Neurofibromatoses

4月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，上海复星医药产业发展有限公司申报的FCN-159片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为儿童朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）。公开资料显示，这是复星医药研发的创新型小分子化学药物芦沃美替尼（曾用名：复迈替尼）。该产品此前已经有两项适应症的上市申请先后被CDE受理，并纳入优先审评，分别用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤，以及治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）。截图来源：CDE官网朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是组织细胞肿瘤的亚型之一，已经被收录至《中国第一批罕见病目录》。组织细胞肿瘤是指起源于单核吞噬细胞系统或向单核吞噬细胞系统细胞分化的肿瘤。它是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，目前手术治疗、放化疗、骨髓移植等治疗手段的疗效十分有限，患者预后仍然较差。MEK是MAPK信号通路的一个重要组成部分，具有促进细胞的生长、分化、增殖等活动的作用。肿瘤患者MEK的活性高度增强会使肿瘤细胞无限增殖和生长，在许多肿瘤的治疗中，通过抑制MEK的信号通路可以抑制RAF/MEK/ERK通路，有望抑制肿瘤的生长发展。因此，MEK被认为是一个非常重要的治疗癌症的靶点。MEK1/2抑制剂的作用机制是通过抑制MEK蛋白的活性，从而影响MAPK通路（丝裂原活化细胞外信号调节激酶），最终达到抑制肿瘤细胞增殖的效果；其还可以调节细胞周期蛋白和细胞凋亡相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞死亡。芦沃美替尼正是由复星医药自主研发的创新型MEK1/2抑制剂，拟主要用于晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等治疗。根据公开资料，芦沃美替尼用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症已经于中国处于2期临床试验阶段。在2024年的欧洲血液病协会（EHA）年会上，研究人员公布了芦沃美替尼治疗成人组织细胞肿瘤的2期临床试验数据。在29例患者中， 独立评审委员会（IRC）和研究者根据PET反应标准（PRC）评估得到的确认的ORR分别为82.8%（24/29，其中14例CMR、10例PMR）和75.9%（22/29，其中12例CMR、10例PMR），中位至缓解时间均为2.9个月。本次芦沃美替尼用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症拟纳入突破性治疗品种，意味着这款产品有望在不久的将来为这种儿童罕见病带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Apr 29，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]【2024 EHA】ORR 82.8%, MEK1/2抑制剂复迈替尼（FCN-159）治疗组织细胞肿瘤2期数据披露. Retrieved Jun 14，2024, From  https://mp.weixin.qq.com/s/-VMGcI2oomZvQi2onoddig[4]全球研发动态|筑希望之堤，芦沃美替尼助力罕见病诊疗新篇章. Retrieved Feb 28，2025, From https://mp.weixin.qq.com/s/6xJs0gqrx92tsD1OJ83aZA免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2025年4月28日，默克雪兰诺与总部位于美国康涅狄格州斯坦福德的生物制药企业SpringWorks Therapeutics（纳斯达克: SWTX）宣布达成最终协议，默克将以每股47美元现金收购SpringWorks。该交易股权价值约39亿美元，企业价值34亿美元（30亿欧元）（基于SpringWorks截至2024年12月31日的现金余额），较2025年2月7日（市场首次传闻交易前一日）SpringWorks未受影响的20日成交量加权平均股价37.38美元溢价26%。战略意义默克执行董事会主席兼首席执行官白涵宁（Belen Garijo）表示："此次收购是实施主动投资组合战略的重要一步，将推动默克成为全球多元化科技创新领导者。医疗业务通过聚焦罕见肿瘤领域加速增长，并强化我们在美国市场的布局。未来我们仍将在三大互补业务领域持续探索并购机会，严格遵循战略协同、财务稳健和长期价值创造原则。"该交易完全契合默克医疗业务在2024年10月资本市场日公布的战略：通过引进各研发阶段的高质量化合物及聚焦型收购实现外部创新，同时强化默克在全球最大医药市场美国的业务布局。交易完成后将立即贡献营收，预计2027年起提升默克每股收益（EPS）。收购资金来自可用现金及新增债务，默克承诺保持投资级信用评级，并保留开展更大规模交易的能力，其中生命科学领域为优先方向。业务协同SpringWorks的罕见肿瘤产品组合包括：全球首个系统性治疗硬纤维瘤成人患者的上市疗法，以及首个且唯一获批治疗无法完全切除的1型神经纤维瘤病（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN）的疗法（覆盖成人和儿童患者）。这将加速默克实现即时且可持续的收入增长。该组合与默克在罕见肿瘤领域的进展形成互补——默克近期刚获得由和誉医药研发的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）在研疗法pimicotinib的全球商业化权利。默克医疗业务首席执行官葛丽鹤（Peter Guente）强调："此次合作使我们在存在巨大未满足医疗需求的罕见肿瘤领域建立领导地位，为后续投资奠定基础。结合SpringWorks在美国的成功经验，我们将为全球患者带来更多治疗创新。"其继任者Danny Bar-Zohar也将共同推进这一战略交易。企业愿景SpringWorks首席执行官Saqib Islam表示："我们与默克拥有共同的核心价值观——致力于延长罕见肿瘤患者生命并提高生活质量。加入默克不仅能立即为股东创造价值，更能借助其全球资源为患者群体构建更美好的未来，同时为员工带来新发展机遇。"核心产品OGSIVEO®（nirogacestat）：全球首个系统性治疗进展性硬纤维瘤成人患者的上市疗法，欧洲药监局（EMA）正在审评其上市许可申请（MAA），预计2025年第二季度获人用药品委员会（CHMP）意见GOMEKLITM（mirdametinib）：首个且唯一获FDA批准治疗2岁及以上NF1-PN患者（无法完全切除）的疗法。基于IIb期ReNeu试验的积极数据：显著客观缓解率、持久肿瘤体积缩小及可控安全性。FDA同时授予罕见儿科疾病优先审评券。欧洲上市申请已获受理，有望2025年获批交易已获双方董事会一致通过，预计2025年下半年完成，需满足常规交割条件（包括SpringWorks股东批准及监管许可）。摩根大通担任默克独家财务顾问，苏利文·克伦威尔律师事务所提供法律支持；Centerview Partners与高盛担任SpringWorks联席财务顾问，佳利律师事务所担任其法律顾问。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

非小细胞肺癌患者疾病控制率达96%，勃林格殷格翰HER2抑制剂最新结果亮眼勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）今日报告了Beamion LUNG-1试验的更新数据，该试验评估了在研HER2抑制剂zongertinib在携带HER2突变的经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。该数据在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上汇报，并同期发表在《新英格兰医学杂志》上。最新数据分析显示，在具有HER2酪氨酸激酶结构域突变的经治晚期NSCLC患者（n=75）中，zongertinib可带来持久缓解并取得具有临床意义的结果。客观缓解率（ORR）为71%（95% CI：60-80），其中完全缓解（CR）率为7%，部分缓解（PR）率为64%，疾病控制率（DCR）为96%。此外，在携带脑转移瘤的经治患者（n=27）中，zongertinib显示出颅内活性，41%患者获得缓解，疾病控制率达81%。在AACR年会上首次公布的中位缓解持续时间（DoR）为14.1个月，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月。Zongertinib是一种口服、不可逆HER2酪氨酸激酶抑制剂。由于该药物不与野生型EGFR结合，因而相关毒性较低。Zongertinib于2023年获得美国FDA授予快速通道资格，并随后于2024年获得美国FDA和中国国家药监局药品审评中心（CDE）授予的突破性疗法认定，用于治疗曾接受过全身性疗法、携带HER2突变的晚期NSCLC成人患者。它的新药申请（NDA）已获美国FDA授予的优先审评资格，有望今年第三季度完成审评。客观缓解率超60%，KRAS G12D抑制剂早期临床结果积极Revolution Medicines日前公布了在研KRAS G12D选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805），单药治疗KRAS G12D突变NSCLC患者的最新临床试验数据。试验结果显示，zoldonrasib达到61%的客观缓解率。RMC-9805-001是一项多中心、开放标签、剂量递增及剂量扩展的1期研究，旨在评估zoldonrasib在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的疗效。截至2024年12月2日，共有90例实体瘤患者接受了每日一次1200 mg给药（推荐2期剂量）。在这些患者中，zoldonrasib展现出可接受的安全性，其安全特征与此前胰腺癌患者中的报告数据总体一致，耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为恶心（39%）、腹泻（24%）、呕吐（18%）及皮疹（12%）。这些TRAEs主要为1级或2级，2例患者出现3级不良事件，停药后恢复。未观察到剂量限制性毒性。在18例可评估疗效的NSCLC患者中进行的初步抗肿瘤活性评估结果显示：客观缓解率为61%（n=11），疾病控制率为89%（n=16）。Zoldonrasib是Revolution Medicines公司开发的KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂。它基于该公司独有的三元复合体（Tri-Complex）抑制剂平台，与伴侣蛋白cyclophilin A结合后，可以与激活状态下的KRAS突变体以高亲和力形成三元复合体。Zoldonrasib同时能够与KRAS G12D突变体中第12位天冬氨酸形成交联，从而抑制KRAS G12D突变体的活性。降低疾病相关事件风险32%，辉瑞公布PD-1抑制剂最新结果辉瑞公司（Pfizer）日前公布了关键性3期临床试验CREST的结果，该试验评估了在研抗PD-1单克隆抗体sasanlimab与标准治疗卡介苗（BCG）联用，在既往未接受BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中的疗效。该试验以无事件生存期（EFS）为主要终点。试验达到主要终点，显示sasanlimab联合BCG组与BCG单药组相比，在EFS方面展现具有临床意义且统计学显著的改善（HR=0.68；95% CI，0.49-0.94；双侧p=0.019）。该联合治疗方案使疾病相关事件风险降低32%，其中包括高分级疾病复发或进展。Sasanlimab联合BCG组36个月无事件生存率为82.1%（95% CI：77.4-85.9），BCG单药组为74.8%（95% CI：69.7-79.2）。Sasanlimab是一种人源化IgG4单克隆抗体，可结合PD-1并阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用。PD-1是一种表达于T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞及B细胞的蛋白，可作为免疫检查点，在与配体结合后抑制T细胞活化及效应功能，可能在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。近40亿美元，德国默克收购SpringWorks Therapeutics德国默克（Merck KGaA）和SpringWorks Therapeutics今日宣布，双方已签署最终协议，德国默克将斥资约39亿美元收购SpringWorks。SpringWorks的罕见肿瘤药物组合包括MEK抑制剂Gomekli（mirdametinib），它在今年2月获FDA批准上市，用于治疗年龄不低于2岁的1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）成人和儿童患者。此外，该公司开发的口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂Ogsiveo（nirogacestat）是首个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物，硬纤维瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型。参考资料：[1] Revolution Medicines Presents Initial Data from Zoldonrasib (RMC-9805) Study in Patients with KRAS G12D Mutant Non-Small Cell Lung Cancer at the 2025 AACR Annual Meeting. Retrieved April 28, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/27/3068828/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Initial-Data-from-Zoldonrasib-RMC-9805-Study-in-Patients-with-KRAS-G12D-Mutant-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-at-the-2025-AACR-Annual-Meeting.html[2] Boehringer’s new zongertinib data demonstrates durable and clinically meaningful results in patients with HER2 (ERBB2)-mutant advanced NSCLC. Retrieved April 28, 2025, from https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/cancer/lung-cancer/zongertinib-durable-clinically-meaningful-results-nsclc[3] Merck KGaA, Darmstadt, Germany, to Acquire US Biopharma Company SpringWorks Therapeutics to Accelerate Sustainable Growth of Healthcare Business. Retrieved April 28, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250427077657/en[4] Pfizer’s Sasanlimab Combination Significantly Improves Event-Free Survival in BCG-Naïve, High-Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Retrieved April 28, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250426868344/en/Pfizers-Sasanlimab-Combination-Significantly-Improves-Event-Free-Survival-in-BCG-Nave-High-Risk-Non-Muscle-Invasive-Bladder-Cancer免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新