There is growing evidence that cancer DNA (called circulating tumour DNA - ctDNA) in the blood is often an early sign that the cancer is likely to return. The aim of this study is to investigate whether treating women who have detectable ctDNA in their blood with a drug called Capivasertib can help control ctDNA levels and prevent developing metastatic or secondary breast cancer.
A recruitment of 20 women with oestrogen receptor (ER) positive breast cancer (who are already on standard of care hormone therapy who are being treated with curative intent) is aimed for; which means that the disease has not yet spread to distant parts of the body. Each subject will be dosed with 400mg of Capivasertib twice a day for a maximum period of two years.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Imperial College London

[+3]

NCT06635447 / Recruiting临床3期

A Phase IIIb Single Arm, 2 Cohorts Study Assessing the Efficacy and Safety of Capivasertib+ Fulvestrant as Treatment for Locally Advanced(Inoperable) or Metastatic Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative (HR+/HER2-) Breast Cancer Following Recurrence or Progression On or After Treatment With Endocrine Therapy in Chinese Patients

This is a multi-center, two-cohorts, phase IIIb study of Capivasertib+Fulvestrant in HR+/HER2-ABC who had disease recurrence/progression following 1-2L endocrine therapy.
The Primary objective is to assess the efficacy of capi+ful by assessment of TFST (Time to first subsequent treatment) in cohort1.

开始日期2024-09-26

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

CTR20242809 / Recruiting临床3期

一项Capivasertib+氟维司群治疗HR+/HER2-经1-2L内分泌治疗后疾病进展的晚期乳腺癌中国IIIb期研究（CAPItrue）

评价Capivasertib+氟维司群治疗接受内分泌治疗期间发生疾病进展或在完成辅助治疗后12个月内发生疾病复发的激素受体阳性（HR+）/HER2-局部晚期（不可手术）或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性

开始日期2024-09-26

申办/合作机构

AstraZeneca AB

[+1]

100 项与卡帕塞替尼相关的临床结果

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100 项与卡帕塞替尼相关的转化医学

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100 项与卡帕塞替尼相关的专利（医药）

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项与卡帕塞替尼相关的文献（医药）

2024-12-05·Biomolecules & Therapeutics

Low-Dose Perifosine, a Phase II Phospholipid Akt Inhibitor, Selectively Sensitizes Drug-Resistant ABCB1-Overexpressing Cancer Cells

Article

作者: Lee, Haeun ; Park, Jae Hyeon ; Shin, Joo Kyung ; Yoon, Sungpil ; Zheng, Tian ; Kim, Hyung Sik

We identified drugs or mechanisms targeting ABCB1 (or P-glycoprotein; P-gp)-overexpressing drug-resistant cancer populations, given that these cells play a key role in tumor recurrence. Specifically, we searched for Akt inhibitors that could increase cytotoxicity in P-gp-overexpressing drug-resistant cancer cells. We performed cytotoxicity assays using five cell lines: 1. MCF-7/ADR, 2. KBV20C cancer cells (P-gp overexpression, vincristine [VIC] resistance, and GSK690693-resistance), 3. MCF-7, 4. normal HaCaT cells (non-P-gp-overexpressing, VIC-sensitive, and GSK690693-sensitive), and 5. MDA-MB-231 cancer cells (non-Pgp overexpression, relatively VIC-resistance, and GSK690693-sensitive). Herein, we found that low-dose perifosine markedly and selectively sensitizes both MCF-7/ADR and KBV20C drug-resistant cancer cells exhibiting P-gp overexpression. Compared with other Akt inhibitors (AZD5363, BKM120, and GSK690693), low-dose perifosine specifically sensitized P-gp-overexpressing resistant MCF-7/ADR cancer cells. Conversely, Akt inhibitors (other than perifosine) could enhance sensitization effects in drugsensitive MCF-7 and HaCaT cells. Considering that perifosine has both an alkyl-phospholipid structure and is an allosteric inhibitor for membrane-localizing Akt-targeting, we examined structurally and functionally similar Akt inhibitors (miltefosine and MK-2206). However, we found that these inhibitors were non-specific, suggesting that the specificity of perifosine in P-gp-overexpressing resistant cancer cells is unrelated to phospholipid localizing membranes or allosteric inhibition. Furthermore, we examined the molecular mechanism of low-dose perifosine in drug-resistant MCF-7/ADR cancer cells. MCF-7/ADR cells exhibited increased apoptosis via G2 arrest and autophagy induction. However, no increase in P-gp-inhibitory activity was observed in drug-resistant MCF-7/ADR cancer cells. Single low-dose perifosine treatment exerted a sensitization effect similar to co-treatment with VIC in P-gp-overexpressing drug-resistant MCF-7/ADR cancer cells, suggesting that single treatment with low-dose perifosine is a more powerful tool against P-gp-overexpressing drug-resistant cancer cells. These findings could contribute to its clinical use as a first-line treatment, explicitly targeting P-gp-overexpressing resistant cancer populations in heterogeneous tumor populations. Therefore, perifosine may be valuable in delaying or reducing cancer recurrence by targeting P-gp-overexpressing drug-resistant cancer cells.

2024-12-04·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Capivasertib: First Approved AKT inhibitor for the Treatment of Patients with Breast Cancer

Article

作者: K DE, SURYA

Abstract::

Breast cancer frequently occurs in women. Among the several types of breast cancers, almost 50% of breast cancers are caused by one or more gene mutations of the PI3K/mTOR/AKT pathway. Capivasertib, the first AKT inhibitor, was authorized by the US FDA on November 16, 2023.. It is used for the treatment of adult patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative metastatic breast cancer with at least one alteration on PIK3CA/AKT1/PTEN. In this short perspective, Capivasertib’s physicochemical properties, synthesis, mechanism of action, binding mode, pharmacokinetics, drug interaction studies, and treatment-emergent adverse events are discussed.

2024-12-01·LEUKEMIA

Potent combination benefit of the AKT inhibitor capivasertib and the BCL-2 inhibitor venetoclax in diffuse large B cell lymphoma

Article

作者: Willis, Brandon S ; Pandya, Meghana ; Reimer, Corinne ; Barry, Simon T ; Rosen, Alan ; Mongeon, Kevin ; Yang, Li ; Roderick-Richardson, Justine ; Bryan, Nadezda ; Mettetal, Jerome T ; Dry, Hannah ; Tuskova, Liliana ; Neveras, India L ; Xu, Wendan ; Klener, Pavel ; Lenz, Georg

Abstract:

The therapeutic potential of targeting PI3K/AKT/PTEN signalling in B-cell malignancies remains attractive. Whilst PI3K-α/δ inhibitors demonstrate clinical benefit in certain B-cell lymphomas, PI3K signalling inhibitors have been inadequate in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in part, due to treatment related toxicities. Clinically, AKT inhibitors exhibit a differentiated tolerability profile offering an alternative approach for treating patients with B-cell malignancies. To explore how AKT inhibition complements other potential therapeutics in the treatment of DLBCL patients, an in vitro combination screen was conducted across a panel of DLCBL cell lines. The AKT inhibitor, capivasertib, in combination with the BCL-2 inhibitor, venetoclax, produced notable therapeutic benefit in preclinical models of DLBCL. Capivasertib and venetoclax rapidly induced caspase and PARP cleavage in GCB-DLBCL PTEN wildtype cell lines and those harbouring PTEN mutations or reduced PTEN protein, driving prolonged tumour growth inhibition in DLBCL cell line and patient derived xenograft lymphoma models. The addition of the rituximab further deepened the durability of capivasertib and venetoclax responses in a RCHOP refractory DLBCL in vivo models. These findings provide preclinical evidence for the rational treatment combination of AKT and BCL-2 inhibitors using capivasertib and venetoclax respectively alongside anti-CD20 antibody supplementation for treatment of patients with DLBCL.

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项与卡帕塞替尼相关的新闻（医药）

2024-12-16

·药精通Bio

盘点：2025年上半年NMPA有望获批的进口新药

近期，我们盘点了国家药品监督管理局（NMPA）有望于2025上半年批准上市的国产新药，本篇将对2025年上半年NMPA有望获批的进口新药进行汇总。 1、罗氏/中外制药：伊那利塞作用机制：PI3Kα抑制剂适应症：乳腺癌伊那利塞（Inavolisib）是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。2024年10月，FDA正式批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。临床前及I/Ib期试验已经显示出，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者中具有良好的安全性、耐受性和显著的抗肿瘤活性。 III期研究旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果，结果显示：在中位随访21.3个月时，伊那利塞组的中位PFS为15.0个月，而对照组为7.3个月。伊那利塞组的ORR为58.4%，对照组仅为25.0%。伊那利塞组的中位缓解持续时间为18.4个月，对照组为9.6个月（HR 0.57；95%CI，0.33-0.99）。在安全性方面，伊那利塞组和对照组的3-4级不良事件发生率分别为88.3%和82.1%；主要不良事件包括中性粒细胞减少（80.2%）、血小板减少（14.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎（5.6%）和腹泻（3.7%）。 2、G1 /嘉和生物：来罗西利作用机制：CDK4/6抑制剂适应症：乳腺癌来罗西利是由嘉和生物和美国G1 Therapeutics共同开发的一款用于治疗乳腺癌的高选择性口服型CDK4/6抑制剂。2024年3月，NMPA正式受理来罗西利一线治疗乳腺癌适应症的NDA。 LEONARDA-1临床研究显示，与单独使用氟维斯群治疗相比，来罗西利与氟维斯群联用能够显着降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）为0.451，盲态独立中心阅片（BICR）评估的HR为0.353；研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）为11.07 vs. 5.49 (月)；BICR评估mPFS为11.93 vs. 5.75(月)。在安全性上，与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%。 LEONARDA-2临床研究显示，与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。在安全性上，胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。 3、卫材：莱博雷生作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：失眠莱博雷生（lemborexant）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在日本、美国和中国香港等地获批。SUNRISE 1是一项为期一个月的临床研究，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性；SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。 4、赫尔辛医药/格兰马克：福奈妥匹坦+帕洛诺司琼作用机制：5-HT3受体拮抗剂+ NK1R拮抗剂适应症：化疗引起的恶心呕吐福奈妥匹坦+帕洛诺司琼（Akynzeo）是一款用于治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物，最早于2014年在美国 FDA 获批。福奈妥匹坦（netupitant）是一种神经激肽NK1受体拮抗剂，能够选择性阻断NK1受体的激活，减少化疗引起的延迟性恶心和呕吐；帕洛诺司琼（palonosetron）是一种5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，能够阻断5-HT3受体的激活，减少化疗引起的急性恶心和呕吐。作为新型长效NK-1受体抑制剂，该复方可发挥双通道止吐作用，一方面可以简化治疗方案，便于医生操作，减少患者错服及漏服情况的发生，提高治疗依从性；另一方面，相较第一代NK-1受体抑制剂，福奈妥匹坦对肝药酶抑制作用较小，与其他药物相互作用的发生率较低，降低了不良反应的发生。 5、兴和株式会社：佩玛贝特作用机制：PPARα调节剂适应症：高血脂症佩玛贝特（Pemafibrate）是Kowa Company开发的一种新型、高选择性PPARα调节剂，通过与PPARα结合并调节参与脂质代谢的基因的表达，从而降低血浆甘油三酯(TG)水平和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。PROMINENT试验显示，在合并2型糖尿病、TG轻中度升高（200~499mg/dl）、HDL-C水平偏低（≤40mg/dl），且均接受他汀类药物治疗的患者中，截至4个月时，与安慰剂相比，佩玛贝特将中位TG水平降低26.2%，且对HDL-C等其他血脂参数也有益处，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。 6、阿斯利康：Capivasertib 作用机制：AKT 抑制剂适应症：HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Capivasertib 是一种强效、选择性泛 AKT 抑制剂，最早于 2023 年11 月在美国获批上市，用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌，公司于2023 年 10 月首次向 NMPA 递交了 Capivasertib 的上市申请。III 期 CAPItello-291 试验评估了 Capivasertib 联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示：Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.2 个月（vs 对照组 3.6 个月），ORR 为 22.9%（vs 对照组 12.2%）。在 AKT 信号通路变异的肿瘤患者中，Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.3 个月（vs 对照组 3.1 个月），ORR 为 28.8%（vs 对照组 9.7%）。 2024 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(2024 ESMO BC) 中，研究人员再次公布了 CAPItello-291 试验中的第二次无进展生存期 (PFS2) 和首次后续化疗时间 (TFSC) 的结果，显示：Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2 为 14.7 个月，而对照组为 12.5 个月；Capivasertib +氟维司群组的 mTFSC 为 11 个月，而对照组为 6.8 个月。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的肿瘤患者中，Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2（15.5 个月 vs 10.8 个月）和 mTFSC（11 个月 vs 6 个月）也高于对照组。 7、Ardelyx/复星：替纳帕诺作用机制：NHE3抑制剂适应症：高磷血症替纳帕诺（Tenapanor）是一款口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，可选择性抑制肠上皮细胞管腔侧的NHE3，从而阻断磷酸盐通过细胞旁途径的吸收。该药物最早由Ardelyx研发，2012年10月，Ardelyx与阿斯利康签署协议，授予阿斯利康在全球开发Tenapanor，但2015年6月该协议终止，Ardelyx收回Tenapanor的所有权；2017年12月，复星医药与Ardelyx签订协议，获得Tenapanor在中国大陆、中国香港及中国澳门特别行政区域内的独家临床开发和商业化等许可。2023年7月，Tenapanor片用于控制正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症的药品注册申请获CDE受理。一项随机、开放标签研究评估tenapanor单药、以及与磷结合剂（PBs）联用治疗达到目标血磷（P）≤5.5 mg/dl情况，基线时服用PBs的参与者随机分为三组，分别为从PBs转换为tenapanor的Straight Switch组；将PBs剂量减少50%并添加tenapanor的Binder Reduction组; PBs初治患者开始单独使用tenapanor的Binder-Naive组，结果显示：34.4%（Straight Switch组）、38.2%（Binder Reduction组）和63.3%（Binder-Naive组）的患者达到P≤5.5 mg/dl；从基线到A部分终点，Straight Switch组的平均P降低和中位药丸负荷降低分别为0.91± 1.7 mg/dl和4粒/d，Binder Reduction组为0.99± 1.8 mg/dl和1粒/d，Binder-Naive组的平均P降低为0.87± 1.5 mg/dl；在完成患者经验问卷的Straight Switch组和Binder Reduction组的患者中，腹泻是最常见的不良事件（39.9%）。 8、吉利德：来那帕韦作用机制：HIV-1 衣壳抑制剂适应症：HIV-1 感染来那帕韦（Lenacapavir）是由吉利德开发的一种治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的长效药物，能够直接与HIV衣壳蛋白质亚基结合，调节衣壳的稳定性及（/或）传送等，从而阻止HIV进入人体细胞或抑制病毒生命周期的其他多个关键步骤，且与其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。3期PURPOSE 1研究评估了皮下注射、一年给药两次的来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）药物的有效性和安全性，通过与不同的预防性药物对比发现，使用来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）方案的受试者没有发生一例HIV感染，HIV预防有效性达到100%；此外，该药物总体上耐受性良好，没有一位受试女性出现药物导致的显著或新的安全问题。 9、Akebia/山东威高：枸橼酸铁作用机制：—— 适应症：高磷血症枸橼酸铁是一种新型的口服铁制剂，其中Fe3+与三羧酸（枸橼酸）和水的聚合物络合。枸橼酸铁最初是作为磷酸盐粘合剂引入的，随后获FDA批准用于治疗未接受肾脏替代治疗（KRT）的慢性肾脏病（CKD）患者的缺铁性贫血。枸橼酸铁通过在胃肠道中结合磷，在粪便中排出，降低磷的吸收，进而降低血清磷浓度。枸橼酸铁是水溶性金属盐高磷血症治疗剂，进入消化道后能迅速溶解，不依赖于肾功能，降低血磷，不增加血清钙和钙磷乘积。动物试验显示，枸橼酸铁对平均磷吸收量的降低作用优于碳酸钙和碳酸镧。 10、GSK/Scynexis/豪森：艾瑞芬净作用机制：三萜类抗真菌药物适应症：阴道念珠菌病艾瑞芬净（Ibrexafungerp）是一种用于治疗真菌感染的新型三萜类抗真菌药物，通过靶向葡聚糖合成酶，导致真菌细胞死亡。与棘白菌素相比，艾瑞芬净具有口服生物利用度、广泛的组织分布、优异的组织渗透性等优点，并对大多数耐棘白菌素念珠菌保持活性。艾瑞芬净的一个重要消除途径是通过CYP3A4代谢，然后是羟基化无活性代谢物的葡萄糖醛酸化和硫化。该药物最早由美国SCYNEXIS公司开发，2021年2月，翰森制药与SCYNEXIS签订授权协议，负责Ibrexafungerp在中国（包括香港、澳门和台湾）的开发、监管批准及商业化；除此以外，2023年3月，GSK与SCYNEXIS达成独家许可协议，以 5.93亿美元引进抗真菌药ibrexafungerp在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益。一项在中国成年外阴阴道念珠菌病患者中，评估HS-10366疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，在主要和关键次要研究终点上，研究达到方案预设的优效标准，成功取得了统计学上显著优于安慰剂的优势。 11、大熊/扬子江：非苏拉生作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂适应症：胃食管反流病非苏拉生(Fexuprazan)是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），最早由大熊制药研发，扬子江药业及旗下海尼药业通过一项超20亿元的合作获得了其在中国的开发和销售权利。P-CAB与传统质子泵抑制剂不同，可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合。该药物的上市申请已于2023年6月获CDE受理。一项治疗糜烂性食管炎患者的3期临床试验显示，在治疗第8周，患者显示出99%的黏膜愈合率，且无论从白天还是晚上开始服药，fexuprazan均可立即改善胃灼热症状；此外，该药物还可改善由胃食管反流病引发的咳嗽。 12、柳韩洋行/强生：兰泽替尼作用机制：EGFR T790M抑制剂适应症：非小细胞肺癌兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。该药物在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。一项采用EGFR-TKI一线治疗初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者的研究中，患者随机接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197），结果显示：数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。 13、强生/Astex：厄达替尼作用机制：FGFR抑制剂适应症：尿路上皮癌/膀胱癌厄达替尼是一种口服的小分子抑制剂，同时也是全球首款 FGFRs 抑制剂药物。2019 年 4 月，美国 FDA 加速批准厄达替尼用于治疗携带有 FGFR3 或 FGFR2 突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗 12 个月内的患者。2024 年 1 月，FDA 批准厄达替尼用于具有易感 FGFR3 基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。 II期THOR研究评估了厄达替尼（n=136）与化疗（n=130）在晚期或伴有选择性FGFR改变的mUC患者中的疗效和安全性；结果表明，数据截止时，接受厄达替尼治疗的患者的中位OS超过了一年，与化疗组相比有显著改善（12.1个月 vs 7.8个月；HR=0.64)；此外，与化疗相比，厄达替尼治疗的中位PFS也有所改善（5.6个月 vs 2.7个月；HR=0.58，P=0.0002），两组的ORR分别为35.3% vs 8.5%。在安全性上，药物耐受性良好，接受厄达替尼和化疗治疗的患者中，分别有13.3% vs 24.1%的患者出现了严重的TRAEs，分别有8.1%和13.4%的患者因不良反应导致中断治疗。 14、UCB：罗泽利昔珠单抗作用机制：FcRn抑制剂适应症：重症肌无力罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab）一款新型新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂，作为是一种高亲和力的人源化 IgG4 单克隆抗体，与 FcRn 结合降低循环 IgG 水平；2023年获FDA批准用于治疗成人 AChR 和MuSK 抗体阳性双亚型的 gMG 患者。 III 期 MycarinG 研究显示，采用Rozanolixizumab 皮下注射治疗 AChR 或 MuSK 抗体阳性gMG 患者，第一周能快速降低总 IgG 水平和MG-ADL 评分；43 天时，7 mg/kg 和 10 mg/kg Rozanolixizumab 治疗组较基线MG-ADL 评分分别降低3.37 分和 3.40 分；且在治疗期间接受 Rozanolixizumab 治疗的患者不需要进行急救治疗，整体耐受性良好。开放标签扩展研究（OLE）的事后分析显示：（1）治疗第 1 周期 MSE 达标的患者中，> 64% 的患者在第 2～4 周期持续达标，大多数 MSE 达标的患者在启动 Rozanolixizumab 治疗的第一个 6 周内达到 MSE，部分在进入治疗周期的第 1 周内就已实现 MSE。（2）采用Rozanolixizumab 治疗，在延髓肌、呼吸肌、眼肌等 5 个维度的评分，相较安慰剂均有明显改善。（3）长期安全性汇总分析中，预先设定的 TEAEs（包括头痛和感染）的发生率，没有随着后续治疗周期延长而增加；且在治疗期间，白蛋白或血脂水平未发生有临床意义的变化。 15、赛诺菲/ImmunoGen：艾沙妥昔单抗作用机制：抗CD38单抗适应症：多发性骨髓瘤艾沙妥昔单抗是一款抗CD38单抗，通过靶向多发性骨髓瘤细胞上CD38受体的特异性表位，触发多种不同的作用机制，包括程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和机体免疫反应调节。III期IMROZ试验评估了艾沙妥昔单抗联合VRd方案治疗新诊断多发性骨髓瘤不适合移植（TIE-NDMM）患者的疗效，将纳入的446例TIE-NDMM患者并3:2随机分配至Isa-VRd组和VRd组，结果显示：（1）中位随访59.7个月时，与单独使用VRd相比，使用Isa-VRd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了40%，Isa-VRd组和VRd组的中位PFS分别为未达到和54.3个月[HR=0.596，（98.5% CI，0.406–0.876），P=0.0005]；Isa-VRd组预计中位PFS将达到约90个月。在60个月时，使用Isa-VRd治疗的患者预估PFS率为63.2%，而VRd组患者为45.2%。（2）与VRd组相比，Isa-VRd组获得了更深且持久的缓解，CR率分别为74.7% vs 64.1%（P=0.008）；Isa-VRd组中超过半数（55%）患者获MRD阴性，而VRd组MRD阴性率为40.9%（P=0.0013）；此外，Isa-VRd组和VRd组≥12个月持续MRD阴性率分别46.8% vs. 24.3%（P＜0.0001）。（3）此外，两组安全性相似，均耐受性良好，未观察到新的安全事件。 16、阿斯利康：瑞利珠单抗作用机制：抗C5 单克隆抗体适应症：重症肌无力瑞利珠单抗（Ravulizumab）是阿斯利康的一款长效 C5 单克隆抗体，具有比第一代 C5 补体抑制剂更长的半衰期。一项评估Ravulizumab对AChR+ve gMG患者的疗效和安全性的研究显示：（1）10名未接受过补体抑制剂治疗的患者中，平均MG-ADL评分从基线的6.4分降低至4.4分；其中60%（6名）的患者显示出临床意义的改善（评分变化>2分），20%（2名）的患者达到了最小症状表达（MSE）。（2）从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，平均MG-ADL评分从基线的3.25分降低至1.5分。没有患者的症状出现恶化。（3）未接受过补体抑制剂治疗的患者中，8名（9名评估了强的松剂量的患者中的8名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从20.44mg降低至15.55mg。（4）在从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，5名（5名评估了强的松剂量的患者中的3名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从17mg降低至9mg。（5）4名患者经历了不良事件，其中3名患者出现头痛，1名患者出现上呼吸道感染和腹泻。所有不良事件均为轻微，患者能够耐受进一步输注。没有患者经历任何重大不良事件。 17、礼来：Donanemab 作用机制：靶向pGlu3-Aβ单抗适应症：阿尔茨海默病 Donanemab是一款靶向pGlu3-Aβ单抗，是首个且唯一通过有限给药疗程靶向清除淀粉样蛋白斑块的疗法。2024年7月，FDA批准礼来的Kisunla（Donanemab）的上市申请，用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括轻度认知功能障碍（MCI）患者和轻度痴呆阶段AD且有确诊的淀粉样蛋白病理改变的患者。 3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究旨在评估donanemab对早期症状性阿尔茨海默病（由阿尔茨海默病引起的MCI或轻度痴呆）且具有已确认的阿尔茨海默病神经病理学改变的患者的安全性和有效性，显示：（1）在18个月时，使用Kisunla治疗可以显著减缓包括低、中和高tau水平受试者的临床衰退；（2）在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%；在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。（3）与研究开始时相比，Kisunla使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。在安全性上，Kisunla可能会导致与淀粉样蛋白斑块靶向疗法相关的影像学异常，还可能引起某些类型的过敏反应，以及头痛等。 18、诺华/爱尔康：布西珠单抗作用机制：VEGF-A 抑制剂适应症：糖尿病黄斑水肿布西珠单抗（Brolucizumab）是全 VEGF-A 抑制剂，属于新型人源化单链抗体片段，分子量仅为 26kDa，亲和力高、组织渗透力强、全身副反应小。与现有的治疗手段相比，该药物能够更早吸收视网膜内积液/视网膜下积液，负荷期后只需要每3个月注射一次，在持续改善解剖结构上具有一定优势，对nAMD（新生血管性年龄相关性黄斑变性）和DME（糖尿病黄斑水肿）等眼底病患者显示出较好的积液控制效果。公司于2023年8月向NMPA提交用于DME的上市申请，于2024年10月提交用于nAMD的上市申请。3期研究KITE显示，布西珠单抗治疗DME患者达到了主要终点和关键的次要终点，与对照药相比，6mg布西珠单抗在第1年（第52周）最佳矫正视力（BCVA）的平均变化上达到了非劣效性效果。 19、强生/Genmab：塔奎妥单抗作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗适应症：多发性骨髓瘤塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；即通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的治疗。 1/2期MonumenTAL-1在多重经治RRMM患者中开展，研究显示接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。 20、强生/Genmab：埃万妥单抗作用机制：靶向EGFR/MET双抗适应症：非小细胞肺癌埃万妥单抗（amivantamab）是一款靶向EGFR和MET的在研全人源化双特异性抗体，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导以外，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。该药物静脉制剂最早于2021年5月获得FDA的加速批准，抗皮下注射剂型上市申请也于今年6月和9月陆续获得FDA和NMPA受理。一项埃万妥单抗皮下（SC）vs. 静脉注射（IV）联合拉泽替尼，治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌耐药后患者的全球 III 期随机对照试验 PALOMA-3 研究显示：（1）皮下注射组和静脉注射组在 C2D1 峰谷血药浓度的几何平均比率（GMRs）为 1.15（90%CI：1.04–1.26）；C4D1 峰谷血药浓度的 GMRs 为 1.43（90%CI：1.27–1.61）；AUC d1-15 的 GMRs 为 1.03（90%CI：0.98–1.09），研究结果符合非劣效标准。（2）皮下注射组和静脉注射组的 ORR 分别为 30.1% vs. 32.5%（RR 0.92；P = 0.001），符合非劣效标准，而中位缓解时间（DoR）方面，皮下注射组优于静脉注射组（11.2 vs. 8.3 个月）；（3）PFS 方面，皮下注射组相比静脉注射组有良好的获益趋势，中位 PFS 为 6.1 vs. 4.3 个月（HR 0.84；P = 0.20）。（3）皮下注射相比静脉注射显著延长了患者的 OS（HR 0.62；95%CI：0.42–0.92；nominal P = 0.017），12 个月的OS 率为 65% vs. 51%。（4）安全性方面，埃万妥单抗皮下注射安全性有所改善，输液反应和 VTE 发生率较低，预防性抗凝治疗安全性良好并有效降低 VTE 风险。 21、辉瑞：Elranatamab 作用机制：靶向BCMA/CD3 双抗适应症：多发性骨髓瘤 Elranatamab是一款靶向BCMA/CD3双抗，2023年8月获FDA 加速批准用于治疗既往接受过至少 4 种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单抗）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。II 期 MagnetisMM-3 研究显示，此前曾接受 4 线或更多线数治疗患者（n=97），采用Elranatamab 治疗的ORR 为 58%，估计 82% 的患者维持至少9 个月的缓解，首次出现缓解的中位时间为 1.2 个月。队列 B研究数据显示，既往接受过 4 种疗法的患者，包括 BCMA 定向治疗（CAR-T 或抗体药物结合）的患者，ORR 为 33%，估计有 84% 的患者保持缓解至少 9 个月。长期疗效数据显示，中位随访时间为 14.7 个月时，ORR 为 61%，中位 DOR、OS 和 PFS 尚未达到。对于产生缓解的患者，在 15 个月时维持缓解的概率为 72%。 22、阿斯利康/BMS：Andexanet alfa 作用机制：Xa抑制剂适应症：抗凝血 Andexanet alfa是一种经过修饰的、重组的、无活性的人类FXa，能可逆性地与FXa抑制剂分子结合，从而降低其其活性并恢复未结合的内源性FXa的量。一项在急性颅内出血前15小时内服用了Xa因子抑制剂，并接受Andexanet或常规护理的相关研究显示：接受Andexanet的224例患者中，有150例(67.0%)实现了止血效果，在接受常规护理的228例患者中，有121例(53.1%)实现了止血效果(校正后的差异为13.4%;95%CI 4.6~22.2;P=0.003)。从基线到1~2小时最低点的抗Xa因子活性中位数下降，使用Andexanet时为94.5%，使用常规护理时为26.9%(P<0.001)。在接受Andexanet的263例患者中，有27例(10.3%)发生了血栓事件，在接受常规护理的267例患者中，有15例(5.6%)发生了血栓事件(差异为4.6%;95% CI0.1~9.2;P=0.048);分别有17例患者(6.5%)和4例患者(1.5%)发生了缺血性卒中。两组在改良Rankin量表评分或30天内死亡方面没有显著差异。 23、罗氏/勃林格殷格翰：替奈普酶作用机制：纤溶酶原激活剂适应症：溶栓替奈普酶是一种改良型组织型纤溶酶原激活剂，作为一种新型溶栓药物，该药物是基于阿替普酶的三个氨基酸结构位点修饰而来；在既往研究中，证实替奈普酶非劣效于标准治疗药物（阿替普酶），适用于卒中发作4.5小时内接受治疗的符合条件的患者。III期ORIGINAL临床研究显示，在主要疗效终点方面，72.7%（532/732）原研替奈普酶组和70.3% （515/733）阿替普酶组达到了90天时的良好功能结局（调整后RR=1.0278，95% CI 0.9678–1.0915）；主要结局的敏感性分析和补充分析的结果与主要分析的结果保持一致。在安全性方面，原研普酶组和阿替普酶组中36h出现sICH的患者比例均为1.2%（RR=1.005，P>0.05），90天死亡率分别为4.6%和5.8%（RR=0.795，P>0.05），安全性相似。参考资料 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、Insight数据库、医药魔方info、肿瘤资讯、智慧芽新药情报库、肾医线、丁香园神经时间、丁香园肿瘤时间、医学界血液频道、征战重症肌无力、医学瞭望、医脉通神经科 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2025首批重磅嘉宾

临床结果申请上市临床3期上市批准

2024-12-12

·蒲公英Ouryao

FDA审评：Capivasertib片的处方变更桥接(4)

药物名/剂型 Capivasertib包衣片剂规格 160和200mg 给药途径口服 Rx/OTC分类（原研）Rx 适应症 RADENAME是用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0或1+，或IHC 2+/ISH-）的成人患者，在内分泌方案中复发或进展后局部晚期或转移性乳腺癌。申请人 AstraZeneca Pharmaceuticals LP 提交日期 2023.3.28 收到日期 2023.3.28 PDUFA目标日期 2023.11.28 审评部门肿瘤部审评完成时间 2023.10.30 通常名 Capivasertinib 拟定商品名 Trugap(capivasertib) 药理分类激酶抑制剂药物研发阶段的桥接（处方、工艺或场地变更）在药和的开发过程中，共开了三种不同的速释处方：临床1期胶囊：用于I期临床研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。临床2期片剂：临床2期研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。临床3期/商业化片剂：优化后片剂，用于临床3期研究和食品效应/PPI研究（研究D3614C00005）。商业化capivasertib片剂在质量和数量上与临床3期临床片剂相同，但通过使用刻字来区分。临床片剂是普通的，而商业化片剂是刻字，如3.2 P.1描述和药物产品成分中所述。临床3期处方的生产地与拟定的商业化处方生产地是在同一地点。临床1期胶囊和2期的片剂制剂表现出明显不同的体外溶出行为。与片剂相比，胶囊在多种介质中具有较慢的溶出速率。因此，通过体内相对生物利用度研究(研究D3610C00007)了这些制剂之间的联系，显示它们具有可比的药代动力学特征和暴露。临床1期胶囊和2期片剂之间的体外和体内桥接结果表明，体内暴露不会受到体外溶出的显著影响，因此临床1期胶囊表现出的较慢体外溶出曲线被认为具有临床相关性，并代表了capivasertib片在体外性能方面的“安全空间”边界。因此，capivasertib的替代速释制剂(其释放速率比胶囊快)可能与临床1期胶囊具有相似的生物利用度，且相互之间也具有相似的生物利用度。因此，使用体外桥接进行了临床2期片剂和临床3期片剂之间的桥接。临床1期胶囊和临床2期片剂之间的桥接：与临床2期包衣片剂相比，临床1期胶囊在多种介质中的释放速率较慢，pH值为1.2、4.5和6.8 (PDR，第22-24页)。因此，通过体内相对生物利用度桥接了临床1期胶囊和临床2期片剂之间的生物等效性(PDR，第25页，研究D3610C00007)。临床2期片剂和临床3期片剂之间的衔接：就辅料而言，临床3期包衣片剂组成(PDR，第13页)与临床2期包衣片(PDR，第7页)显著不同。然而，临床1艾薇儿胶囊和临床2期片剂之间桥接的体外和体内结果表明，体内暴露不会受到溶出度的显著影响，因此对临床2期片剂和临床3期片剂之间pH1.2、pH4.5和pH6.8的多种介质的溶出度曲线进行了桥接。临床2期片剂和临床3期片的桥接对比，在pH1.2和pH4.5时快速释放(> 85%，15分钟)，在pH 6.8时f2>50。临床2期片剂和临床3期片剂的桥接：拟定商业 capivasertib薄膜衣片在质量和比例上与临床3期薄膜衣片(用于关键临床研究)相同，但通过使用印字进行区分；临床3期的片剂是常规片，而商业片剂是印字。从生产工艺的角度来看，商业片剂的印字是一个微小的变变。因此企业被要求在2013年9月27日举行的电话会议期间，使用QC的溶出度方法提供160 mg和200 mg规格的拟定商业化片剂的溶出度数据。企业按要求提供了印字片的溶出度数据。两种规格药物都表现出非常快速的释放(> 15分钟85%)，表明印字对药物溶出度没有影响。「解读」从上图11可看出，临床1期制剂是胶囊制剂，临床2期是片剂，发生剂型的重大变化，企业进行了体内相对生物利用度的对比，结果显示两种制剂在体内的数据没有明显差异，但胶囊在体外的溶出速度明显慢于2期的片剂。说明该制剂在体内的吸收与体外的溶出速率无关。体外的溶出可仅作为QC放行方法。 3期和拟商业化制剂在2期片剂的基础上，进行了刻字，通过不同pH值的溶出对比，没有发现明显差异，而且在拟定的溶出方法中显示了非常快速的溶出(> 15分钟85%)。除了处方的变更，企业对于产地或者关键工艺没有变更，因此在生物药剂学中没有显示更多的对比数据。作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 17、不同国家地区注册检验差异对比曾文亮博士近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

临床2期临床3期临床结果临床1期

2024-12-11

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程晶教授：HDAC抑制剂助力HR+晚期乳腺癌患者实现高质量生存

点击蓝字，关注我们编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的进展始终备受关注。在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，恩替司他的问世为患者带来了新的希望。作为一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，恩替司他通过独特的作用机制，不仅显著延长了患者的总生存期，还展现了良好的安全性。创新的周疗给药模式，使患者服药更为便捷，极大地提高了患者的治疗依从性。其联合芳香化酶抑制剂的治疗方案，为后CDK4/6i时代的HR+晚期乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，更推动了乳腺癌治疗向更加个体化、精准化的方向发展。 Part.01 晚期乳腺癌患者以延长生存，提高生活质量为目标肿瘤治愈是一个复杂而多维的概念，其定义随医学进步而不断演进。在现代医学中，肿瘤治愈通常指患者在完成治疗后达到无瘤状态（No Evidence of Disease, NED），且在一定时间内（5年或更长）肿瘤未复发。因此，5年生存率被视为一个重要的指标。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新恶性肿瘤负担数据显示，乳腺癌全球新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，其死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位。同期，中国乳腺癌新发病例数为42万例，为中国女性恶性肿瘤新发病例数之首，占整体女性恶性肿瘤的19.9%。随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当[1]。然而，对于晚期肿瘤患者患者而言，实现治愈的难度较大。随着新型治疗药物的不断涌现和治疗策略的不断优化，晚期乳腺癌患者的生存期得到了显著延长，这也使得“治愈”的概念在一定程度上得到了拓展，通过有效的治疗延长生存期（OS）、提高生活质量，同样被视为治疗成功的重要标志。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出，晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的[2]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（《CBCS指南》）也指出，晚期乳腺癌的主要治疗目的是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期[3]。在肿瘤的临床试验中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是重要的疗效评价指标，而OS更是反映患者生存获益的金标准。在晚期乳腺癌患者治疗过程中，部分患者实现了长期带瘤生存。 Part.02 CDK4/6i+内分泌治疗对HR+乳腺癌一线治疗OS的延长 ▌CDK4/6i+内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的一线治疗标准 HR+/HER2-乳腺癌患者约占所有乳腺癌亚型的70%，对于HR+晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期。CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的临床研究中（MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2）均入组绝经后一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。尽管每项研究的PFS时间略有差异，但与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51～0.56[4]。目前，CDK4/6i+ET治疗已被NCCN、CSCO等国内外各大指南推荐[7-9]，成为当前HR+/HER2-MBC的一线治疗标准。 Part.03 后CDK4/6i时代，恩替司他显著延长患者生存，安全便捷，引领乳腺癌患者高质量“治疗”之路尽管CDK4/6i+内分泌治疗在延长HR+晚期乳腺癌患者生存期方面取得了显著成效，但临床上仍存在部分患者对该治疗产生耐药或病情进展的情况。因此，探索新的治疗策略显得尤为重要。然而，目前尚无统一标准的后续治疗方案，且现有治疗方案的疗效有限，患者后线治疗面临巨大的挑战。 ▌CDK4/6i跨线治疗 CDK4/6i跨线治疗是指在一线CDK4/6i治疗失败后，换用另一种CDK4/6i进行治疗。然而，现有研究表明，跨线治疗的疗效并不理想。目前仅有Ⅱ期MAITAIN研究[10]和Ⅲ期postMONARCH[11]这两项研究取得了初步阳性结果，但两项研究的OS结果均不成熟，推荐的证据水平较低。 ▌化疗化疗是传统的肿瘤治疗手段之一，但在HR+晚期乳腺癌中的疗效有限。YOUNG BC-9研究[12]显示，CDK4/6i治疗失败后接受化疗的患者中位PFS仅为5.6个月，且不良反应发生率较高。 ▌其他靶向治疗通路抑制剂针对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的新型靶向药物，如依维莫司和阿培利司，在部分携带PAM通路突变的患者中显示出一定疗效。Ⅲ期随机对照临床研究BOLERO-2证实，对非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组患者的PFS明显延长（11.0 vs 4.1个月），但联合组患者的不良反应发生率较高，其中口腔炎的发生率最高，发生率接近60%[2]。CAPItello-291研究显示，ATK抑制剂（capivasertib）+氟维司群较单药氟维司群显著改善AI失败患者的PFS，并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS 改善（7.3个月 vs 3.1个月），但OS尚不成熟[13]。亚组数据显示，在亚洲人群中Capivasertib联合氟维司群组最常见的不良反应是腹泻（60.6% vs 11.3%）和高血糖（57.7% vs 17.7%）[14]。然而，这些药物虽然有一定疗效，但其应用人群有限，主要限制于携带PAM通路突变（如PIK3CA、AKT、PTEN突变）人群，临床需依赖基因检测结果，生存疗效仍有待进一步验证。且由于不良反应的的存在，患者治疗依从性难以保证。 ▌HDAC抑制剂恩替司他是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖。此外，恩替司他还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平等多种途径，克服CDK4/6i耐药，并产生免疫调节作用。2024年4月24日，NMPA批准HDAC抑制剂恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者[14]。该适应症的获批基于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士在中国乳腺癌患者中开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）[15]。 EOC103A3101纳入了18～75岁、HR+/HER2-经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至恩替司他组或安慰剂组，并联合依西美坦进行治疗。研究结果显示，恩替司他组的中位PFS显著长于安慰剂组（6.32个月 vs. 3.72个月），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。同时，恩替司他组的中位OS为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184）。尤为值得注意的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为患者带来了更长的生存获益。此外，恩替司他在CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效，进一步证明了其在后CDK4/6i时代的治疗潜力。恩替司他在临床研究中表现出了良好的安全性和耐受性。尽管部分患者会出现中性粒细胞减少、血小板减少等血液学不良反应，但这些不良反应大多是轻至中度的，且通过适当的临床管理可以得到有效控制。此外，恩替司他用药方便，每周仅需口服一次，大大提高了患者的治疗依从性，减少了因频繁用药带来的不便。总结恩替司他作为一种新型的HDACi，在HR+晚期乳腺癌治疗中展现出了显著的临床疗效和安全性。其通过调节表观遗传状态、克服CDK4/6i耐药并产生免疫调节作用，为患者带来了更长的生存期。尤为重要的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。恩替司他良好的疗效、安全性和便利性为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供新的治疗选择，可能成为后CDK4/6i时代的重要治疗药物之一，会推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗向更加个体化、精准化方向发展。随着恩替司他在临床中的广泛应用，我们有理由相信，它将延长更多HR+晚期乳腺癌患者生存期，并且患者会有更好的生活质量。参考文献：（滑动查看） 1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会．中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）[J]．中华肿瘤杂志，2022，44（1）：1-28． 2、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1262-1287. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680. 3、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]中国癌症杂志. 2023;33(12):1092-1187. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.12.004 4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188. 5、Hortobagyi, G N et al. “Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 29,7 (2018): 1541-1547. doi:10.1093/annonc/mdy155 6、O'Shaughnessy J, et al.ESMO BC 2023. Poster 196P 7、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2024). 8、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024. 人民卫生出版社 9、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12): 1092-1187. 10、Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2023;41(24):4004-4013. doi:10.1200/JCO.22.02392 11、 Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO abstract LBA1001. 12、Li, Yi et al. “A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer.” Therapeutic advances in medical oncology vol. 13 17588359211022890. 11 Jun. 2021, doi:10.1177/17588359211022890 13、TURNER NC, OLIVERIRA M, HOWELL SJ, et al. Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breastcancer.N Engl 1 Med,2023.388(22):2058-2070. 14、国家药品监督管理局. Available at : https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html 15、Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 16、Xichun Hu, et al. Capivasertib (C) + fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO ASIA Abstract LBA5. 程晶医学博士，主任医师，教授，博士生导师华中科技大学同济医学院附属协和医院乳腺肿瘤科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委中国抗癌协会化疗专委会常委中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员湖北省乳腺甲状腺学会副会长亚太医学生物免疫学会常务理事湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员《华中科技大学学报医学英德文版》和《肿瘤防治研究》杂志审稿人，国家自然科学基金评审专家，对复发转移性乳腺癌的综合治疗具有丰富经验和独到见解，并在乳腺癌放射治疗领域颇有建树，发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金和省级研究课题4项，获省级科研成果三等奖1项，主编专著4部。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-06-17
乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2024-01-26
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2023-11-16

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca AB	2024-09-26
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	捷克	AstraZeneca PLC	2022-03-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	708	Capivasertib 400 mg twice daily with fulvestrant	鑰齋顧鬱積積壓鏇構衊(夢齋鑰願窪遞獵廠願遞): HR = 0.6 (95% CI, 0.51 ~ 0.71) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo with fulvestrant
NCT04493853 (CAPItello-281, Company_Website) 人工标引	临床3期	激素依赖性前列腺癌 PTEN Deficient Expression	-	capivasertib + abiraterone + androgen deprivation therapy	淵襯醖積餘願蓋廠遞廠(網獵糧餘廠鬱顧觸夢網) = statistically significant and clinically meaningful improvement 網製鏇築廠糧醖遞顧構 (鬱繭遞網窪鬱遞鹹遞艱 ) 更多	积极	2024-11-25
				placebo + abiraterone + androgen deprivation therapy
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| Future Oncol)	临床3期	HR阳性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	-	Capivasertib plus Fulvestrant	壓簾糧獵遞鬱繭顧艱遞(壓淵範鹽衊顧鹽鹽觸齋) = The most common side effects experienced by participants included diarrhea 網襯艱糧醖憲鹹觸淵願 (構繭觸艱膚壓獵壓鑰繭 ) 更多	积极	2024-11-25
				Placebo plus Fulvestrant
CAPItello-291 (ESMO_GCC2024)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2− defined as IHC 0, or 1+ or IHC2+/ISH-	708	Capivasertib + Fulvestrant	衊觸鬱餘壓膚窪築鬱夢(願鏇簾壓鏇憲願鑰壓蓋) = Diarrhea with C-F was generally manageable, and discontinuations due to diarrhea were low (2.0%; n=7/355) 鹹窪壓鏇願鹽顧選鑰範 (鹽齋顧鬱膚襯夢築夢獵 ) 更多	积极	2024-06-20
				Placebo + Fulvestrant
NCT03997123 (CAPItello-290, Company_Website) 人工标引	临床3期	晚期三阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	923	Truqap (capivasertib) in combination with paclitaxel	襯壓壓繭繭簾壓窪襯獵(鑰廠醖築醖築膚鏇積鏇) = did not meet the dual primary endpoints of improvement in overall survival (OS) 鏇製夢艱廠鏇窪鏇鏇蓋 (餘簾餘蓋簾淵範鬱選餘 ) 未达到更多	不佳	2024-06-18
				paclitaxel in combination with placebo
CAPItello-291 (SABCS2023)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	-	Capivasertib + Fulvestrant	齋淵餘願獵製蓋積簾網(鑰鏇淵壓膚廠簾壓憲膚) = Diarrhea (mostly grade 1) was the most frequent adverse event 艱選淵選鬱壓淵遞夢構 (願夢顧憲鹹獵鬱夢製齋 ) 更多	-	2023-12-05
				Placebo + Fulvestrant
NCT04305496 (CAPItello-291, FDA) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 Hormone Receptor Positive \| HER2 Negative	708	TRUQAP+fulvestrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered Tumors)	繭遞顧鏇鏇壓衊餘鹽憲(膚夢鏇廠願襯艱觸醖糧) = 鏇積鑰積夢齋膚鬱鏇範淵憲鬱遞襯壓夢觸範廠 (鑰繭糧範蓋構衊淵鏇憲 ) 更多	积极	2023-11-16
				placebo+fulvestrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered Tumors)	繭遞顧鏇鏇壓衊餘鹽憲(膚夢鏇廠願襯艱觸醖糧) = 鏇淵鏇繭餘築膚糧窪糧淵憲鬱遞襯壓夢觸範廠 (鑰繭糧範蓋構衊淵鏇憲 ) 更多
NCT05008055 (CAPITAL, EHA2023)	临床2期	难治性B细胞淋巴瘤	15	Capivasertib 480 mg	鏇壓積繭襯顧構網衊簾(鏇淵遞糧淵選衊構襯醖) = 製遞鬱衊鹹製選鹽遞齋繭顧壓選餘壓網壓廠憲 (艱衊糧積憲簾獵糧壓觸 )	-	2023-06-08
NCT04305496 (CAPItello-291, ASCO2023) 人工标引	临床3期	晚期乳腺癌 HR Positive \| HER2 Positive	705	Capivasertib 400 mg+ Fulvestrant 500 mg	鑰鹽窪構膚襯鹽網範繭(選顧夢膚窪蓋壓壓艱餘) = Common AEs were diarrhea, rash, and hyperglycemia; maximum AE grade was mostly 1/2 and led to low rates of discontinuation. In the C+F arm, medications for the management of AEs were used in 151/257 pts (59%) with diarrhea (mostly loperamide; n=135), 109/135 pts (81%) with rash (mostly antihistamines; n=75/topical corticosteroids; n=64), and 28/60 pts (47%) with hyperglycemia (mostly metformin; n=18). 鑰膚餘壓糧鏇選艱獵築 (夢憲鹹壓齋觸憲蓋艱糧 )	积极	2023-05-31
				Placebo + Fulvestrant 500 mg
NCT04305496 (CAPItello-291, ESMO_BC2023)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	708	Capivasertib-fulvestrant	襯糧蓋積鹽網蓋夢簾構(遞構築餘鬱糧築積簾餘): HR = 0.6 (95% CI, 0.51 ~ 0.71)	积极	2023-05-11
				Placebo-fulvestrant