrestotug，交易金额最高可达 20 亿美元。近年来，各大企业开发的 TIGIT 单抗临床屡屡受挫，不过本次 iTeos 在 ESMO 公布了一线治疗 PD-L1 高表达 NSCLC 的 II 期临床积极结果，该药联用 PD-1 单抗 dostarlimab 的 III 期临床试验也已经启动，能否逆转 TIGIT 在 NSCLC 上的颓势？ 截至 2024 年 6 月 7 日，该项 II 期研究纳入了 124 名患者，分别接受 dostarlimab 和 3 个剂量组的 belrestotug + dostarlimab 联合治疗。结果显示，在不同剂量组中，ORR 均显示出具有临床意义的改善，belrestotug 100mg/400mg/1000mg 的 ORR 分别为 63.3%、65.6%、76.7%，而 dostarlimab 单药组仅为 37.5%。 国内创新药进展 本周国内共有 69 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，4 款申报上市，5 款启动 III 期临床，14 款新药获批临床，26 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 6 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、康诺亚：首个国产 IL-4R 单抗获批上市 9 月 12 日，NMPA 官网显示，康诺亚「司普奇拜单抗」获批上市，用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎（受理号：CXSS2300090）。 这是国产首款获批的 IL-4R 抗体药物，也是全球第二款同类药物。首款 IL-4R 单抗 Dupixent（度普利尤单抗）由赛诺菲与再生元合作开发，自 2017 年获批后，至今已经成为年销售额超过百亿美元的超级重磅炸弹。 图片来源：NMPA 官网 司普奇拜单抗（CM310）是康诺亚研发的一种针对 IL-4Rα 的高亲和力、人源化抗体，通过靶向 IL-4Rα，可双重阻断 IL-4 及 IL-13 的信号传导，从而抑制炎症反应，用于中重度哮喘、COPD、特应性皮炎等适应症。 2021 年 3 月，石药集团与康诺亚达成合作，获得司普奇拜单抗在内的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益，并成为上市许可持有人（MAH），该交易首付款 7000 万元，里程碑付款高达 1 亿元，后续还有望获得销售里程碑款和销售提成。 此次获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究（CM310AD005），以第 16 周时达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少 75%（EASI-75）及研究者整体评分法（IGA）评分达到 0 分或 1 分且较基线下降 ≥ 2 分的 达标率为共同主要终点。 结果显示，司普奇拜单抗组治疗 16 周时，达到 EASI-75 的受试者比例为 66.9%，达到 IGA 评分为 0 或 1 分（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除）且较基线下降≥2 分的受试者比例为 44.2%，均优于安慰剂组（分别为 25.8% 及 16.1%），两者均具备显著统计学差异（P<0.0001）。 据 Insight 数据库显示，目前司普奇拜单抗还有两个适应症已经申报上市，分别为慢性鼻窦炎伴鼻息肉适、季节性过敏性鼻炎。 2、圣和药业：三代 EGFR-TKI 获批一线 NSCLC 适应症 9 月 9 日，NMPA 官网显示，圣和药业 1 类创新药「甲磺酸瑞厄替尼」第二项适应症获批，用于 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗（受理号：CXHS2300115）。 截图来自：NMPA 官网 甲磺酸瑞厄替尼是圣和药业研发的第三代 EGFR-TKI。今年 6 月，该药物就已获批用于既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的二线及后线治疗。此外，该药物用于术后辅助治疗 II-IIIB 期 EGFR 突变的 NSCLC 患者的研究（SHC013-III-02）也正在进行中。 在甲磺酸瑞厄替尼针对 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的随机、双盲、阳性药物为对照的多中心 III 期临床试验中，研究结果显示，IRC 评估的甲磺酸瑞厄替尼组的中位 PFS 为 19.3 个月，吉非替尼组为 9.8 个月，使用甲磺酸瑞厄替尼治疗的中位 PFS 相比于吉非替尼标准治疗提升了 9.5 个月。 安全性方面，该药物在临床试验期间出现的大多数不良事件为轻度或中度，如皮疹、血液学毒性等常见的不良反应发生率较低。 此次新适应症的获批，标志着甲磺酸瑞厄替尼在 NSCLC 治疗领域迈出了重要的一步。该药物从二线及后线治疗扩展到一线治疗，意味着其治疗应用范围得到了显著扩大。对于 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者而言，这一批准使得他们在疾病早期就能接受甲磺酸瑞厄替尼的治疗，有望延缓疾病进展。 目前，国内三代 EGFR-TKI 市场争夺战已进入白热化阶段，除瑞厄替尼外，另外 5 款上市三代 EGFR-TKI 的包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼、贝达药业的贝福替尼以及倍而达的瑞齐替尼。 3、复星医药：A 型肉毒杆菌毒素 Daxxify 国内获批，用于面部皱纹 9 月 9 日，NMPA 官网显示，复星医药的 A 型肉毒杆菌毒素 Daxxify 获批上市（受理号：JXSS2300029），用于暂时性改善成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。 截图来源：NMPA官网 Daxxify 基于 Revance Therapeutics 专有的 TransMTs 技术平台开发，是一款含有稳定肽制剂和高度纯化的 A 型肉毒杆菌毒素的新一代神经调节剂，是首款也是唯一一款长效肽制剂神经调节剂。2018 年 12 月，复星医药与 Revance 就该产品达成合作许可协议，复星医药以 8800 万美元以获得在中国大陆、香港、澳门地区商业化的权利。 2022 年 9 月 8 日，Revance Therapeutics 宣布美国 FDA 批准 Daxxify（注射用 DaxibotulinumtoxinA-lanm，A 型肉毒杆菌毒素）上市，用于暂时改善成人中重度皱眉纹（眉间纹）。Daxxify 不含人血清白蛋白和动物成分，除皱效果的中位持续时间为 6 个月，最长可达 9 个月。在安全性方面，该研究没有报告严重的与治疗相关的不良事件，其安全性与医美市场上现有的其他神经调节剂一致。 除了面部皱纹，Daxxify 用于治疗颈部肌张力障碍的适应症也已于 2023 年 8 月 14 日获 FDA 批准上市，目前该适应症在国内也已经处于申报上市阶段（JXSS2300053）。此外，筋膜炎、皮肤松弛和上肢痉挛等适应症均处于临床 Ⅱ 期阶段。 4、大冢制药：第三代 Bcr-Abl 抑制剂「泊那替尼」在中国获批 9 月 9 日，NMPA 官网公示，大冢制药递交的泊那替尼片已获批上市（受理号 JXHS2300044），用于治疗对既往用药耐药或不耐受的慢性髓性白血病、复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL ）、T315I 阳性慢性髓性白血病或 T315I 阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。 图片来源：NMPA 官网 泊那替尼（Ponatinib）最初由 Ariad 公司开发，是一款第三代 Bcr-Abl 激酶抑制剂。2014 年 12 月，大冢制药通过与 Ariad 公司合作获得了泊那替尼在日本、中国、韩国等亚洲国家共同开发和商业化的权益。2017 年初，武田又通过收购 Ariad 公司获得了该产品。 在 2024 年 ASCO 年会上，研究人员曾公布了泊那替尼 (PON) 治疗慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 和 T315I 突变患者研究 OPTIC 的 4 年试验结果（NCT02467270）。 283 名患者接受了泊那替尼（45 mg/30 mg/15 mg：n=94/95/94）治疗；23.8% 的患者患有 T315I 突变（n=25/21/21）。 在 4 年分析的数据截止时间（2023 年 5 月 8 日），45 毫克、30 毫克和 15 毫克组的中位随访期分别为 60.6 个月、63.5 个月和 60.7 个月。数据显示： 45 毫克组中 T315I 突变在 48 个月内达到 ≤1% BCR::ABL1IS 的患者比例最高（64%）。45 毫克组的中位缓解时间和估计的中位缓解持续时间分别为 6.0 个月和 16.7 个月，30 毫克组为 3.1 个月和 12.0 个月，15 毫克组为 6.0 个月，且未达到（NR）。 45 毫克、30 毫克和 15 毫克组中的中位 PFS 分别为 NR、28.4 个月和 45.6 个月，所有组中的中位 OS 均为 NR。45 毫克组的 4 年生存率最高（OS：T315I 86%；总体 88%）。 5、优时比：IL-17A/F 单抗新适应症国内获批 9 月 14 日，NMPA 官网显示，优时比「比奇珠单抗注射液」在国内获批一项新适应症（受理号：JXSS2300073/74)，推测该药本次获批适应症为用于治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。 截图来源：NMPA 官网 比奇珠单抗（Bimekizumab，Bimzelx）是由优时比开发的一种人源化单克隆 IgG1 抗体，可同时抑制 IL-17A 和 IL-17F 这两种驱动炎症过程的关键细胞因子。 在 2023 年之前，比奇珠单抗仅在欧盟和日本获批四个适应症：斑块状银屑病、红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、脓疱性银屑病，2023 年销售额达 1.6 亿美元；但是 2023 年至今，该药又在美国、中国先后获批，同时适应症增加了强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎。因此，优时比非常看好比奇珠单抗，预测其全球峰值销售额有望超 40 亿美元。  在国内，比奇珠单抗于 2024 年 7 月获得首批，用于治疗常规治疗疗效不佳或不耐受的成人活动性强直性脊柱炎 (AS，放射学阳性中轴型脊柱关节炎)。此次是比奇珠单抗在国内获批的第二项适应症。 放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）和强直性脊柱炎 (AS) 均属于中轴型脊柱关节炎（axSpA），已公布的 BE MOBILE 1 和 BE MOBILE 2 研究结果显示：比奇珠单抗可快速、显著改善活动性 nr-axSpA 和 AS 患者的关键体征和症状。 IL-17 是目前非常火热的自免疾病药物开发靶点。据 Insight 数据库，目前全球已批准 7 款 IL-17 靶向药。这 6 款药物中仅夫那奇珠单抗、赛立奇单抗两款由国内药企研发，于近期获批。 6、默沙东：K 药国内获批新适应症，黑色素瘤一线治疗 9 月 14 日，默沙东宣布其 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达/Keytruda）已获得 NMPA 批准，用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。 此次批准将该产品说明书中黑色素瘤适应症由「帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗」变更为「帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗」。 截图来源：NMPA 官网 截至目前，帕博利珠单抗已在国内获批十多项适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、MSI-H/dMMR 实体瘤、胃癌、胆道癌等癌种。 黑色素瘤是由黑色素细胞恶性增殖演变而来。在中国，黑色素瘤年龄标准化发病率约 0.37/10 万，属于少见恶性肿瘤。2022 年中国皮肤黑色素瘤新发约 0.88 万例，死亡约 0.54 万例。 「黑色素瘤属于比较难有效治疗的癌症之一。在我国，大多数黑色素瘤确诊时已发展至中晚期。随着 2018 年多款 PD-1 抑制剂在华相继获批，肿瘤免疫疗法已成为我国晚期黑色素瘤的二线及以上挽救性治疗的推荐疗法之一。」北京大学肿瘤医院郭军教授表示，「我们非常高兴地看到，帕博利珠单抗将有可能为更多晚期黑色素瘤患者带来新的选择和希望。」    申报上市 1、恒瑞医药：HER2 ADC 上市申请获受理 9 月 13 日，恒瑞发布公告， HER2 ADC 创新药注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）上市申请获受理（受理号：CXSS2400099），用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。 图片来源：恒瑞医药 SHR-A1811 是恒瑞医药自主研发的 HER2 ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 SHR169265 组合而成，其有效载荷 SHR169265 不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。 更关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用。 此前，SHR-A1811 在 HER2 过表达、扩增或突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的 I/II 期临床研究（SHR-A1811-I-103 研究，NCT04818333）I 期阶段主要结果已经发表在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。全剂量组经研究者评估确认的 ORR 为 38.1%，DCR 为 90.5% ，中位DOR 为 10.3 个月(95% CI：5.45-NR)，中位 PFS 为 9.5 个月。 据 Insight 显示，目前国内已有 3 款 HER2 ADC 获批上市，其中国产的只有荣昌生物的维迪西妥单抗；此外，科伦的 A166（博度曲妥珠单抗）已于 2023 年 5 月 11 日报上市， 用于 HER2 阳性乳腺癌。本次恒瑞将带来第三个报上市的国产 HER2 ADC 药物。    启动临床 1、恒瑞医药：小分子 GLP-1R 激动剂启动 Ⅲ 期临床，国内最快 9 月 13 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药在国内启动了一项 Ⅲ 期临床，以评价 HRS-7535 与达格列净相比在成人 2 型糖尿病患者中的有效性和安全性。 截图来自：CDE HRS-7535 是一种新型口服小分子 GLP-1R 激动剂，拟开发用于治疗 2 型糖尿病和减重。该药不仅可通过激活人的 GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，而且还可通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入。 恒瑞本次启动的是一项随机、双盲、Ⅲ 期研究，研究目的是在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者中证实 HRS-7535 控制血糖的有效性非劣于达格列净。研究的主要终点指标是治疗第 32 周时 HbA1c 相对基线的变化。该研究将在国内 65 家医疗机构进行，拟入组 800 例患者。 值得一提的是，2024 年 5 月，恒瑞曾通过「NewCo 模式」将其具有自主知识产权的 GLP-1 产品组合许可给美国 Hercules 公司，这项交易总额超 60 亿美元。这项合作涉及三款产品，包括： 本次启动 Ⅲ 期临床的口服小分子 GLP-1 受体激动剂 HRS-7535； HRS9531，一款多肽 GLP-1/GIP 双受体激动剂，该药的注射液剂型正在国内开展肥胖适应症的 Ⅲ 期临床，片剂正在国内开展针对 2 型糖尿病和肥胖的 Ⅰ 期临床； 以及 HRS-4729，下一代肠促胰岛素产品，目前尚处于临床前研究阶段。 GLP-1 受体是 II 型糖尿病和肥胖适应症的热门研发靶点，但很多 GLP-1R 激动剂是大分子多肽药物。目前口服小分子 GLP-1R 激动剂已成为行业的研发热点。Insight 数据库显示，礼来、罗氏、辉瑞、阿斯利康/诚益生物、恒瑞、华东医药、信立泰、闻泰医药等企业都在积极推动小分子 GLP-1 受体激动剂的开发。 2、华东医药：JAK 抑制剂启动 Ⅲ 期临床，治疗白癜风 9 月 9 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，华东医药在国内启动一项 Ⅲ 期临床，以评估 HDM3010 治疗白癜风患者的效果和安全性。 HDM3010 是一款 JAK1/JAK2 抑制剂。据 Insight 数据库显示，这是首个在国内启动白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。 截图来自：CDE 全球范围内，目前仅有 Incyte 公司的 JAK 抑制剂芦可替尼乳膏（Opzelura）获批治疗白癜风。该药最早于 2022 年 7 月获 FDA 批准，用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。2023 年 4 月，该药再次获欧盟 EMA 批准，用于 12 岁及以上青少年及成人患者伴面部受累的非节段型白癜风的治疗。 Insight 数据库显示，国内尚无治疗白癜风的创新药获批。目前有 19 款在研产品已在国内获批或进入治疗白癜风的临床试验，其中有 4 款已进入 Ⅲ 期临床，分别为：艾伯维的 JAK1 抑制剂乌帕替尼、辉瑞的 JAK3/TEC 抑制剂利特昔替尼、康哲药业从 Incyte 公司引进的 JAK抑制剂芦可替尼乳膏、以及华东医药的 HDM3010。 华东医药的 HDM3010 是首个进入白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。该药本次启动的是一项随机、双盲 Ⅲ 期临床，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第 24 周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

摘要：胶原蛋白（CLG）属于纤维蛋白家族，由左手螺旋的α多肽链组成，这些链自身和轴向扭曲形成右手超螺旋。在化学结构中，它主要包含脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸和羟赖氨酸。它以纤维的形式自然存在于真皮中，为皮肤提供适当的密度和弹性。本综述旨在介绍胶原蛋白的类型、影响其结构的因素以及其在人体功能中的不寻常作用。此外，还概述了含有胶原蛋白或其衍生物的化妆品的特点、这些产品配方的特性以及使用它们的效果。市场上有许多含有CLG的化妆品和医美产品。它们以注射剂的形式存在，属于最古老的组织填充剂；口服和外用产品，如霜剂、凝胶、精华液或化妆品面膜。分析的研究表明，使用含有胶原蛋白或其肽的产品可以改善皮肤的整体状况并延缓老化过程，通过减少皱纹深度、改善水合作用（在口服制剂的情况下）、减少跨表皮水损失（TEWL），以及改善皮肤密度和弹性。此外，生物活性CLG肽的口服应用对指甲有积极影响，减少了它们的断裂频率。 1.引言 化妆品行业是近年来发展最好的行业之一。化妆品市场提供无数种不同配方的产品，以便每个人都能找到适合自己的化妆品。消费者对化妆品成分的意识也在定期增加，这促使生产化妆品和医美产品的公司提供广泛的活性成分，这些成分针对特定的皮肤属性。化妆品的主要目的是改善外观。"医美产品"一词描述了一种具有治疗效果的化妆品，因为据信其活性成分含量较高。在法律眼中，它和化妆品一样受到相同的法律规范。化妆品中最常用的成分之一是胶原蛋白（CLG）。它是由氨基酸组成的结构蛋白，形成胶原蛋白纤维，具有非凡的强度和高度的弹性。这种蛋白由三条左手α多肽链组成，它们围绕自身和轴向扭曲形成右手超螺旋。其结构根据其功能和发生地而变化。CLG是人体最重要的蛋白质之一，因为它负责维持组织和器官的适当结构，并且占总身体蛋白量的三分之一。它出现在提供适当弹性和强度的主要器官中。它也是皮肤的基本构建块；没有CLG，皮肤将无法正常发挥其功能。真皮中的CLG蛋白不断被重建，它们的纤维特别抗拉伸和撕裂。它在化妆品行业的成功归功于皮肤生物相容性，因为它是皮肤的天然成分。随着年龄的增长，天然胶原蛋白的产生减少，这就是为什么化妆品和医美产品的生产商提供产品，允许从内到外补充这种成分。化妆品行业不断发展，寻找新的创新解决方案，因此化妆品中胶原蛋白的来源已经成为许多研究的主题。目前，在化妆品中测试和使用最好的CLG是海洋来源的。在用于化妆品和美容目的的CLG产品中，可以区分胶原蛋白填充剂，它们属于最古老的组织填充剂组；用于皮肤局部使用的含有CLG或其水解产物的产品；以及口服产品。每种形式都旨在以某种方式补充皮肤中这种蛋白的流失。考虑到CLG是大分子蛋白，无法穿过表皮屏障，所以在局部产品中使用其水解产物，即较小的肽片段，分子量较低。 这项工作旨在展示胶原蛋白蛋白的不寻常结构，它在皮肤中，也在全身中不可替代的作用，这使它成为具有各种作用机制的化妆品产品中非常有趣的成分。本文介绍了含有CLG或其衍生物的化妆品类型，它以何种形式出现，以及它如何影响皮肤属性，以及研究证实的作用效果。 2.胶原蛋白的特性  2.1.结构和生物合成  胶原蛋白是哺乳动物大多数结缔组织细胞外基质中占主导地位的纤维蛋白家族。它们是负责结缔组织结构和生化属性的基本蛋白，在皮肤的情况下，它们约占其干重的70%。这些是天然聚合物，构成人体总蛋白质量的1/3，主要执行构建功能。它们具有独特的形式，根据其功能和发生地而变化。在生物体中常见的CLG是I型。它的存在，例如在骨组织中，提供了弹性和强度。胶原蛋白是皮肤、肌腱、韧带、软骨和血管壁的纤维成分。它们也存在于骨骼和牙齿以及心脏、肺和肝脏等内部器官中。 在结构上，胶原蛋白是最复杂的天然聚合物之一。在这些蛋白质分子的构建中可能涉及超过20种氨基酸。无论CLG的类型如何，最丰富的氨基酸是脯氨酸（Pro）、羟脯氨酸（Pro-OH）、甘氨酸（Gly）和羟赖氨酸（Lys-OH）。CLG蛋白的独特结构由三条左手多肽α链组成，即所谓的前胶原。它们相互缠绕，具有共同的轴，从而形成称为原胶原的右手超螺旋。 超螺旋由氢键、静电相互作用和范德华力结合在一起。除了三螺旋域外，非螺旋片段，即端肽，也参与了胶原蛋白的结构（图1a）。它们出现在CLG大分子的末端或构建在超螺旋结构中。三螺旋的存在及其含量范围从I型CLG的96%到XII型CLG的不到10%。大多数类型的胶原蛋白纤维形成精致的网络，除了I型和II型，其纤维厚且抗拉伸。天然的胶原蛋白超螺旋对胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶具有抵抗力。 图 1. (a) 胶原纤维的结构；(b) 胶原结构中的主要氨基酸。 唯一能够降解这些大分子的酶被称为胶原酶；它们是细胞外基质金属蛋白酶。每个链大约包含1000个氨基酸。CLG多肽的氨基酸组成特征是酸性氨基酸，即谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp），以及碱性氨基酸，即赖氨酸（Lys）和精氨酸（Arg）的等摩尔量。在胶原蛋白多肽链中最常见的重复序列（图1b）是Gly-X-Y-，其中Gly构成第三个氨基酸残基，X和Y是氨基酸残基：Pro（约28%）和Pro-OH（约38%）。在胶原蛋白结构中发生的弯曲数量，由于Gly-X-Y序列的规律重复中断，决定了其弹性。更好的聚集可能性由更大的灵活性提供，例如在膜结构中。三螺旋的独特结构和氨基酸之间的强键使胶原纤维保持其灵活性并且抗拉伸。胶原蛋白蛋白由许多基因编码，这就是它们在结构和功能上是异质的。多亏了这一点，生物体保护自己免受这些重要大分子的损失。此外，在翻译后修饰过程中发生的变化对于维持胶原蛋白蛋白的异质性很重要，这些蛋白在细胞外空间不断合成和降解。这意味着绝大多数CLG纤维由多种类型的CLG组成。在CLG出现在细胞外空间之前，它经历了一些修饰，如羟基化、糖基化和三重前胶原粒子的创建过程。产生的前胶原被排出细胞外。然后，使用肽酶，去除端肽并形成原胶原分子。CLG生物合成的下一阶段是原胶原分子之间的交联形成。最后，自发地结合成微纤维，然后是纤维和成熟的胶原纤维。I型CLG是最常见的类型，在人体中发现。它构成骨骼结缔组织、皮肤或其他器官有机内容的85-90%。它主要负责组织的拉伸强度和骨骼的刚度。它可以在骨骼中找到，这是与皮肤I型CLG相同的基因的产物。这两种胶原蛋白彼此显著不同，这是翻译后修饰的结果。许多因素可以刺激或抑制胶原蛋白的生物合成。这发生在基因表达的不同阶段。TGF-β（转化生长因子β）是最重要的刺激因素之一，它通过诱导编码这种蛋白的基因的启动子的活性，影响成纤维细胞中I型CLG的产生。除了TGF-β，以下因素也对合成有刺激作用：FGF（成纤维细胞生长因子）、EGF（表皮生长因子）和各种PDGF（血小板衍生生长因子）的亚型。相反的效果，即抑制CLG生物合成，由干扰素α和TNF（肿瘤坏死因子）等展示。 2.2.胶原蛋白的类型 所有胶原蛋白结构的一个特征是形成所谓的绳索，即右手超螺旋，这是由三条左手、单一多肽链围绕自己的轴缠绕而成。每种CLG在生物合成过程中有不同的起始阶段。共同步骤包括细胞内反应和三螺旋形成、翻译后修饰、酶促糖基化和赖氨酸羟基化、前胶原的蛋白酶裂解，以及自然交联。迄今为止，在人体组织中已检测到30种不同形式的胶原蛋白，它们执行不同的功能并具有不同的结构（表1）。此外，它们在组织中的位置和含量也有所不同（表1）。 胶原蛋白的多态性可能源于编码参与这些蛋白质生物合成的酶的基因表达的差异。另一个假设是这些蛋白质的多样性是由翻译后修饰中发生的变化引起的。描述亚基组成有助于基于罗马数字编号的命名法（I-XXIX）。阿拉伯数字表示它们由哪些多肽链组成（α1-α6）。胶原蛋白家族分为两个主要组：纤维胶原和非纤维胶原。在哺乳动物中，它们由11个基因编码，并且是胶原蛋白家族中最早被发现的。这个组的共同特征是长中心三螺旋。纤维分子的直径为1.5纳米，长度为300纳米。表1展示了纤维胶原组，考虑到个别类型CLG的功能、位置和特性。在电子显微镜下可见的CLG纤维的特征性横向条纹是由大分子的聚集引起的。它们中的绝大多数是异型的。这意味着它们由不止一种类型的胶原蛋白制成（表2）。这种现象通过存在于骨骼和角膜中的CLG纤维得到证实，主要由I型和V型胶原蛋白组成。然而，皮肤的结构特点是I型和III型的共存，在软骨中，有II型、III型、IX型和XI型的组合。纤维胶原组的组成约占动物体内发现的所有CLG蛋白的90%。纤维CLG类型是I、II、III、V、XI、XXIV和XXVI。 非纤维CLG不形成典型纤维。在这群胶原蛋白中，我们可以区分基底膜、形成微纤维、锚定、形成六角网络系统、含有跨膜域的FACITs型—MACITs和MULTIPLEXINs型的胶原蛋白。个别类型CLG与上述组的关系及其在体内的位置如表2所示。 2.3.胶原蛋白的物理化学特性 胶原蛋白的分子量约为300,000 Da，直径约为14-15 Å（埃），长度为2800 Å。胶原蛋白具有很高的水结合能力，使其成为结构化、增稠和创造凝胶的良好成分。它具有与其在表面的行为相关的属性：形成乳液、泡沫、稳定、粘附、凝聚、成膜特性，以及对胶体的保护功能（图2）。此外，CLG是一个很好的表面活性剂。它可以穿透无脂结构。它具有良好的生物相容性和低免疫原性。CLG的特性取决于身体的年龄段。随着年龄的增长，由于老年动物中胶原蛋白的交联更多，溶解度趋于减少。衰老过程导致蛋白质结构的交联，并影响其机械特性。成熟的CLG具有高度交联的结构，通常不溶于水。水溶性和酸溶性CLG只能从年轻组织中获得。 图 2. 胶原蛋白的特性。 基于对胃蛋白酶消化的敏感性，已经检查了与年龄相关的CLG溶解度差异。研究表明，随着成熟，胶原蛋白在醋酸中的溶解度迅速降低。像其他蛋白质一样，在某些因素的影响下会发生变性。如果胶原蛋白通过热变性，弱键（氢键、偶极-偶极、离子键或范德华力）被打破，而共价键保持完整。CLG发生热变性的温度（所谓的熔点）取决于水分含量、环境的pH值和交联程度。三螺旋解开，链分离。冷却的变性纠缠链团吸收周围所有的水。这种变性的胶原蛋白称为明胶。明胶本身是一种水溶性蛋白质的混合物，主要来自胶原蛋白。由于它部分降解，更多的活性基团通过氢键与水发生相互作用，因此它通常比CLG结合更多的水。由于它们的结构作用和与身体的相容性，胶原蛋白和明胶通常用作医学、制药和化妆品行业的生物材料，明胶是一种更便宜的材料。胶原蛋白是一种高度交联的材料，通常不溶于水和油，因此在化妆品制剂的情况下，通常被水解成更小的肽。 2.4.胶原蛋白在身体中的作用 胶原蛋白在身体中执行多种功能（图3）。它们最重要的是维持结构完整性，并负责细胞粘附、分化、生长、存活和再生的过程。CLG存在于身体的各种组织中（表1和2），其结构根据其位置和功能而变化。 图 3. 胶原蛋白在身体中的主要作用。 胶原蛋白的基本任务是连接细胞，这就是为什么它是大多数器官的构建块，特别是皮肤、骨骼、牙齿、软骨、血管和眼睛的角膜。同时，它保护内部器官，如肾脏、胃和肝脏，围绕它们创建灵活的支架。它还参与再生过程，并由于其结合水的能力，确保皮肤的适当水合。在免疫系统中，它防止致病微生物和有毒物质的进入。它确保皮肤细胞更新过程的连续性，并维持适当的水合水平，这影响其弹性、外观和状况。它加速伤口愈合，形成疤痕，并促进结缔组织的重建。胶原蛋白增加矿物质的吸收并增加骨密度。它刺激软骨细胞的活性，并支持软骨组织内的保护过程，为软骨提供适当的形状和抗拉伸能力。它负责产生滑液和软骨的状况。此外，它还降低引起炎症和风湿痛的酶的活性。CLG 纤维也可以是某些药物的载体，包括干扰素。它提供对滋养毛囊和确保其正常生长至关重要的必需氨基酸。其蛋白质在循环系统的功能中也起着重要作用，因为它们是血管壁的组成部分。循环系统的功能直接取决于血管壁的组成和结构。胶原蛋白作为一种纤维支撑蛋白，与血管壁细胞外基质的结构相互作用，赋予它们适当的弹性和机械强度。CLG 的重组织可能会损害静脉和动脉在输送血液方面的有效功能。它还显著影响循环系统疾病的发展。 胶原蛋白是构成人体血管的最大蛋白质组；I型和III型约占血管中所有CLG的90%。它们是血管的主要支撑蛋白——无论是健康的还是受损的。然而，在支持血管功能方面，我们可以区分非纤维胶原，如形成微纤维的VIC胶原，以及与纤维胶原类型XII和XIV结合的胶原。在血管内层的基底膜中，还有IV型胶原的网络，VII型的锚定，以及作为细胞和基底膜之间连接器的XV、XVIII和XIX型胶原。由于它们的纤维非常坚硬，它们的主要机械作用是在血液流动的压力下限制血管的扩张。胶原分子之间的键的数量影响血管壁的机械功能的质量，以及组织内交联胶原纤维的组织以及它们与其他基质成分的相互作用。 2.5.体内胶原蛋白缺乏的影响 在一个健康、年轻的身体中，胶原蛋白每年大约被替换3公斤，并被系统地重建，但随着时间的推移，再生CLG纤维的能力消失了。体内的水平从25岁开始下降，50岁之后急剧下降，60岁之后，身体不再合成这种蛋白。然而，内源性胶原蛋白生物合成的减少并不仅限于成年期。在年轻人中也可以观察到其浓度的下降（见图4），这是由遗传和激素决定的。这一过程还受到压力和其他外部因素的青睐，绝经期期间CLG生物合成过程也会受到干扰。 图4. 体内胶原蛋白缺乏的主要影响。 然后，雌激素水平下降，这影响这种蛋白的合成并改变其性质。CLG纤维变得更少弹性和更细。在各种外部因素的影响下，如机械负荷、激素变化或疾病，结构可能会发生变化。增加的体力活动和从事极限运动有助于增加胶原蛋白纤维的破坏和它们合成的干扰。加速纤维分解也是由过度暴露于阳光、过高和过低的温度，以及化妆品中含有的某些化合物引起的。这些变化可能导致（见图4）运动问题、脊柱和关节疼痛。随着年龄的增长，负责胶原蛋白自然更新的维生素A、C和E以及矿物质（铜）的浓度下降。CLG蛋白合成及其在骨组织中的转化的干扰可能导致骨脱钙、脆弱和易于骨折。最明显的症状是皮肤紧致度的丧失和整体状况的恶化。头发变得脆弱并过度脱落，这可能导致过早脱发。 3.胶原蛋白对皮肤的重要性  在真皮结构中起主要作用的是胶原蛋白纤维；它们构成结缔组织的80%，皮肤干物质的72%，以及构成身体的所有蛋白质的30%。此外，它们还可以在下面的结缔组织、软骨、肌腱和肌肉中找到。它们以网络结构存在，通过交叉和交织在一起（见图5）。尽管它们轻微可伸展，但它们以显著的撕裂强度为特征。CLG纤维切割蛋白多糖基质的凝胶，从而赋予其拉伸强度。它们不断被重建——新的CLG取代了受损的旧蛋白。然而，它可能被破坏，例如，被紫外线（由于光交联）、糖分子（由于糖化）和自由基（由于疾病、吸烟、压力或从事高水平运动而释放）。皮肤中有一个自然机制调节胶原蛋白的产生。 图 5. 年轻肌肤与老化肌肤的比较。 酶类-基质金属蛋白酶在这一过程中扮演重要角色，例如，一个被紫外线损伤的胶原蛋白分子会被MMP 1（基质金属蛋白酶D）切割成片段。从切割的肽中产生的这些片段（例如，三肽）成为成纤维细胞的反馈，它们将能够产生新的、结构正确的胶原蛋白。化妆品程序在很大程度上基于这一知识，其机制是破坏旧的CLG纤维，然后从它们产生信号肽，并随后刺激成纤维细胞产生新的CLG。在表皮和真皮之间，有一个基底膜，这是一层薄的细胞间物质，上皮细胞靠其休息。细胞通过半桥粒和点状连接连接到膜上，以提供适当的支持和细胞增殖。这也允许它正确地粘附到真皮。此外，基底膜参与血管和无血管上皮之间的营养物质交换以及上皮细胞的分化。基底膜由以下几部分组成：i. 透明层，位于上皮细胞下方；它包含特征性的糖蛋白，如纤维连接蛋白、层粘连蛋白和内皮蛋白，它们确保粘附，即基底膜对上皮细胞和结缔组织元素的粘附；ii. 密集层，由IV型胶原蛋白构成，形成多层网络，支撑基底膜；iv. 网状层，由由III型胶原蛋白组成的网状纤维。锚定纤维的构建块是参与将基底膜附着在结缔组织基质上的VII型胶原蛋白。透明层和密集层形成基底膜，除了存在于上皮中，还覆盖脂肪和肌肉细胞。胶原蛋白蛋白以其对物理、化学以及尤其是机械因素的高抗性而闻名。多亏了这一点，CLG能够在细胞水平上结合结构元素。通过将单个组织元素结合在一起，它确保了它们的完整性。它还在更高级别的细胞组织中履行这一功能，例如在皮肤中，它确保了由结缔组织构成的真皮与上皮组织的完整性。因为CLG纤维形成一个有序的空间网络，细胞外基质的其他元素可以通过受体附着在它们上面。当机械刺激被激活时，网络变形，然后在因素不再活跃时恢复到初始状态。多亏了这种变形的胶原蛋白网络能力，附着在纤维上或位于其附近的元素在压力下不会被损坏，并可以继续正常执行其功能。CLG的另一个重要特性是其结合水的能力。为了使蛋白质纤维保持其性质和结构，适当的水合是必要的。皮肤因此适当地紧张和有弹性，并可以作为保护屏障，并对机械因素具有抵抗力。由于大多数生化反应发生在水环境中，高水分含量对表皮和真皮的正常功能至关重要。在干燥的皮肤中，观察到新陈代谢的下降。研究表明，胶原蛋白分子在细胞增殖过程中也发挥作用，这得益于它们结合细胞因子的能力，以及在皮肤细胞分裂刺激中的刺激是非常非常重要的，特别是在皮肤缺陷再生的过程中。根据研究，来自鱼胶原蛋白（甘氨酸和羟脯氨酸）的氨基酸，当应用于皮肤时，可能对成纤维细胞和角质形成细胞产生的细胞因子数量产生影响。经皮鱼CLG刺激了以下细胞因子的合成和分泌：FGF和TGF。TGF-β在皮肤成纤维细胞中是CLG稳态的重要调节器，刺激前胶原I和IL，并减少MMP-1转录。 3.1.外部因素对胶原蛋白纤维的影响 胶原蛋白不断因外部因素（图6）而改变其结构。胶原蛋白结构被诸如紫外线辐射、激素变化、机械负荷、血管变化和炎症等因素所破坏。 图 6. 影响胶原蛋白结构的因素。 被损坏的胶原蛋白被胶原酶（基质金属蛋白酶）切割，以便被新的、正确交联的胶原蛋白所替代。在损伤胶原蛋白蛋白的因素中，我们还可以区分在压力影响下产生的自由基。饮酒、吸烟或饮食不当，如高糖饮食导致胶原蛋白发生糖化，以及缺乏例如黄酮类等抗炎因素。有毒化合物可能是阻碍胶原蛋白合成的因素，例如重金属如汞、铅或镉。 3.1.1.胶原蛋白糖化 由于糖化过程，所谓的AGE（高级糖化终产物）即高级糖化化合物的产物有能力在蛋白质中形成交联。糖化（图7）是还原糖与蛋白质、脂质或核酸之间的非酶促反应。体内蛋白质的酶促糖基化是一个有意的过程，发生在特定地点，而糖化，即非酶促糖基化，是自发的。其严重程度取决于体内简单糖的含量，例如葡萄糖。AGEs直接和间接地导致许多细胞结构的破坏，包括通过诱导氧化应激。 图 7. 胶原蛋白纤维糖化的步骤，(A) 赖氨酸糖化（红色字体表示葡萄糖分子附着在赖氨酸上并形成希夫碱）；(B) 通过糖化交联的胶原蛋白纤维（红线表示糖化过程中形成的键）；(C) 异常胶原蛋白纤维（红线表示纤维间形成的键）。 蛋白质糖化涉及还原糖（葡萄糖、果糖、葡萄糖-6-磷酸）与蛋白质的氨基基团发生反应，并分阶段进行。最初，自由氨基基团（主要是精氨酸或赖氨酸）与糖的羰基基团相互作用。作为这一作用的结果，形成了一个希夫碱，接下来在下一阶段被重排成烯醇胺。下一阶段，即产物转化为酮胺是不可逆的。烯醇胺和酮胺是糖化的早期产物，而最终糖化产物则是作为美拉德反应的结果而形成的。就胶原蛋白分子而言，天冬酰胺、多脯氨酸或谷氨酰胺参与希夫碱的形成。它们与糖的羰基基团反应——通常是葡萄糖和半乳糖的醛基或果糖的酮基。在生物体中，糖化过程发生得很慢，需要数周时间，因为只有一小部分葡萄糖以含有自由醛基的形式存在（开放形式），这可以与蛋白质的氨基基团发生反应。因此，这一过程主要涉及半衰期长的蛋白质，如胶原蛋白。然后它们变得对蛋白酶具有抵抗力，这加速了它们的老化过程。由于IV型胶原蛋白糖化，它负责基底膜的结构，其周转过程显著减慢。然而，I型胶原蛋白和蛋白多糖的糖化导致它们的纤维变硬并减少了它们的弹性。AGE形成过程由铜和锌催化，被例如抗坏血酸（还原剂）抑制。蛋白质的糖化被胰岛素抵抗、高血糖以及抗氧化因子如维生素E、维生素A和硒的低水平促进。最终糖化产物可能不仅是内源性的——它们的来源也可能是食品，在这些食品中由于热处理而形成了AGEs。 3.1.2.紫外线辐射对胶原蛋白纤维的影响 紫外线辐射具有高度的生物活性。被特定物质吸收的辐射可能会引起其物理化学性质的变化，例如，电离或加热。此外，它还可能引发光化学反应，如氧化、还原、分解或聚合。紫外线辐射导致角质层（SC）增厚，这是由于其生发层细胞分裂增加的结果。SC越厚，它吸收的辐射就越多。皮肤直接接触紫外线对组织没有好处，主要暴露的结构是蛋白质。大约50%的UVA辐射到达真皮。然而，在损伤发生之前，身体激活了各种防御机制。通过刺激个别膜受体，将辐射到达皮肤的信息传递到细胞核，在那里激活了不同基因的转录。激活编码金属蛋白酶的基因，它们攻击胶原蛋白、透明质酸和弹性蛋白分子，并形成真皮的基质。还激活了c-Jun转录因子，其目的是在细胞修复任何损伤之前抑制CLG合成。人体可能在一天内由于不小心暴露于阳光而失去高达20%的正常皮肤胶原蛋白。 UVB辐射刺激表达负责成纤维细胞、黑色素细胞和角质形成细胞凋亡的基因。在组织培养研究中，从晒黑的皮肤收集的成纤维细胞和角质形成细胞的寿命比未晒黑区域的细胞短。由于辐射，还发生了弹性变性过程，其中无定形、增厚的弹性蛋白纤维向真皮上层移动，在那里它们取代了胶原蛋白纤维。紫外线引起胶原蛋白的光交联和光降解。由于光交联，纤维之间形成了异常连接，这改变了它们的机械特性。辐射影响下产生的自由基也能进一步反应，也具有有害影响（见图8）。由于皮肤表面的辐射，UV射线的能量很容易被细胞色素如NADH2、NADPH、核黄素、色氨酸和顺式尿刊酸等吸收。 图8. 年轻和老化皮肤中成纤维细胞和胶原蛋白纤维的比较。 成纤维细胞大小的减少刺激细胞内活性氧的产生。在年轻人类皮肤真皮中，完整的胶原蛋白纤维与细胞相互作用以维持正常的细胞展开和大小（左）。相比之下，在老化的人类皮肤真皮（右）中，破碎的胶原蛋白纤维无法支持正常的细胞展开，这导致细胞大小减少。塌陷细胞的一个显著特征是细胞内活性氧的产生增加。 色素的激发发生在分子氧的参与下，导致氧化产物和氧自由基的形成，包括高度活性的羟自由基HO*。自由基刺激合成维持光交联损伤CLG的胶原酶。自由基与CLG纤维的反应导致组织僵硬度和密度增加，形成皮肤色素沉着和皱纹。然而，皮肤长期暴露于紫外线辐射可能导致风湿性疾病的发展、抑制伤口愈合过程和癌症的发展。在对来自鱼鳞的胶原蛋白进行UV辐射影响研究中，观察到CLG分子的构象变化和水分丧失。 最初，吸收的UV射线导致蛋白质结构的松弛，然后是其降解。在辐射的影响下，稳定三螺旋的氢键被破坏，这导致构象变化和胶原蛋白分子从螺旋结构转变为线圈结构。光降解是由于肽键的破坏以及新产物的形成：苯丙氨酸和酪氨酸。此外，由于辐射暴露，观察到CLG的光学活性和粘度最初增加然后迅速下降。在小鼠皮肤胶原蛋白的研究中，观察到290-320 nm波长辐射导致I型和IV型交联。IV型胶原蛋白产生了3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA），它参与皮肤老化，而氨基酸组成的分析显示，在UV射线的影响下，芳香族氨基酸的数量减少。考虑到先前对胶原蛋白光稳定性的研究，可以得出结论，UV辐射不仅对蛋白质发生的组织有害，而且对含有这种成分的制剂也有害，例如化妆品。总之，紫外线辐射导致胶原蛋白的缺乏，因为它将其稳态从生产转移到降解。 4.含有胶原蛋白的化妆品特性  CLG来自许多来源；主要的是牛肉，特别是来自牛骨和皮肤。由于牛疾病的存在，这些疾病威胁人类生命，如BSE（牛海绵状脑病）、TSE（可传播性海绵状脑病）、FMD（纤维肌发育不良）和特别是疯牛病，科学家正在寻找一个替代的、更安全的胶原蛋白来源。牛胶原蛋白的一个主要缺点是大约3%的总人口对其过敏，这使得它难以使用。牛跟腱用于获得I型CLG。IV型来自胎盘绒毛，而II型来自鼻子或关节软骨。在不同发育阶段使用牛。使用胎儿的真皮来加强肌腱和改善伤口愈合，而新生牛的真皮用于治疗疝气，也用于整形和重建手术。成年牛的心包在治疗疝气和肌肉加强中使用。猪胶原蛋白广泛用于工业目的；使用猪骨和皮肤。猪肉CLG与人类非常相似，但不会引起那么多过敏反应。与牛胶原蛋白一样，存在人畜共患病的风险。使用成年猪的真皮和小肠粘膜来加强肌腱，治疗疝气，支持伤口愈合，以及在整形和重建手术中使用。 目前，最安全的胶原蛋白来源被认为是海洋。提取动物胶原蛋白过程复杂、昂贵且耗时。由于对陆地动物中防御反应的发生和疾病发生的担忧，开始研究海洋来源（见图9）。海洋CLG比来自陆地动物的胶原蛋白有许多优点：主要是没有疾病、环保、由于较低的体温（比陆地动物）更好的吸收、由于低分子量更大的吸收、生物污染物和有毒物质的存在最小（几乎可以忽略不计）、更低的免疫原性和代谢兼容性。 图 9. 胶原蛋白的来源和应用 海洋来源包括使用鱼、海星、水母、海绵、海胆、章鱼、鱿鱼、乌贼、海葵和虾。淡水鱼和海水鱼被用来获得鱼胶原蛋白，特别是它们的皮肤、骨骼、鳍和鳞片。这些鱼部分在鱼加工过程中被视为废物，因此使用它们来获得CLG可以减少环境污染。主要从大西洋鳕鱼、银鲤鱼、日本鲈鱼、鲭鱼和鲽鱼的皮肤以及鲤鱼、黄花鱼和日本鲈鱼的骨骼中获得I型CLG。其他动物来源包括鸡、袋鼠尾巴、大鼠尾腱、鸭腿、马腱、鳄鱼皮肤和骨骼、羊皮、青蛙皮肤，有时甚至是人皮。由于与其他来源相比其免疫原性较低，使用重组人胶原蛋白。成年马的心包用于加强肌腱、治疗和愈合伤口以及治疗疝气。从马皮和关节软骨中分离出I型和II型。从鸡颈中获得I型、II型、III型和V型，以I型为主。鸡爪也是胶原蛋白的丰富来源。I型也从牛蛙的输卵管中获得。 4.1.化妆品中使用的胶原蛋白来源 由于胶原蛋白具有天然保湿因子的特性和保湿性，它是许多化妆品的基本成分。化妆品行业不断发展，寻找创新有效的产品，这使得胶原蛋白来源成为众多研究的主题。用于化妆品的CLG来自多种来源：从牛到猪再到海洋。然而，正如前文提到的，猪肉和牛胶原蛋白与动物传染病的风险相关。研究促进了对海洋来源CLG的结构和物理化学特性的理解，这与动物来源构成了显著的差异。从水母，更具体地说，从R. pulmo物种中提取的CLG具有与人类胶原蛋白I型相似的生物活性。研究表明，某些人类受体可以识别来自水母的胶原蛋白。因此，对于水母CLG，细胞粘附、增殖和迁移的反应相似。水母中蛋白质的含量约为60%。测试结果表明，氨基酸水平与脊椎动物CLG相似，但观察到的羟脯氨酸含量要低得多。这表明相对低的变性温度，范围在26至29.9°C之间。化妆品用途的CLG另一个来源是乌贼皮肤。Sepia lycidas物种含有2%至35%的胶原蛋白在冻干干物质中。然而，阿根廷鱿鱼皮肤含有大约35.6%的CLG。在海洋来源中，鱼类是CLG最有价值的来源。主要原因是75%的鱼体重是胶原蛋白。鱼皮主要用于获得I型CLG。II型存在于软骨中。根据研究，观察到最高胶原蛋白含量的是在银鲤鱼、棕色蟾鱼、鳕鱼和罗非鱼中。如前所述，根据其来源，海洋胶原蛋白可以分为两类——从无脊椎动物或脊椎动物中分离。从海绵中获得的IV型胶原蛋白用于化妆品中的干性皮肤，而从鲑鱼皮肤中获得的I型CLG在化妆品中具有保湿特性。为了提取的肽适合用于化妆品，它必须被正确分离和纯化。由于CLG的三螺旋结构中存在强交联，它在冷水中溶解度差。尽管加热可以提高溶解度，但需要对动物组织进行化学处理，因此使用稀酸和碱来断裂这些链接。最常用于提取组织中CLG的酸是醋酸，以及乳酸和柠檬酸。由于对CLG酸提取的研究，观察到从鲑鱼皮肤中分离的CLG比从鳕鱼皮肤中分离的更易溶。然而，CLG在端肽区域也有很强的分子间共价键，这不能单独被醋酸断裂——在这种情况下，也使用酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、胶原酶。由于它们的使用，胶原蛋白的溶解度和提取效率提高。最常用的酶是胃蛋白酶。由于其作为天然保湿因子和保湿特性的好处，许多化妆品制剂含有CLG（见图10）作为主要成分。基于海洋胶原蛋白的制剂是充满希望的替代品，由于不断发展和寻找创新有效的产品。它们将根据其来源在组成和特性上有所不同。像CLG这样的高分子量蛋白质不能被角质层吸收，因此它们留在表面，防止水分流失——它们保持皮肤适当的水分并保护受伤组织免受微生物侵害。 图 10. 含胶原蛋白的产品类型 4.2.胶原蛋白填充剂 胶原蛋白填充剂的使用是在微创美容医学中不断发展的一种方法，涉及平整皮肤表面，即“抚平”皱纹和例如萎缩性疤痕等地方。它们也用于塑造嘴唇或面部轮廓。填充剂是可以永久或临时填补软组织缺陷并被皮下注射的物质。我们可以区分合成和天然填充剂，它们来自动物组织（异种）、人体组织（同种）和我们自己的组织（自体）。胶原蛋白填充剂属于最古老的组织填充剂之一；它们分为不可吸收的（永久性）和可吸收的（暂时性）。它们的特点是完全生物可降解性；它们还相对便宜且易于生产，非致癌性、非致畸性和非毒性，并提供可重复的结果，这就是为什么它们正在获得流行。它们的一个重要缺点是发生不同程度的副作用，这取决于所使用的制剂，如红斑、肿胀、瘙痒、感染或变色。由于寻找免疫原性较低的胶原蛋白填充剂，市场上推出了Cosmoderm®和Cosmoplast®（INAMED Aesthetics, Santa Barbara, CA, USA）等制剂。这两种产品都是通过培养人类成纤维细胞获得的，主要含有I型胶原蛋白（高达93%）和III型CLG（7%），以及利多卡因。它们属于同种填充剂，来自已故人士的组织，在获得之前已对其进行了致畸和感染因素的检测。Cosmoderm®专门用于纠正更表浅的皱纹，而Cosmoplast®用于深层皱纹、鼻子和提升嘴角，以及纠正唇部轮廓。使用这些制剂时，不需要进行过敏测试，效果持续时间为3至7个月（Cosmoderm® 3-4个月，Cosmoplast® 3-7个月）。另一种胶原蛋白制剂是Isolagen®（FibroCell Science, Exton, PA, USA），它是从患者的皮肤中获得的，以创建活成纤维细胞培养和细胞外基质的悬浮液。这种制剂的效果会有延迟，因为它与刺激现有组织的重塑和细胞外基质新成分的合成有关。在进行细胞培养所需的时间（约6周）后，通过注射进行给药，建议事先进行过敏测试。异种填充剂的一个代表是Artefill®（Artes Medica, San Diego, CA, USA），含有牛胶原蛋白，这也是效果持续时间最长的填充剂。牛CLG生物降解并在1-3个月后被身体的胶原蛋白所取代。胶原蛋白填充剂也用于填充嘴唇，这类制剂中的胶原蛋白浓度为3.5-6.5%。总之，异种填充剂在医学上有着广泛的应用，例如在手术缝线中，但限制其使用的因素是免疫原性。然而，自体和同种填充剂的特点是治疗成本高，如果产品没有彻底清洁，存在将致病朊病毒或病毒传播给患者的风险。 4.3.含胶原蛋白及其水解产物的口服产品及其效果 典型的CLG水解产物由不同长度的肽组成，这取决于来源，并具有特殊的氨基酸组成。迄今为止，口服含胶原蛋白或其水解产物的制剂主要用于与结缔组织疾病作斗争的人，主要是软骨和关节变化。然而，市场上出现了越来越多的含胶原蛋白的膳食补充剂，其效果是改善皮肤外观并延缓其老化。这样的制剂在美容方面已经流行很长时间了，例如在日本，它们构成了保健品的一个重要类别，而在欧洲则较晚出现。水解CLG在真皮中以两种方式发挥作用（见图11）：首先，游离氨基酸为胶原蛋白和弹性蛋白纤维的形成提供构建块，其次，胶原蛋白寡肽作为配体——它们结合在成纤维细胞膜上的受体上并刺激新CLG、弹性蛋白和透明质酸的产生。文献中描述了关于口服CLG制剂对身体影响的研究，在这些研究中，成纤维细胞的胶原蛋白合成增加（感谢CLG中所含的氨基酸），皮肤细胞的增殖增加，并且由于羟脯氨酸的存在，CLG合成增加。服用胶原蛋白水解产物可增加皮肤水合。许多研究表明，由于摄入水解胶原蛋白，血液中产生了肽（口服后，CLG水解产物被降解为二肽和三肽）。在此之后，它们对皮肤成纤维细胞具有趋化性质，支持它们的重建过程。其他研究表明，一组45-65岁的女性服用含有生物活性CLG肽（BCP）的制剂后，皱纹深度显著减少，例如，与安慰剂组相比，使用八周后皱纹深度的差异为7.2%，这差异在使用最后剂量后的四周增加到20.1%，皱纹深度减少的效果保持在11.5%的水平。在使用BCP八周后，I型原胶原的含量比安慰剂组高出65%，这可能有助于更多天然CLG的合成，从而使皮肤弹性增加，水合更好。在水解鱼胶原蛋白的情况下，由于羟脯氨酸含量较少，而丝氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸等氨基酸含量较多，其稳定性比动物胶原蛋白低，因此使用脂质体来增加CLG的生物活性。在大鼠上进行的研究表明，每天补充牛CLG水解产物对外基质蛋白有积极影响——皮肤样本中I型和IV型CLG的含量增加，而负责其降解的酶的数量减少，包括II型胶原酶。基于这样的研究，可以得出结论，补充胶原蛋白水解产物可能会延缓随着年龄增长而发生的外基质变化的形成，这些制剂对氧化应激的缓解作用也得到了证明。在补充口服含CLG的产品时，值得确保适当的维生素C水平，因为它在胶原蛋白纤维的合成中起着重要作用。有许多网站推荐含CLG的小袋膳食补充剂。通常，它们每个小袋含有5000毫克的胶原蛋白，分子量为3000 Da，根据制造商的描述，它具有高吸收性，并提供抗氧化压力的保护。制剂中的CLG来自海洋，更具体地说，来自鳕鱼，旨在恢复皮肤的密度、弹性和水合。根据使用这类产品一个月的客户的反馈，皮肤的水合水平和密度有所改善。 图 11. 胶原蛋白在人体中的传递机制（A-C）；胶原蛋白在体内的效果作用（D） 正如前所述，口服补充胶原蛋白制剂目前非常流行。表3总结了各种出版物中关于这些效果的研究信息。 Bolke及其同事提出了一项研究，旨在研究胶原蛋白补充对皮肤水合、弹性、平滑度和密度的影响。该研究旨在调查饮用保健品ELASTEN®（QUIRIS Healthcare, Gütersloh, Germany）对衰老和皮肤健康的影响。安瓿瓶应该提供2.5克CLG肽、醋栗提取物、锌、生物素、维生素C和天然维生素E混合物。该研究在72名35岁及以上的健康女性中进行，她们服用补充剂或安慰剂12周。然后，使用皮脂测定仪（皮肤水合评估）、皮肤弹性测定仪（皮肤弹性评估）、带有3D相移的体内光学测量的硅酮皮肤复制品（皮肤粗糙度评估）和皮肤超声波（皮肤密度评估）来评估皮肤属性。测试的ELASTEN®胶原蛋白复合物含有短链寡肽，含有5至26个氨基酸，这与人类皮肤中发现的胶原蛋白蛋白的氨基酸序列大部分重叠。它们是天然CLG经酶水解后获得的，并且在消费后在消化道中进一步代谢为生物活性二肽和三肽。然后，它们进入血液和皮肤，在皮肤中积累形成CLG生物基质。 研究表明（见图12），通过口服特定生物活性胶原蛋白肽，可以逆转随年龄增长导致的胶原蛋白合成减少。客观的皮肤测量，如皮肤水合测试和皮肤弹性测试，证实了口服胶原蛋白肽与其他成分一起使用，在三个月后能显著改善皮肤水合、密度、弹性和粗糙度。此外，研究参与者在主观评估中得出结论，他们的皮肤外观有了显著改善。胶原蛋白补充剂没有引起任何副作用，耐受性良好，使用安全。由于胶原蛋白肽是口服的，效果能够达到皮肤的更深层，永久性地改善其生理机能和外观。下一项研究的主题是比较口服胶原蛋白与使用局部胶原蛋白制剂在减少或延缓皮肤老化方面的效果。来自同行评审研究的证据表明，口服和局部使用的胶原蛋白制剂都能改善皮肤水合和弹性，口服给药时皮肤水合得到改善。此外，胶原蛋白已被证明可以减少皱纹和皮肤粗糙度，现有的研究没有显示胶原蛋白补充剂使用有任何副作用。在已发表的研究中，有一项在日本进行的研究，对老化、有皱纹的皮肤患者口服胶原蛋白肽。该研究涉及40岁以上的女性，她们连续56天每天使用10克胶原蛋白或安慰剂。作者观察到与安慰剂组相比，整个实验期间皮肤水合有统计学差异。使用生物电阻抗分析的设备来测试皮肤水合——根据电流通过皮肤的所需时间来确定皮肤水合水平。同一项研究还包括了40岁以上的法国女性，并在连续三个月遵循胶原蛋白治疗方案。在研究结束时，作者发现与安慰剂组相比，胶原蛋白组的水合有显著增加。 图 12. 使用ELASTEN®产品的效果 在另一项研究中，女性被分为四组，根据她们服用的胶原蛋白剂量不同。参与者被跟踪了60天，与安慰剂组相比，根据所服用的剂量，皮肤弹性有统计学上的增加。此外，还注意到老年女性的皮肤弹性在仅仅一个月后就有较早的改善。脆甲综合症是女性中常见的问题，以指甲表面粗糙、剥落、锯齿状为特征。该研究的目的是检查每日口服胶原蛋白肽是否能够缓解脆甲症状并提高其生长速度。试验涉及25名参与者，他们每天服用2.5克特定的胶原蛋白肽（BCP，VERISOL® Gelita，Eberbach，德国）持续24周。在此之后，治疗中断了4周。医生在治疗期间和治疗后评估了指甲生长速率、开裂频率和整体临床改善：研究结果显示，用生物活性胶原蛋白肽治疗促进了指甲生长12%，并且也减少了指甲断裂的频率42%。另外，64%的研究参与者报告说脆甲的整体临床改善，ss%的参与者在治疗后四周经历了改善。研究的结论是，每日口服生物活性胶原蛋白肽有助于提高指甲生长速率，并显著减少指甲断裂的频率。 4.4.用于皮肤和粘膜的胶原蛋白产品 应用于皮肤（见图13）的化妆品中的胶原蛋白不能补充皮肤中的损失；其作用是保留和吸收表皮，即皮肤外层的水分。它还将影响适当的皮肤水合水平。含有天然CLG（天然胶原蛋白，原胶原）的化妆品渗透到表皮，在那里它们积极地结合水分；它们也可以渗透到更深层-真皮-与那里的其他水不溶性蛋白质结合，在那里创建一个亲水层在皮肤表面，连续保留皮肤细胞间隙中的水分。CLG是广泛使用的水凝胶形式的常见成分，包括广泛使用的美容面膜。这类产品应该恢复皮肤弹性，并具有抗衰老特性。它也可以作为增稠剂使用，但是天然CLG的高价格限制了这种选择，而是使用明胶，一种变性形式的CLG，这在分子中要便宜得多，随着其分子中羟脯氨酸的含量增加，它在水中和酸性pH中的溶解度越来越低。因此，化妆品主要使用水解肽，其中包含短多肽和在水中溶解良好的小肽。这样的亲水分子更容易引入化妆品配方，并且由于它们的分子较小，它们可以渗透到皮肤的更深层，并确保其再生。基于对海洋鱼类水解胶原蛋白的研究，研究表明在皮肤的深层，水解CLG的保湿特性非常高，并且可以对皮肤外观产生非常好的效果。水解CLG也在化妆品中被广泛认识，作为具有抗氧化特性的成分和天然保湿因子。其广泛的应用可能性是由于其与人体组织的良好兼容性和完全生物可降解性。已经证明，局部应用和补充水解胶原蛋白可以通过参与各种机制改善皮肤的外观和特性，也可以加速伤口愈合过程，在一项研究中，使用CLG凝胶作为皮肤治疗软膏的研究组A，观察到比不使用凝胶的对照组更高的羟脯氨酸含量。凝胶是一种在皮肤科治疗和化妆品中经常使用的制剂形式，因为其易于应用和非油腻的特性。它以高含水量（95-99%）为特征。其成分是水溶性的或形成胶束。它也有能力创建一层膜，因此它有能力可能，将胶原蛋白凝胶应用于伤口会刺激其旁边的健康细胞启动愈合过程。在化妆品配方中也很重要的是CLG的成膜特性，它被用来在皮肤上创建一层膜，其任务是减少TEWL（经表皮水分流失）并保护皮肤和头发免受表面活性剂的损害。这种特性可以通过将CLG与生物聚合物和/或其他聚合物分子结合来增强，例如聚乙烯吡咯烷酮（PvP）。由于这种化合物与CLG的反应，形成了氢键。CLG的成膜特性也可以通过物质如壳聚糖、丝素蛋白、透明质酸、弹性蛋白或角蛋白来改变。重要的是，在化妆品制备过程中，在冷却后引入CLG，即在乳化过程结束时，以避免蛋白质变性的过程。在化妆品和医学中唯一完全安全的材料是所谓的非端肽胶原蛋白，即没有端肽的I型CLG衍生物。对来自水母“伞”的CLG进行的研究动物在注射了不同剂量的胶原蛋白或其水解产物后暴露于UVA和UVB射线。观察到局部应用于皮肤的水解产物保护天然胶原蛋白免受降解，并且对弹性蛋白也有保护作用。局部CLG护肤产品的无效性可能是由于无法穿透角质层，这阻止了产品到达真皮中的成纤维细胞。因此，当涉及到胶原蛋白产品时，选择的途径和它们将如何使用是重要的。关于化妆品应用的CLG的许多研究都是由化妆品行业进行的，但它们的结果被专利保护，因此在公共领域关于胶原蛋白用途的出版物并不多。 胶原蛋白的其他化妆品形式是乳霜、精华液或面膜。乳霜是复杂的制剂，由亲脂性和亲水性阶段组成。它们具有乳液的特性，即由至少两种不相溶的液体组成的系统，其中一种分散在另一种中，创建o /w（油在水中）、w/ o（水在油中）乳液或多重乳液，例如w /o/w。乳霜在乳液类型、组成和应用方面有所不同。可以区分出用于日常使用的轻盈乳液配方的乳霜，更密集、更紧凑的夜间乳霜，以及用于眼周的精致乳霜，这些乳霜适用于非常敏感的皮肤。 图 13. 胶原蛋白在化妆品中的应用 胶原蛋白已经在乳霜中使用了几十年，因此可以说它改善了皮肤的结构。然而，当应用于皮肤表面时，CLG分子过大，无法穿透表皮屏障。由于CLG渗透性差，化妆品使用部分水解的胶原蛋白，即能够穿透皮肤的氨基酸或肽，但水解CLG的性质与天然胶原蛋白不同。肽越大（超过6-7个氨基酸），它穿透皮肤的深层的可能性就越小。CLG水解后，氢键解离，天然CLG的三螺旋结构变为随机卷曲形态。多肽链也被断裂，导致大量肽的形成。然而，这些结果片段无法重新组装在皮肤层中构建CLG。肽和氨基酸具有有益的生物功能，如水保持和细胞增殖，但它们与CLG本身不同。在一项使用微粒化海洋CLG在乳霜中的研究中，发现它能够穿透角质层。使用一种非侵入性光学设备测量了其在人体皮肤中的穿透深度，该设备使用激光和相机检测光相位变化，这些变化跟随胶原蛋白分子在皮肤深层的存在。在这项研究中，为了促进它们穿透皮肤的深层，胶原蛋白纤维的数量减少了。通过角质层的通道，皮肤的弹性、质地和机械性能得到了改善。此外，在应用了经过测试的胶原蛋白乳霜后，角质层似乎与透明层/颗粒层更好地连接。另一项研究关注局部CLG水解物制剂的即时和长期临床效果，显示在首次应用几分钟内皱纹显著减少，使用三个月后，持续改善是由于肽的作用，这些肽已被证明可以防止由金属蛋白酶诱导的基质损伤。 胶原蛋白产品的另一个例子是精华液。它是一种浓缩的化妆品制剂，含有更高剂量的活性物质，并且应该比乳霜更强大、更快。它可以是乳液、凝胶、牛奶或油的形式，并且具有非常轻盈的质地，这有助于活性成分渗透到皮肤中。在精华液上涂抹乳霜可以防止其蒸发。奶酪中常用的成分是胶原蛋白，它改善了皮肤的弹性和张力，或者为了使活性物质在皮肤中发挥作用，奶酪（和乳霜）配备了载体系统，即能够穿过表皮屏障的微观脂肪体。 在化妆品市场上还有面膜，它们是乳霜或糊状制剂，主要作用是提供高剂量的营养和再生成分。它们被涂抹在清洁过的面部、颈部或领口的皮肤上，用水冲洗掉或通过移除弹性层完全去除。还有用于美容院专业治疗的面膜，以及供个人在家使用的面膜。最常用的面膜是再生和滋养型，例如海藻面膜，保湿或紧致面膜，旨在平滑皮肤，减少皱纹，改善皮肤张力，从而改善面部轮廓和最小化疲劳迹象。天然胶原蛋白水解物是CLG面膜配方中的主要成分，而浸泡在滋养和保湿物质中的CLG片材用于改善面部皮肤对活性物质的吸收。CLG面膜也用于抗衰老和保湿治疗，用于对抗特应性皮炎的人，在那里它们出现为由冻干成分制成的干片，通过浸泡在个人活性物质中激活。它们应该具有提升效果并保持皮肤水分。 关于评估局部使用胶原蛋白产品效果的研究数量，与进行的口服CLG补充剂研究相比要小得多。在一项研究中，参与者在使用含有CLG的产品七天后，皱纹减少，皮肤密度和弹性显著改善。在德国和南非对480名有皱纹、皮肤松弛、疤痕和妊娠纹的患者进行了类似的研究，他们在至少一个月的皮肤准备后，通过经皮形式给予CLG，使用了必要的维生素和乳霜。研究结果表明，与治疗前的状况相比，患者的皮肤改善了60-80%。此外，科学家对患者亚组进行了组织学检查，发现在程序后的第一年，CLG和弹性蛋白的数量显著增加，表皮变厚，主要是棘层。三肽（3%）的抗皱效果在研究中得到了临床医生的确认。结果表明，与安慰剂组相比，它们局部应用在第一个月结束时显著改善了日晒损伤皮肤的状况（皱纹数量减少）。以前的研究表明，口服和局部使用胶原蛋白产品都减少或延缓了皮肤老化，没有证据表明这两种形式中哪一种更好。加速皮肤老化的一个关键参数是糖化过程，特别是在暴露于环境因素如紫外线辐射的情况下。以前的研究表明，胶原蛋白三肽水解物具有抗炎和抗衰老特性，但其确切的作用机制尚未完全了解。在22位可见眼部皱纹的亚洲女性中进行了为期4周的局部应用CLG三肽对面部皮肤的影响研究。年龄范围从30岁到54岁。使用的安瓿含有水解鱼皮提取物，这是一种从Pangasius hypophthalmus的皮肤中获得的CLG水解物，含有4%的Gly-Pro-Hyp，三肽含量超过25%。结果显示皮肤密度和弹性显著改善，皱纹减少。此外，在研究的第四周，皮肤中高级糖化终产物（AGEs）的积累减少，没有任何不良影响。体外研究表明，局部CLG三肽对AGEs的积累、变性胶原蛋白的产生和皮肤成纤维细胞中活性氧的发生具有预防作用。胶原蛋白三肽的局部应用还导致基质中金属蛋白酶的诱导减少，同时增加了I型胶原蛋白的水平。这些研究结果表明，局部使用CLG三肽可能通过抑制氧化应激和糖化过程，改善老化的临床表型。其他研究表明，特应性皮炎患者口服和局部使用CLG三肽可减少瘙痒并改善皮肤水合，因为它具有抗炎特性。 5.过度使用胶原蛋白产品的副作用  上述例子和讨论展示了胶原蛋白的积极作用；通常，这种肽非常易于耐受，口服和外用使用没有观察到不良反应。然而，这并不意味着使用CLG是绝对安全的。首先出现的副作用是过敏反应，这在一些人中可以观察到。这是最简单的副作用。例如，一些人可能对贝类过敏，如果服用海洋胶原蛋白补充剂，甚至可能会发生过敏性休克；此外，其他来源的CLG也可能导致一些过敏问题。此外，来自牛的CLG存在传播疾病的风险，如牛海绵状脑病。在治疗或对照组中，没有研究报告任何副作用，如呕吐、腹泻、恶心或便秘。在Al-Atif的综述中，他报告了一系列试验研究，这些研究没有发现胶原蛋白的不良反应，直到他们观察了参与者。 6.结论 胶原蛋白在身体中具有多种功能。它维持血管的适当弹性，为软骨和骨组织提供机械强度，存在于眼睛的角膜中，当然还有皮肤，它为皮肤提供适当的密度和弹性。随着年龄的增长，皮肤中天然CLG的产生减少。各种外部因素也有类似的影响，例如紫外线辐射导致这种蛋白质的光交联。CLG生产的调节涉及一种名为金属蛋白酶的酶，其任务是切割受损的CLG蛋白，以便可以形成新的CLG蛋白。皮肤中最重要的CLG类型是I型和III型。它是各种化妆品的成分——凝胶、乳霜、美容面膜和精华液，它们加速伤口愈合——也是旨在改善皮肤深层外观的口服补充剂的成分。当以局部产品的形式使用时，由于其高分子量，无法穿透表皮屏障，这意味着它不会到达真皮中的成纤维细胞。因此，使用部分水解的CLG，但其性质将与天然CLG不同。这种蛋白质在应用后留在皮肤表面，防止水分流失，使皮肤更好地水合，从而改善其颜色、亮度和整体外观。它在受损皮肤的情况下还具有抗微生物的保护作用。因此，它已被用于化妆品中的特应性皮肤。为了将胶原蛋白包含在化妆品产品中，必须正确提取和纯化。为了打破其分子中的强交联，使用稀酸和碱。用于改善皮肤外观和延缓其老化过程的口服补充剂越来越受欢迎。它们的行动地点是真皮，那里的游离氨基酸为胶原蛋白和弹性蛋白纤维的合成提供构建块，而CLG寡肽刺激成纤维细胞产生新的胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸。如果我们想暂时改善皮肤的外观或减少皱纹，我们应该使用能够永久或临时填补软组织缺陷的胶原蛋白填充剂。众多研究证实了CLG制剂使用的效果：皱纹深度减少，皮肤密度和弹性提高，经表皮水分流失（TEWL）减少，使用口服补充剂时，它还提供水合。CLG肽还防止金属蛋白酶对细胞外基质造成的损伤。含CLG肽的口服制剂对指甲特别有益；在使用制剂期间和之后观察到指甲脆性的显著减少。所展示的工作当然不能涵盖如此广泛的话题，如胶原蛋白在化妆品中的使用。它只是试图展示这种蛋白质在身体中进行的过程中扮演的巨大角色，以及没有它的存在，身体最大的器官——皮肤将无法正常运作。化妆品市场提供了广泛的胶原蛋白产品，这一点在这项工作中得到了证实，但我们如何使用它们（局部使用、口服或注射）很重要，这取决于皮肤的需要。 最后，值得提及未来研究的潜在途径。这些可能包括探索新配方、研究胶原蛋白使用的长期效果，或深入研究胶原蛋白对皮肤健康影响的分子机制。 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文章摘要 背景 二氧化碳(CO2)和掺铒钇铝石榴石(Er:YAG)激光仍是公认的皮肤光损伤修复金标准，但作为剥脱激光，其同时也伴随着较严重的皮肤损伤及后遗症，并一定程度影响工作和生活。对于想要获得适度改善的同时不想承受剥脱激光副作用的患者来说，非剥脱激光是更理想的选择。不仅可以减少皮肤细小皱纹，改善组织色调和质地，治疗色素病。而且与剥脱激光相比，更温和，几乎无恢复期。 目的 评价新型Pixel Q开关Nd:YAG激光在面、颈年轻化治疗中的安全性和有效性。 方法 选择16名年龄在30至60岁之间的女性，连续接受三次最大能量的新型Q开关Nd:YAG激光治疗(2400mJ/pulse，可丽肤激光，ALma飞顿公司)。8例患者分别治疗面、颈部，所有治疗都使用相同方案。治疗结果由治疗师(TS)、患者(PS)和两位独立盲测专家(E1和E2)进行评估。 结果 组织切片HE染色观察结果(图1) 图1：可丽肤激光组织学效应观察。图片对应耳后区域的样本。需要澄清的是，本组织学图像不对应本研究中的病例。 (a)250倍放大的皮肤样本，苏木精/伊红染色显示皮肤具有标准构象，具有弹性特征。角蛋白细、层数少、分散性低。表-真皮连接处胶原蛋白稀少，真皮中深层纤维间间隙明显，与皮肤组织年龄有关。 (b)0Tip和+2Tip治疗后的即刻观察。图中标注了激光作用深度。在真皮层中观察到蛋白质变性，其深度在150至180μm之间，但不影响纤维间间隙。中、深层可见角化层和正常形态的表皮，基膜完好无损。(c)1个月后，可见波浪状表皮，有明显的乳头状突起。角蛋白结构良好。可见宽而致密的胶原带，平行分布于表皮基底层之下。 描述性数据结果 16名患者完成了研究，按预定日期完成所有治疗，没有发生意外或中途退出。面部治疗的患者年龄在36和54岁之间,皮肤类型为II, III, IV,皮肤老化程度为轻中度(表1)。颈部治疗的患者年龄在39和57年之间,皮肤类型为II, III, IV,轻、中、重度皮肤松弛、皱纹(表2)。 表1：样案例的描述性数据和对面部结果评估。 E1:根据评估者1得出的皮肤老化迹象总体减少的百分比。E2:根据评估者2得出的皮肤老化迹象整体减少的百分比。TS:治疗师对所获得结果的满意程度。PS:患者对所获得结果的满意程度。 表2：颈部结果的描述性数据。 E1:根据评估者1得出的松弛表现总体减少的百分比。E2:根据评估者2得出的皮肤衰老表现总体减少的百分比。TS:治疗师对所获得结果的满意程度。PS:患者对所获得结果的满意程度。 治疗前后观察评估 根据评价者的联合分析,面部(日光损伤和皮肤老化)和颈部(松弛和皱纹的出现)中位数分别为30%(30%至40%)和30%(30%至50%)。患者和治疗师对面部(日光损伤和皮肤老化)治疗结果的满意度中位数分别为10.0(8.0~10.0)和9.0(8.0~10.0)。而对于颈部松弛和明显的皱纹，患者和治疗师对治疗结果的满意度中位数分别为8.5(7.0至10.0)和8.5(8.0至10.0)。图2和3显示了面部的结果，图4和5显示了颈部的结果。 图2：46岁女性，II型。(a)治疗前。(b)第三次治疗后1个月。(a)眼皮上可以看到细纹和松弛的皮肤。(b)睑松弛改善，睑上弓美观恢复，细纹和小皱纹减少。面部皮肤整体年轻化。 图3：54岁女性，IV型。(a)治疗前。(b)第三次治疗后1个月。(a)眼周色素沉着，口周面颊滤泡病变。(b)眼周色素沉着消退，滤泡病变明显改善。整体肤色变亮，更均匀，外观更年轻化。 图4：38岁女性，IV型。(a)治疗前。(b)第三次治疗后1个月。(a)脖子下部轮廓有明显的松弛迹象，双下巴。(b)松弛明显改善，下面部轮廓得到很好矫正。 图5：57岁女性，IV型。(a1, a2)治疗前。(b1, b2)第三次治疗1个月后，(a1, a2)颈部松弛，有非常明显的褶皱和深纹路。(b1, b2)深纹路，特别是颈横纹改善，皮肤变得更紧绷。 不良反应和并发症 在治疗期间和术后立即，大多数患者反馈治疗区域有轻度不适，刺痛或热感，在0-10的范围内，面部的平均值为1.4分(范围:0至3)，颈部的平均值为1.7分(范围:0至2)。随访期间未见任何并发症。除了治疗部位的红斑外，未出现不良反应。所有病例的面部和颈部均出现红斑，持续数小时。2例颈部患者和1例面部患者在治疗后1天出现轻度红斑。所有病例治疗结束后均恢复正常工作，无休工期。 讨论 虽然可丽肤激光脉宽为纳秒，但基于Pixel像束技术，激光能量分布在数个微小光束中，这些微光束仍然携带高能量，并聚焦于真皮层，通过“空泡效应”在组织中形成微小损伤，诱发组织修复，形成新的胶原蛋白。Pixel像束技术使得单位面积的能量密度不会造成表皮损伤，同时实现临床治疗。 结论 使用“可丽肤”激光的对于面部和颈部的年轻化的评估程序结果是安全有效的。GAIS量表的总体改善百分比约为30%至40%，不需要恢复时间，副作用最小，可立即恢复正常的日常生活和工作活动。 END 参考文献： Fernando Urdiales-Gálvez, Mario A. Trelles, Sandra Martín-Sánchez & Mónica Maiz-Jiménez (2020): Face and neck rejuvenation using an improved non-ablative fractional high power 1064-nm Q-switched Nd:YAG Laser: clinical results in 16 women, Journal of Cosmetic and Laser Therapy,  DOI: 10.1080/14764172.2020.1726962 特别提醒： 本文仅为已公开发表文献的整理，不作为其他任何用途。本文标题及全文用词仅作学术交流，不作为对具体品牌、产品、设备的功效宣传。文章中涉及的相关产品、设备实际功效与使用操作方法以产品说明说书及供应商指导为准。