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撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝病每年导致全球 200 万人死亡（占死亡总人数的1/25），其中大多数死亡与肝硬化并发症有关，包括肝细胞癌（HCC）。然而，除了进行肝移植外，目前还没有获批的药物或疗法用于肝硬化的治疗。 临床前研究表明，注射骨髓来源的巨噬细胞，可减轻炎症、缓解纤维化并刺激肝再生。 2025年1月10日，英国爱丁堡大学的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Autologous macrophage therapy for liver cirrhosis: a phase 2 open-label randomized controlled trial 的研究论文【1】。该论文报道了自体巨噬细胞疗法治疗肝硬化的 2 期临床试验结果。 脂肪性肝病（SLD）包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）和酒精相关肝病（ALD），而慢性病毒性肝炎是慢性肝病（CLD）的主要病因。 肝硬化是终末期肝脏纤维化，可由任何类型的慢性肝损伤引起，其特征为肝脏正常结构破坏、器官功能障碍以及门静脉及其分支的高血压。肝功能失代偿是慢性肝病发展轨迹中的一个明确转折点，代偿期肝硬化患者的中位生存期超过 12 年，而失代偿期肝硬化患者的中位生存期则降至约 2 年。 除了存在危及生命的并发症风险（例如腹水、静脉曲张出血和肝性脑病）之外，肝硬化还会显著降低患者的健康相关生活质量，并给亲属和护理人员带来更大的心理社会负担。 目前尚无获批用于治疗肝硬化的药物，成功的病因治疗（例如抗病毒治疗或持续戒酒），能够使肝硬化患者的肝脏纤维化显著逆转，有可能改善门静脉高压、肝功能，甚至使失代偿期肝硬化“复偿”。 然而，对于无法治愈或抑制原发病的肝硬化患者，标准医疗护理仅限于使用非选择性的 β 受体阻滞剂以降低失代偿和死亡风险，治疗新出现的肝硬化相关并发症，以及在必要时进行肝移植。由于终末期肝病（ESLD）负担的不断加重以及用于肝脏移植的供体器官持续短缺，研究人员开始探索诸如细胞疗法之类的替代治疗策略。 以往针对慢性肝病（CLD）的细胞疗法，包括肝细胞移植以及间充质干细胞或造血细胞系的输注以刺激肝脏再生和/或增强肝脏功能储备，其疗效不一，尤其是在已确诊肝硬化的患者中。 然而，临床前研究显示，注射骨髓来源的巨噬细胞，能够减轻肝脏纤维化，同时促进组织再生并改善生化功能。 早在 2019 年，该团队进行了首次人体实验，证实了外周输注体外成熟的自体单核细胞来源的巨噬细胞在代偿期肝硬化患者中是安全的，且次要临床终点检测结果表明，该疗法可能对肝功能产生影响【2】。 而在这篇新论文中，研究团队报道了自体巨噬细胞疗法治疗肝硬化的最新临床试验结果，比较了自体单核细胞来源的巨噬细胞疗法与标准医疗护理在代偿期肝硬化患者中的效果。 这项多中心、开放标签、随机对照的 2 期临床试验，纳入了 51 名代偿期肝硬化且终末期肝病模型（MELD）评分在 10-17 分之间的成年患者，评估了自体单核细胞来源的巨噬细胞疗法（27人）与标准医疗护理（24人）的疗效。 临床试验主要终点指标是治疗组与对照组在基线至第 90 天的终末期肝病模型（MELD）评分变化（ΔMELD）的差值（ΔΔMELD）。次要终点包括 90 天、180 天和 360 天时的不良临床结局、非侵入性纤维化生物标志物以及健康相关生活质量。 治疗组在第 0 天和第 90 天之间的 ΔΔMELD 值与对照组相比为 -0.87；因此，主要终点未达成。 在 360 天的随访期间，对照组的 24 名参与者中有 5 人共发生了 10 起严重不良事件，其中 4 起与肝脏有关，有 3 人死亡（其中 2 例与肝脏有关），而治疗组未出现与肝脏相关的严重不良事件或死亡病例。尽管在生物标志物或健康相关生活质量方面未观察到差异，但探索性分析显示，在巨噬细胞输注后血清中存在抗炎细胞因子谱。 总的来说，这项 2 期临床试验进一步证实了巨噬细胞疗法在肝硬化治疗中的安全性和潜在疗效，支持对其开展进一步研究。 论文链接： 1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03406-8 2. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0599-8 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，在全球位列所有癌症发病率和死亡率的前列。据统计，2020年新发HCC约90万例，死亡约83万例，而我国新发病例占全球45.3%。尽管外科手术、局部消融和肝移植等治疗手段可以根治部分早期HCC患者，但由于缺乏有效的筛查手段，大多数HCC患者在诊断时已属中晚期，失去了根治性治疗的机会。晚期HCC患者的预后极差，5年生存率不足10%。  近20年来，随着分子生物学和肿瘤免疫学等学科的迅猛发展，以分子靶向药物和免疫治疗为代表的新型治疗手段不断涌现，为晚期HCC患者的系统治疗带来曙光。本文将对晚期HCC系统治疗的研究现状和进展作一综述，为临床实践提供参考（晚期HCC系统治疗发展历程见图1）。 图1  晚期HCC系统治疗代表性临床研究 1晚期HCC的分子靶向治疗 肝细胞发生恶性转化过程中，多条信号通路被异常激活，其中血管内皮生长因子（VEGF）通路、血小板源性生长因子（PDGF）通路、成纤维细胞生长因子（FGF）通路、表皮生长因子受体（EGFR）通路和肝细胞生长因子（HGF）/c-MET通路的异常在HCC的发生发展和复发转移中发挥关键作用。针对这些关键通路和分子靶点，多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被开发出来，为晚期HCC患者带来生存获益。  1.1   索拉非尼 索拉非尼是第一个被批准用于治疗晚期HCC的TKI药物，能够抑制VEGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3、RET等多个激酶的活性。2007年，一项名为SHARP的全球多中心随机对照临床试验首次证实，与安慰剂相比，索拉非尼可使晚期HCC患者的中位总生存时间（OS）延长近3个月［10.7个月 vs 7.9个月，风险比（HR）=0.69］。此后，一项在亚太地区进行的随机对照试验进一步验证了索拉非尼的生存获益（中位OS∶6.5个月 vs 4.2个月，HR=0.68）。基于这两项里程碑式的研究，索拉非尼被批准成为治疗晚期HCC的标准一线治疗方案。  1.2   仑伐替尼 仑伐替尼是一种新型的多靶点TKI药物，除抑制VEGFR和PDGFR外，还能抑制FGF通路。2018年，一项名为REFLECT的全球多中心随机对照临床试验在晚期HCC患者中对比了仑伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性。结果显示，仑伐替尼在OS方面不劣于索拉非尼（中位OS∶13.6个月 vs 12.3个月，HR=0.92），且无进展生存时间（PFS） （中位PFS∶7.4个月 vs 3.7个月，HR=0.66）和客观缓解率（ORR） （24.1% vs 9.2%，OR=3.13）显著提高。基于这一研究，仑伐替尼被FDA批准用于晚期HCC的一线治疗。  1.3   卡博替尼 卡博替尼是一种口服多靶点TKI药物，能够抑制VEGFR、c-MET和AXL等激酶活性。CELESTIAL试验纳入了707例既往接受索拉非尼和/或其他全身治疗后进展的晚期HCC患者，按2∶1随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组的中位OS（10.2个月 vs 8.0个月，HR=0.76）和中位PFS（5.2个月 vs 1.9个月，HR=0.44）均显著延长，ORR也显著提高（4% vs 0.4%）。基于这一研究，卡博替尼被批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC二线治疗。  1.4   瑞戈非尼 瑞戈非尼是一种索拉非尼的类似化合物，也是一种多靶点TKI药物，对VEGFR、PDGFR、FGFR、TIE2和KIT等激酶有抑制作用。RESORCE试验在573例索拉非尼治疗期间或停药后进展的晚期HCC患者中，比较了瑞戈非尼和安慰剂的疗效和安全性。结果显示，瑞戈非尼组的中位OS（10.6个月 vs 7.8个月，HR=0.63）、中位PFS、疾病控制率（DCR）和ORR均显著优于安慰剂组。这一研究使瑞戈非尼成为索拉非尼治疗进展后二线治疗的重要选择。 由于篇幅所限，其他一些针对HCC的小分子靶向药物，如阿帕替尼、多纳非尼等的临床研究不再赘述。总之，分子靶向治疗显著改善了晚期HCC患者的长期预后，从SHARP研究的10.6个月到RESORCE研究序贯治疗的26个月，靶向治疗在晚期HCC治疗中占据着重要地位。然而，分子靶向治疗的缓解率偏低，获益人群有限，耐药是难以回避的问题，临床上亟需新的治疗手段。  2晚期HCC的免疫治疗 肿瘤免疫治疗近年来异军突起，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物在多种实体瘤中展现出显著的抗肿瘤活性和持久的疗效，在一定程度上改变了肿瘤的治疗模式和预后。HCC是一种免疫原性较高的肿瘤，其肿瘤微环境中免疫细胞成分丰富，PD-L1表达增高，提示免疫治疗可能获益。目前，ICI单药、ICI联合治疗以及ICI与靶向治疗联合等多种策略已在HCC的诸多临床试验中得到评估。  2.1   程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）单抗 PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。抗PD-1/PD-L1单克隆抗体通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能，在多种恶性肿瘤中显示出良好疗效。目前针对HCC开展了多项ICI单药的临床试验。  CheckMate 040是一项纳入晚期HCC患者的多队列、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估PD-1抑制剂（Nivolumab， O药）的抗肿瘤活性和安全性。结果显示，接受纳武单抗治疗的患者ORR为15%～20%，DCR为58%～64%，中位缓解持续时间为17个月，中位OS为15～16个月。基于该研究，纳武单抗于2017年被FDA批准用于索拉非尼治疗失败后的晚期HCC。此外，有研究首次在Child-Pugh B级肝硬化的HCC患者中评估了纳武单抗的疗效和安全性，发现ORR为12%，其药物毒性可控。这一发现拓展了ICI在肝功能受损患者中的应用前景。  RATIONALE-301是一项替雷利珠单抗单药对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，研究纳入674例晚期HCC患者，按照1∶1比例随机分配至替雷利珠单抗治疗组或索拉非尼治疗组。结果显示，替雷利珠单抗的中位OS为15.9个月，索拉非尼的中位OS为14.1个月，HR=0.85，达到了OS非劣效性的主要研究终点。肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗的ORR为14.3%，而对照组索拉非尼的ORR为5.4%，中位持续缓解时间则分别为36.1个月与11.0个月。接受替雷利珠单抗治疗的患者中75例（22.2%）有3级或更高级别的治疗相关不良事件（AE）。基于此项研究，中国国家药品监督管理局于2024年1月批准了替雷利珠单抗单药用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗适应证。  Keynote-224是一项评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC疗效和安全性Ⅱ期临床研究。该研究纳入104例接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，给予帕博利珠单抗单药治疗，ORR为17%，DCR为62%，中位PFS和OS分别为4.9个月和12.9个月。3级以上AE发生率为24%。基于该研究，帕博利珠单抗获得FDA批准用于索拉非尼治疗进展的晚期HCC二线治疗。随后的Keynote-240 Ⅲ期试验纳入了413例接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的OS（HR=0.78）和PFS（HR=0.72）均有改善趋势，但未达到预设的统计学标准，但帕博利珠单抗组的ORR（18.3% vs 4.4%，P<0.001）显著高于安慰剂组。  基于Keynote-224研究与Keynote-240研究，双盲Ⅲ期研究Keynote-394研究应运而生。该研究在亚洲患者中开展，共纳入453例既往接受索拉非尼或奥沙利铂治疗进展或治疗不耐受的晚期HCC患者，以2∶1随机分配到帕博利珠单抗联合最佳支持治疗组，或安慰剂联合最佳支持治疗组。结果显示，主要研究终点帕博利珠单抗组的中位OS较安慰剂组更长（14.6个月 vs 13.0个月）；帕博利珠单抗组的中位PFS为2.6个月，ORR为12.7%。安全性方面，帕博利珠单抗组的治疗相关AE发生率为66.9%，其中3级或更高级别的治疗相关AE发生率为14.3%。基于这项Ⅲ期研究，中国国家药品监督管理局批准了帕博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的适应证。  2.2   ICI联合分子靶向治疗 既往大量研究表明，VEGF通路在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，抑制VEGF通路可增强ICI的抗肿瘤免疫效应。因此，将ICI与抗血管生成药物联合有望产生协同增效作用。IMbrave150是一项开创性的全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1单抗阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合抗VEGF单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。该研究共纳入501例未接受全身治疗的晚期HCC患者，按2∶1随机分配至阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组或索拉非尼组。结果显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著延长了患者的中位OS（19.2个月 vs 13.4个月，HR=0.66）和中位PFS（6.9个月 vs 4.3个月，HR=0.59），提高了ORR（27% vs 12%，P<0.001）和完全缓解率（6% vs <1%）。在PD-L1阳性（肿瘤比例评分≥1%）的患者中，联合治疗组的ORR更是高达41%。两组3～4级AE发生率相当（57% vs 55%），但联合治疗组因不良反应停药的比例更低（16% vs 10%）。最常见的3～4级不良反应是高血压（15%）和蛋白尿（6%）。基于该研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗于2020年获得FDA批准，成为Child-Pugh A级、ECOG PS评分为0～1的晚期HCC患者的一线治疗新标准。但需要注意的是，贝伐珠单抗有导致出血的风险，而胃食管静脉曲张出血是肝硬化和肝癌患者常见并且可能危及生命的并发症，因此在用药前需要接受胃镜检查，评估是否存在胃食管静脉曲张以及其他胃肠道出血风险。根据《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，如用药前6个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危出血的患者，则应在贝伐珠单抗或其类似物治疗前充分治疗胃食管静脉曲张，或使用其他治疗方案。2023年更新的肝癌指南和共识均将阿替利珠单克隆抗体作为系统抗肿瘤治疗的首选一线方案进行推荐。  ORIENT-32研究是我国学者开展的一项Ⅱ～Ⅲ期临床试验（NCT03794440），旨在评估PD-1单抗信迪利单抗（Sintilimab）联合贝伐珠单抗生物仿制药IBI305一线治疗晚期HCC的有效性与安全性。结果表明，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合IBI305在中期分析时即显著延长了OS（尚未达到 vs 10.4个月，HR=0.57）和PFS（4.6个月 vs 2.8个月，HR=0.56）。提示ICI联合抗血管生成治疗可能是晚期HCC的普遍适合的治疗模式。  CARES-310是一项开放标签、国际多中心的Ⅲ期随机对照研究，旨在评价PD-1单抗卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合阿帕替尼（Apatinib或Rivoceranib）一线治疗不可切除HCC的有效性与安全性。总计543例不可切除或转移性HCC患者，按照1∶1随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组或者索拉非尼治疗组。结果显示，联合方案在PFS与OS两方面均显示出了改善的优势，其中位PFS为5.6个月，中位OS为22.1个月。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组中3级或以上治疗相关AE发生率为81%。基于此项研究，中国国家药品监督管理局批准了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗适应证。  Leap-002研究是一项全球多中心Ⅲ期双盲随机对照试验，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC的有效性与安全性。研究纳入794例晚期HCC患者，按照1∶1随机分配至帕博利珠单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼联合安慰剂进行治疗。研究采纳OS与PFS双终点设置。结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位OS为21.2个月，仑伐替尼组为19.0个月（HR=0.84，分层Log-rank检验，P=0.023），帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位PFS为8.2个月，仑伐替尼组为8.0个月（HR=0.87，分层log-rank检验，P=0.047），PFS与OS均未达到优效性临界值。本研究虽未达到主要研究终点，但是是唯一对照组为仑伐替尼的研究（其他研究对照组均为索拉非尼），且为双盲对照的Ⅲ期研究（其他研究均为开放标签）。2024年，亚太肝病学会（APASL）公布了本项研究的中国亚组的数据：在总计150例中国患者中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的中位OS为32.3个月，仑伐替尼组为26.0个月，HR为0.76。两组的中位OS均显示出改善的趋势。  COSMIC-312是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，主要评估卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼在晚期HCC患者中的疗效与安全性。试验共纳入837例患者，随机分配至卡博替尼联合阿替利珠单抗组、索拉非尼组或单药卡博替尼组。结果显示，卡博替尼联合阿替利珠单抗组的中位PFS为6.8个月，而索拉非尼组为4.2个月（HR=0.63，P=0.001 2），表明联合治疗显著延缓了疾病进展。然而，联合治疗在OS方面与索拉非尼组差异不显著（15.4个月 vs 15.5个月，HR=0.90，P=0.44）。该研究表明，卡博替尼与阿替利珠单抗联合治疗在延长疾病控制方面具有潜力，但对总体生存期的影响仍需进一步研究和评估。 2.3   双免治疗 两种ICI联合可发挥不同机制的协同抗肿瘤作用，与单药相比疗效可能更好。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是另一个肿瘤免疫治疗的重要靶点。在晚期HCC中，CTLA-4单抗伊匹木单抗（Ipilimumab）与纳武单抗联合应用，初步显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。CheckMate 040研究纳入148例晚期HCC患者，接受纳武单抗和伊匹木单抗联合治疗，ORR高达31%，其中4例（2.7%）获得完全缓解，DCR为49%，24个月OS率为40%，而3～4级AE发生率为37%。基于这些数据，FDA于2020年批准了纳武单抗联合伊匹木单抗用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者。2024年3月，Ⅲ期Checkmate-9DW试验被宣布达到主要研究终点，该研究评估伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为一线治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC的有效性与安全性，初步结果显示在既往未经治疗的不可切除HCC中，纳武单抗联合伊匹木单抗对比单用仑伐替尼或者索拉非尼，OS获益具有统计学意义，并且ORR更高，反应持久，安全性可控。这些结果支持这种组合作为不可切除HCC潜在的新一线治疗方案。  除前述纳武单抗联合伊匹木单抗外，度伐利尤单抗（Durvalumab） （PD-L1单抗）联合替西木单抗（Tremelimumab，CTLA-4单抗）是另一个备受关注的组合。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（Study 22）对该组合一线治疗晚期HCC进行了初步评估，结果显示度伐利尤单抗（1 500 mg）联合替西木单抗每4周1个周期，治疗4个周期后，单用度伐利尤单抗维持，取得了24%的ORR和64%的DCR，中位OS达18.7个月。随后开展的一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床试验（HIMALAYA）进一步验证了这一疗效。该研究共纳入1 171例晚期HCC患者，按1∶1∶1比例随机分为3组，分别接受单次替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗后继续以度伐利尤单抗维持治疗组、度伐利尤单抗单药治疗组和索拉非尼单药治疗组。结果显示，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗联合替西木单抗显著延长了中位OS（16.4个月 vs 13.8个月，HR=0.78），且3～4级治疗AE发生率相当（50.5% vs 52.4%）。这项研究确立了度伐利尤单抗联合替西木单抗作为晚期HCC一线治疗的新选择。同时，该研究还首次证实了度伐利尤单抗单药在OS方面的疗效不劣于索拉非尼（中位OS∶16.6个月 vs 13.8个月，HR=0.86），为不适合联合治疗的患者提供了新的选择。基于此项研究，2023年更新的AASLD/NCCN/JSH等肝癌指南和共识，将度伐利尤单克隆抗体与替西木单克隆抗体的联合治疗推荐为晚期HCC的首选一线方案。该方案已在欧盟、美国和日本获得批准用于晚期HCC一线治疗，其优势在于不增加由门静脉高压引起的出血风险。ICI在晚期HCC一线治疗的应用总结见表1。 总之，ICI为晚期HCC带来全新治疗模式，无论是一线还是二线治疗，均显示出优于既往治疗标准的疗效，且毒副作用可控。ICI联合治疗更是将晚期HCC的中位OS提高到了将近20个月，这在以往是难以想象的。未来的方向是进一步优化ICI的联合策略，筛选优势人群，探索有效的序贯治疗模式，并将ICI扩展到术后辅助治疗等更多的临床应用场景中。  3局部治疗与系统治疗的优化整合 HCC异质性高，不同分子分型、不同病理分期、不同肝功能背景的患者对各种治疗的应答差异很大。因此，HCC的诊疗需要多学科协作，综合运用手术、介入、放疗、系统治疗等多种手段，采取个体化的治疗策略。近年来，随着TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、射频消融、立体定向放疗等局部治疗技术的进步，中晚期HCC患者的预后获得明显改善。TACTICS试验证实，对于BCLC B期HCC患者，TACE联合索拉非尼较单纯TACE可显著延长中位PFS（25.2个月 vs 13.5个月，HR=0.59）。国内学者开展的一项随机对照临床试验（LAUNCH）则发现，对于初治或复发的晚期HCC患者，TACE联合仑伐替尼较单用仑伐替尼可显著延长OS（17.8个月 vs 11.5个月，HR=0.45）和PFS（10.6个月 vs 6.4个月，HR=0.43）。  此外，HAIC在晚期HCC的治疗中也初露锋芒。2023年欧洲肿瘤内科学会会议中，一项名为DurHope的研究由国内学者公布了相关结果。该研究是一项单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估FOLFOX-HAIC联合度伐利尤单抗一线治疗合并Vp3/4型门静脉癌栓的HCC患者的有效性和安全性，患者接受每21天为1个周期的HAIC FOLFOX方案（奥沙利铂130 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2和氟尿嘧啶2 400 mg/m2），第1～3天进行治疗，同时在每个周期的第7天（±2天）静脉注射度伐利尤单抗（1 120 mg），联合治疗共进行8个周期，随后进行每28天1次的度伐利尤单抗（1 500 mg）的维持治疗，直至疾病进展、不能接受的毒性反应或死亡。研究结果显示，ORR为47.4%（9/19）。至缓解中位时间为1.3个月（95%CI∶1.3～2.7），中位缓解持续时间为5.4个月（95%CI∶3.7～5.8）。13例（68.4%）患者发生了3/4级AE。2例（10.5%）患者发生了4级以上消化道出血。这些研究为晚期HCC治疗中的局部治疗与系统治疗的优化整合提供了新思路。  此外，立体定向放疗联合系统治疗有望进一步提高疗效。一项随机对照的Ⅲ期临床试验（RTOG 1112）旨在比较立体定向放疗联合索拉非尼与单独索拉非尼治疗不可切除的HCC，但因标准治疗的变化而提前终止。未来需要开展更多立体定向放疗联合ICI、联合靶向治疗的临床试验。正在进行的局部联合系统治疗不可切除肝癌的Ⅲ期临床研究总结见表2。  4晚期HCC系统治疗的未来与展望 随着科技的进步和生物医学的发展，未来晚期HCC的系统治疗将会朝着更个性化、精准化的方向发展。生物标志物在肿瘤治疗中扮演着极为重要的角色，特别是在预测药物疗效和监测疾病进展方面。对于晚期HCC，研究者正在努力找到可以预测治疗反应的标志物。除了以AFP为代表的传统外周血生物标志物外，PD-L1表达水平、TMB、MSI/dMMR等在免疫治疗中与患者的反应性的相关性也是一大研究热点。此外，基因表达谱、循环肿瘤DNA、游离DNA的变化也正在被研究，以期找到能够准确预测患者对特定治疗方案反应的生物标志物。  此外，一些新型药物也是研究热点。双特异性抗体是一种新型疗法，通过同时靶向两种不同的肿瘤相关分子，如PD-1/LAG-3及PD-1/CTLA-4等，以增强抗肿瘤免疫反应。目前已有一些研究显示出了双特异性抗体在晚期HCC治疗中的有效性，并且有一些正在进行的有关双抗治疗晚期HCC的研究等待相关数据结果的披露。TIGIT抑制剂是免疫检查点抑制剂的另一个类别，针对T淋巴细胞免疫球蛋白和ITIM域。这类抑制剂通过激活NK细胞和T淋巴细胞，增强抗肿瘤免疫反应。TIGIT与PD-L1协同作用，其抑制剂有望改善HCC患者的生存率。MORPHEUS-Liver研究是一项旨在评估TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性肝癌患者的Ⅰb/Ⅱ期随机研究，研究结果显示，在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的基础上，加上替瑞利尤单抗可以提高显著提高ORR（42.5% vs 11.1%）以及PFS（11.1个月 vs 4.2个月）。然而另外一项针对晚期HCC患者的AdvanTIG-206的研究结果显示，在替雷利珠单抗与贝伐珠单抗类似物的基础上添加TIGIT抑制剂Ociperlimab，并没有提高在总入组人群中的ORR与PFS。因此在免疫治疗的基础上联合TIGIT抑制剂的获益有待进一步验证。  随着数据科学和计算能力的飞速发展，人工智能（AI）和机器学习正在变革HCC的诊断和治疗。AI可以帮助解析大量的生物信息学数据，从而识别出新的药物靶点或预测病人对特定治疗的反应。此外，机器学习模型能够通过分析历史治疗数据来优化治疗方案，实现个性化医疗。  晚期HCC的治疗正在迎来多个新的研究方向和治疗策略。从生物标志物的发现到新型药物的开发，再到利用AI技术优化治疗决策，每一步都为患者带来了新的希望。尽管面临诸多挑战，但这些创新方法预示着未来HCC治疗的广阔前景。  5结语 晚期HCC曾经是一个进展缓慢的诊疗领域，但近年来随着分子分型的深入和新药的涌现，尤其是TKI和ICI的出现，晚期HCC的系统治疗已取得了长足进步，患者的总生存时间从1年左右延长到将近2年，生活质量也得到明显改善。未来，深入理解HCC的分子机制，开发新的治疗策略和药物，优化联合治疗和序贯治疗模式，发展精准医学和个体化治疗，将是推动晚期HCC治疗不断向前的关键所在。同时，积极开展前瞻性的头对头临床试验，并将疗效标志物研究贯穿其中，建立规范的多学科协作诊疗体系，形成循证的诊疗指南和规范，将使越来越多的晚期HCC患者从系统治疗中获益，最终实现长期管理，甚至临床治愈。这一目标需要肿瘤学、肝病学、影像学、病理学和基础研究等多学科通力合作，在临床实践中不断积累证据，优化诊疗流程。相信在不久的将来，晚期HCC将不再是“不治之症”，而是一种可防可控的慢性病。 全文下载 PDF & HTML https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH241127 引证本文 Citation 徐家豪, 尹东旭, 李宇辰, 等. 晚期肝细胞癌的系统治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(11): 2306-2314.  扩展阅读 Read more 特别关注｜他汀类药物在慢性肝病中的作用 特别关注｜儿童遗传性胰腺炎的研究进展 特别关注｜胆道结石与胆源性胰腺炎的关系 特别关注｜胆道微生物群在常见胆道疾病发生发展中的作用 特别关注｜生物钟调控的线粒体动力学在非酒精性脂肪性肝病中的作用 关于本刊 About us ■ 我国首个肝胆病专业期刊 ■ 中国科技期刊卓越行动计划·中文领军期刊 ■ 百种中国杰出学术期刊 ■ 中国精品科技期刊 ■ 中国百佳高校科技期刊 ■ 《科技期刊世界影响力指数报告》收录期刊 ■ 北京大学图书馆中文核心期刊 ■ 中国科技论文统计源期刊 ■ RCCSE中国权威学术期刊（A+） ■ 国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）规范期刊 ■ 国际管理与技术编辑学会（ISMTE）会员期刊 ■ Embase、Scopus等13种国际重要数据库收录 官方网站：lcgdbzz.org 官方邮箱：lcgdb@vip.163.com 投稿咨询：0431-88782044 审稿咨询：0431-88783542

近日，Galectin Therapeutics公司的Galectin-3抑制剂Belapectin的18周III期临床失败。 Belapectin是Galectin Therapeutics的核心管线，此次失败的适应症为MASH 引起的肝硬化门脉高压，目前该公司除了此次失败的MASH适应症，还有一项与K药联合使用治疗癌症的II期临床。 目前公司唯一的希望寄托于36周的临床数据，不过目前看下来投资者显然并不买账，公司股价已经跌至1美元。 与之处境相似的则是另外丹麦公司Galecto Biotech，同样是Galectin-3抑制剂，Galecto此前的核心管线GB0139也在特发性肺纤维化（IPF）这一适应症上失败。 Galectin-3抑制剂的前路看上去相当暗淡。 广泛表达的靶点，不均一的靶向 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一种比较特殊的β-半乳糖苷结合凝集素，它与其他半乳糖凝集素的不同之处在于其单体结构，该结构包含一个C端CRD（碳水化合物识别域）、一个中间脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重复域和一个短的N端域。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件，这使得其作用机制相当复杂，它能够与细胞膜、细胞外基质、生物液体和细胞内的大量蛋白质相互作用，参与了大量的生物学和病理学事件。 图：Galectin-3的结构和主要功能 来源：DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.001 Galectin-3广泛分布在心、肾、肝、肺及肠道等组织器官中。它直接参与多种炎症、纤维化和恶性疾病相关过程。（如下图所示） 不过，这里同时也引来了一个问题：Galectin-3到底是疾病过程的次要参与者还是致病因素？换句话说，Galectin-3抑制剂能直接用于治疗这些疾病吗？ 虽然Galecto Biotech和Galectin Therapeutics的失败为这一领域笼罩了一层阴霾，但是他们的开发方向仍然值得借鉴。目前的主要开发方向是专门针对高度保守的CRD。 Galectin-3的CRD成为靶向策略核心 Gal-3的CRD在生理上适合与天然多糖配体结合。这个CRD位于蛋白质表面，暴露于溶剂中，并含有高度极性的氨基酸。天然配体如二糖乳糖和N-乙酰乳糖胺通过它们羟基基团、Gal-3的极性氨基酸和水分子之间广泛的氢键网络以及相对较弱的范德华相互作用进行结合，因此具有较低的结合亲和力。 合成抑制剂最成功的尝试是基于用芳香取代基修饰半乳糖，以便与少数氨基酸形成新的强相互作用。 对于这些天然配体而言，含有对这些位点具有广泛相互作用的取代基的化合物有望实现更高的选择性。 在Gal-3核心结合位点中，几乎所有的强效糖基配体都靶向两个关键氨基酸残基——Arg144和Arg186。Arg144是Gal-3的独特特征，因为大多数其他凝集素在其位置有不同的残基，而Arg186在凝集素中是保守的。 在Galecto此前的管线GB0139——一种二糖Gal-3抑制剂中，装饰两个半乳糖单元的芳香取代基与这些精氨酸形成强烈的π-堆积相互作用。后续开发的GB1211则与GB0139不同，这种合成单糖抑制剂只含有一个半乳糖单元，并且只涉及Arg144的π-堆积相互作用，虽然这种抑制剂只与Arg144形成π-堆积相互作用，但它通过另一种方式（糖苷异头体取代基与蛋白质骨架形成了额外的有效相互作用）增强了与Gal-3蛋白的结合力。（如下图所示） 其实GB0139除了IPF以外，早先也开发过新冠适应症，但显然因为众所周知的原因放弃了。 而这次失败的Belapectin（GR-MD-02）是一种来源于苹果果胶的复合药物糖聚合物，主要作用是抑制Galectin-3蛋白，不过也能显著结合结合Gal-1。 实际上从早先的II期临床视角来看，用Belapectin治疗MASH本身肯定是失败的。 早先的数据显示，Belapectin在一项针对NASH、肝硬化和门静脉高压患者的II期试验中，GR-MD-02在肝静脉压力或肝纤维化参数上并未显示出显著疗效。 在这种绝境的情况下，Galectin专门找了无食管静脉曲张亚组进行事后分析，发现接受低剂量GR-MD-02治疗的患者门静脉压力降低，静脉曲张发展减少，才找到了MASH引起的肝硬化门脉高压这一适应症。现在18周数据未达终点，被寄予希望的36周数据能否挽救公司就尚未可知了。 总结 迄今为止发现的大多数Galectin-3抑制剂都存在缺乏效力或选择性的问题，同时有些Galectin-3还显著结合Gal-1。Galectin-3的广泛分布问题也是一个挑战。胞内Gal-3通常更多地与凋亡或存活途径相关。 或许在癌症适应症上可能更加适合那些带有细胞穿透性的Galectin-3抑制剂，而胞外Galectin-3抑制剂更加适合炎症和纤维化疾病。 然而，这种胞外和胞内的区别没有想象中那么分得开，比如说GR-MD-02既在癌症中展开适应症，又在MASH相关疾病中开展适应症。 或许未来的靶向策略方向又会换到挑战N端尾巴，或者是采用抗体去靶向CRD。适应症战略或许如上海中医药大学专利申请专利CN114272382中，去治疗冠心病等心血管疾病。 参考来源： Bouffette S, Botez I, De Ceuninck F. Targeting galectin-3 in inflammatory and fibrotic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2023 Aug;44(8):519-531. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.001. Epub 2023 Jun 28. https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN357980571&_cid=JP1-M50GNE-29245-1 https://galectintherapeutics.com/pipeline-overview/