Randomised Phase II open-label window of opportunity trial AKTivate - Identifying target engagement and biomarkers of response, including an imaging biomarker, in participants receiving Capivasertib plus Exemestane and Capivasertib alone in post-menopausal participants with oestrogen receptor positive (ER+) early-stage breast cancer

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

NCT06613516

/ Not yet recruiting临床2期IIT

CaptAin - Effect of Capivasertib on ctDNA in ER Positive Breast Cancer

There is growing evidence that cancer DNA (called circulating tumour DNA - ctDNA) in the blood is often an early sign that the cancer is likely to return. The aim of this study is to investigate whether treating women who have detectable ctDNA in their blood with a drug called Capivasertib can help control ctDNA levels and prevent developing metastatic or secondary breast cancer.
A recruitment of 20 women with oestrogen receptor (ER) positive breast cancer (who are already on standard of care hormone therapy who are being treated with curative intent) is aimed for; which means that the disease has not yet spread to distant parts of the body. Each subject will be dosed with 400mg of Capivasertib twice a day for a maximum period of two years.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Imperial College London

[+3]

NCT06764186

/ Recruiting临床3期

A Phase IIIB Study to Evaluate the Use of Capivasertib in Combination With Fulvestrant in Patients With HR+ / HER2- Advanced Breast Cancer Who Have Relapsed/Progressed on ET and CDK4/6 Inhibitor Reflecting Real World Clinical Practice in Spain

The purpose of this study is to evaluate the effectiveness and safety of capivasertib + fulvestrant treatment administration in patients with locally advanced (inoperable) or metastatic HR+ / HER2- breast cancer with PIK3CA/AKT1/PTEN-altered following recurrence or progression on or after endocrine therapy and CDK4/6 inhibitor.

开始日期2025-01-07

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+2]

100 项与卡匹色替相关的临床结果

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100 项与卡匹色替相关的转化医学

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100 项与卡匹色替相关的专利（医药）

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项与卡匹色替相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

An exposure–safety analysis to support the dosage of the novel AKT inhibitor capivasertib

Article

作者: González-García, Ignacio ; Cullberg, Marie ; Schiavon, Gaia ; Teruel, Carlos Fernandez ; Zhou, Diansong

Abstract:

Purpose:

This study aimed to evaluate capivasertib exposure–response relationships for clinical safety events to support dosage selection.

Methods:

Data from 277 patients with solid tumors participating in three phase 1 studies were analyzed. Capivasertib 80–800 mg was administered as monotherapy orally twice daily (BID) on continuous or intermittent (4 days on, 3 days off [4/3] or 2 days on, 5 days off [2/5]) schedules. Relationships between exposure related metrics (dose, weekly dose, AUC, AUCPWD, Cmax, and Cmin) and probability of safety endpoints (adverse event [AE] leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, serious AE [SAE], AE grade ≥ 3, AE grade ≥ 1, diarrhea AE grade ≥ 2, rash AE grade ≥ 2, hyperglycemia AE grade ≥ 3 and increased blood glucose > 13.9 mmol/L) were evaluated by logistic regression.

Results:

Significant exposure–response relationships were identified for all safety endpoints evaluated, except for AE grade ≥ 1. The analysis suggested that most of the safety endpoints are driven by the total weekly exposure, whereas glucose elevations are driven by the exposure achieved within a dosing interval. The probability of experiencing an AE leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, SAE, AE grade ≥ 3, diarrhea or rash were lower with the 480 mg BID [4/3] schedule than with the 320 mg BID continuous schedule.

Conclusion:

Significant exposure–response relationships were identified for safety endpoints when capivasertib was administered to patients with solid tumors suggesting that the intermittent [4/3] schedule is better tolerated than the continuous schedule due to lower total weekly exposure.

2025-10-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Synthesis, X-ray diffraction, and computational studies of acyclovir and HBG analogs derived from Triazolyl-1,4-benzothiazine and their oxidized forms for breast cancer and SARS-CoV-2

Article

作者: Oubella, Ali ; Blaqcue, Olivier ; Irrou, Ezaddine ; AlAjmi, Mohamed F ; Taha, Mohamed Labd ; Sebbar, Nada Kheira ; Rehman, Md Tabish ; Elmachkouri, Younesse Ait

This study presents a simple and efficient synthetic method for preparing a new series of acyclonucleosides derived from 1,4-benzothiazine and 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide. These compounds feature the introduction of a 1,2,3-triazole-4-ylmethyl ring as a spacer between the heterocyclic bases and the pseudosugars of acyclovir (ACV) and hydroxybutylguanine (HBG). The acyclonucleosides were synthesized through copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azides 8a and 8b and the N₄-propargyl base 7. Following this, the deprotection of the acyclic chains and the oxidation of the sulfur to sulfone afforded the acyclonucleosides 9a,b-12a,b in satisfactory yields. The synthesized acyclonucleosides were characterized using ¹H and ¹³C NMR spectroscopy. Moreover, the structure of 9b was confirmed by single-crystal X-ray diffraction analysis. The synthesized acyclonucleosides were evaluated through in silico studies, including network pharmacology for bioactivity, toxicity prediction, physicochemical properties, and ADMET analysis. Molecular docking studies revealed significant interactions, highlighting compound 11b's favorable binding with the target protein AKT1, achieving a binding energy of -6.43 kcal/mol, which is close to the Capivasertib standard. Similarly, compound 12b showed interactions akin to hydroxychloroquine, with a binding energy of -6.29 kcal/mol for the SARS-CoV-2 target protein. Molecular dynamics simulations further validated the stability of the ligand-protein complexes during 200 ns, as evidenced by acceptable RMSD and RMSF and Rg values. The post-dynamic, MMGBSA, PCA, FEL, PDF, and DCCM analyses of the AKT and SARS-CoV-2 protein-ligand complexes have provided comprehensive insights into their interactions with standard drugs, binding affinities, conformational dynamics, and structural stability. These studies are crucial for understanding the molecular mechanisms underlying drug efficacy and resistance, thereby informing the rational design of new inhibitors targeting AKT and SARS-CoV-2 proteins. Finally, the two most promising compounds, 11b and 12b, selected from the docking results, were analyzed using Density Functional Theory (DFT). These analyses revealed significant variations in their electronic properties, providing valuable insights into their reactivity, stability, and polarity.

2025-07-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

Integrating AI/ML and multi-omics approaches to investigate the role of TNFRSF10A/TRAILR1 and its potential targets in pancreatic cancer

Article

作者: Sharma, Sudhanshu ; Kant, Shiva ; Mishra, Manoj K ; Singh, Rajesh

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the most lethal malignancies, with a five-year survival of under 10 % despite current therapies. Aggressive tumor biology, a desmoplastic stroma that limits drug delivery and immune cell infiltration, and profound resistance to apoptosis make it more complex to treat. Here, we describe a multi-layered system biology and drug discovery pipeline that integrates bulk genomics, single-cell spatial transcriptomics, proteomics, competing endogenous RNA (ceRNA) network analysis, and deep learning-driven quantitative structure-activity relationship (QSAR) modeling. By implementing this pipeline, we predicted that TNFRSF10A encodes for the TRAILR1 death receptor as a potential therapeutic target in PDAC. Mutational and expressional analysis also confirmed TNFRSF10A as a putative target in PDAC. Cancer cells within the PDAC microenvironment exhibit aberrantly elevated TNFRSF10A expression. Immune-excluded tumor niches and pro-survival signaling link this elevated expression. Using an advanced transformer-based deep learning approach, SELFormer, combined with QSAR analysis-based virtual screening, we identified previously unexplored FDA-approved drugs and natural compounds, i.e., Temsirolimus, Ergotamine, and capivasertib, with potential TRAILR1 modulatory effects. During molecular dynamics simulations, these repurposed candidates showed the highest binding affinities against TNFRSF10A for 300 ns. These showed favorable binding energies (MM-PBSA), minimal RMSD drift, PCA, and SASA. We propose TNFRSF10A as a therapeutically important PDAC vulnerability nurtured by spatially resolved expression patterns and dynamic molecular modeling. This study has used a novel integration of AI-implemented chemical modeling, high-throughput screening, and a multi-omics approach to unravel and pharmacologically target a cancer compartment-specific weakness in a notoriously drug-resistant cancer.

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项与卡匹色替相关的新闻（医药）

2025-06-10

·医脉通

2025 ASCO | 中外专家深度解读：INAVO120研究最终OS重磅公布，伊那利塞三联方案提供诊疗新范式

引言2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开，众多国际顶尖专家齐聚一堂，共享突破性研究成果与临床实践洞见。在乳腺癌领域，以Inavolisib（伊那利塞）为代表的PI3Kα抑制剂在多项研究中表现优异，成为临床讨论热点。本次ASCO年会公布了INAVO120研究的最终总生存期(OS)分析数据，为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗提供了新的参考。据此，医脉通特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授主持本场中外圆桌，与埃默里大学温希普癌症研究所Shipra Gandhi教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授和北京大学肿瘤医院梁旭教授共探乳腺癌前沿进展，以多视角解读INAVO120研究数据，深入交流诊疗经验，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床决策提供更多指导。Q1：本次ASCO年会上，我们特别关注到INAVO120研究更新了最终总生存期(OS)的分析数据，能否请您为我们解读这一研究的最新结果？结合既往研究结果，您认为本次数据的公布对乳腺癌领域具有哪些重要意义？Shipra Gandhi教授INAVO120研究是一项全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，纳入经组织或ctDNA检测确定PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往未接受过针对局晚/转移性疾病治疗的乳腺癌患者。其中51.7%患者存在肝转移，98.8%的患者未接受过CDK4/6抑制剂治疗，具有极高危的疾病特征1。图1.INAVO120研究设计本次更新结果显示2，哌柏西利联合氟维司群（对照组）治疗的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，而伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三联方案治疗的中位PFS达17.2个月，延长了近10个月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）。从Kaplan-Meier曲线可以清晰看出，对照组的PFS曲线呈急剧下降趋势，凸显了伊那利塞三联方案在此类高危患者群体中的有效性。图2.INAVO120研究PFS结果在OS方面，伊那利塞三联方案治疗的中位OS长达34个月，较对照组的27个月显著延长7个月，整体死亡风险降低33%（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，P=0.0190）。图3.INAVO120研究最终OS结果在肿瘤缓解方面，伊那利塞三联方案的客观缓解率（ORR）为62.7%，较对照组的28.0%显著提升了34.7%（P<0.0001），且缓解持续时间更长，两组中位缓解持续时间（DoR）分别为19.2个月和11.1个月。图4.INAVO120研究的缓解结果此外，在后续治疗中，许多接受哌柏西利联合氟维司群治疗的患者，后续还需要接受化疗或抗体药物偶联物（ADC）治疗，进一步体现伊那利塞三联方案能够有效延缓疾病进展，为患者带来持久的生存获益。总体而言，INAVO120研究的疗效结果是令人振奋的。梁旭教授我对本次公布的INAVO120研究结果同样印象深刻，该数据也在本次大会的学术研讨中引发广泛热议。既往临床实践显示，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后较差，即便换用不同的CDK4/6抑制剂，其生存获益仍然难以实现显著突破，此类患者迫切需要一种新型疗法以延长生存。INAVO120研究带来了新的生存希望，伊那利塞三联方案不仅显著延长了PFS，更在OS方面取得具有临床意义的积极结果。对临床决策而言，本次报告的显著OS获益也极大增强了临床应用信心。基于此，在未来临床实践中，我们需要进一步普及NGS、PCR等基因检测技术，以精准识别PIK3CA突变人群，让更多符合条件的乳腺癌患者能够从伊那利塞三联方案中获益，进一步推动乳腺癌精准诊疗的发展。史业辉教授INAVO120研究今年公布的OS分析结果确实令人瞩目。从入组人群来看，内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者往往面临治疗选择有限、疾病进展迅速的困境。INAVO120研究带来了新的突破，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗基础上加用伊那利塞，患者的PFS可实现显著获益，并且成功转化为OS获益，P值均具有统计学显著性，这一突破对内分泌耐药乳腺癌患者而言是极为珍贵的。从临床实践来看，该结果提供了PI3Kα抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌三联治疗的新范式，其展现出的生存获益深度与循证强度，将为内分泌耐药患者带来更具希望的治疗选择，对乳腺癌治疗格局产生深远影响。Q2：INAVO120研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来了新突破与思考，此外，在HR+晚期乳腺癌内分泌治疗之后多种ADC药物也展现出良好的获益。请分享您在临床诊疗中将如何进行排兵布阵，进一步优化HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗策略？Shipra Gandhi教授在乳腺癌的临床诊疗中，治疗策略的选择尤为关键。对于携带PIK3CA突变且存在内分泌耐药的患者，临床治疗难度较大。伊那利塞三联方案取得的临床结果极具启示意义：首先，伊那利塞三联方案的中位至首次化疗时间更长（35.6个月vs 12.6个月），证实该方案可有效延迟化疗。其次，在给药途径上，伊那利塞、哌柏西利的口服给药联合氟维司群肌注给药模式，相较于传统化疗或ADC静脉给药，可降低静脉输注相关不良反应发生率，保障患者生活质量。图5.INAVO120研究的至首次化疗时间基于此，对于携带PIK3CA突变的内分泌耐药患者，建议优先采用三联方案作为治疗选择。若疾病进展，可依据基因特征考虑其他靶向治疗，或转向化疗、ADC等治疗手段。梁旭教授从当前乳腺癌治疗格局看，ADC药物（如T-DXd）虽展现出良好疗效，但其应用阶段并未覆盖辅助内分泌治疗阶段3。INAVO120研究聚焦辅助治疗阶段即判定为内分泌耐药且携带PIK3CA突变的人群，同时伊那利塞三联方案取得的PFS获益远超传统化疗。基于此，对于PIK3CA突变且存在内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，建议优先选择三联方案，以实现早期精准干预与更好的生存获益。值得注意的是，这一策略的落地依赖于基因检测技术的规范化应用与乳腺癌患者的精准分层。在临床实践中，需要通过基因检测（如PIK3CA突变筛查）精准识别符合该方案入组标准的患者，有望为乳腺癌个体化治疗提供新的实践范式。史业辉教授从临床实践角度出发，化疗及ADC药物治疗伴随的不良反应，使得长期维持具有一定难度，因此我们更倾向于在化疗及ADC治疗前，优先应用靶向治疗与内分泌治疗。但具体而言，对于PIK3CA突变且存在内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，目前尚缺乏三联方案（靶向治疗+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗）与化疗、ADC药物直接对照的Ⅲ期研究数据。期待未来能有更多研究数据发布，进一步夯实靶向联合治疗的循证基础，为临床精准决策提供更充分的证据支撑和科学指导。刘强教授我非常赞同三位教授的观点。在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变与ESR1突变是常见的突变类型，但二者的分布存在一定差异：ESR1突变主要见于晚期乳腺癌患者4，而PIK3CA突变在HR+/HER2-早期乳腺癌中就具有相当高的比例5。值得关注的是，携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有高度侵袭性，往往预后较差，例如INAVO120研究对照组的OS仅27个月。既往临床诊疗中，对此类患者通常采取化疗治疗，而伊那利塞三联方案提供了新的选择，正如Shipra Gandhi教授所提到的，伊那利塞与哌柏西利均为口服给药，氟维司群为肌注给药，相比静脉给药的化疗治疗更易被患者接受，并且其长达17.2个月的PFS显著超越化疗，验证了伊那利塞三联方案是兼具疗效与耐受性的治疗新选择。Q3：伊那利塞三联方案凭借其优异的临床研究成果已在多个国家地区获批，为乳腺癌患者提供了全新治疗选择，能否请您结合临床实践，分享伊那利塞在真实世界中的应用经验，并具体阐述其联合方案在疗效提升、安全性管理以及患者长期获益等方面的突出表现？刘强教授在中国，伊那利塞不久前刚刚获批上市，临床应用经验有限，但从INAVO120研究数据看，伊那利塞三联方案具有整体可控的安全性，患者的耐受性及治疗依从性良好，停药率仅6.8%。图6.INAVO120研究的安全性结果对于常见的高血糖不良反应，有研究显示，治疗前两周预防性使用二甲双胍或可降低高血糖发生率6。临床应用PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂时，可通过密切监测血糖状态，在治疗前或发生后及时干预（如合理使用降糖药物），实现对血糖水平的有效控制。随着伊那利塞药物可及性的提升，未来需要强化对高血糖的规范化管理意识，平衡疗效与安全性，助力患者获得更优的治疗体验。Shipra Gandhi教授从INAVO120研究数据来看，伊那利塞三联方案整体安全性可控。其中所有级别高血糖发生率为63.4%，对此，建议在临床实践中尽早进行管理：对于基线存在代谢异常的高危人群，例如肥胖患者或糖尿病前期（HbA1c>5.6%）患者，建议治疗前1-2周启动二甲双胍预防性干预；若单药控制不佳，可采用两种或多种降糖药物联合治疗，必要时与内分泌科多学科协作。在应用伊那利塞三联方案时，需强化治疗前筛查（如严格评估HbA1c、体重指数等指标），并制定个体化管理策略。通过精准监测与多学科干预，保障治疗的安全性与依从性。梁旭教授INAVO120研究中亚裔人群占比达38.2%，我们中心是INAVO120研究的重要参研单位，入组患者数量位居全球第二，中国患者的积极参与为研究提供了重要数据支撑，其疗效与安全性结果对中国临床实践具有较高参考价值。此前，我们中心亦参与多项PIK3CA相关临床研究，结合多阶段研究经验来看，伊那利塞具有总体可控的安全性特征。对于高血糖这一常见不良反应，本次大会报告的一项ⅠB期研究数据显示，即使在糖尿病前期/肥胖的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，伊那利塞治疗的安全性仍处于可控范围6。在临床实践中，高血糖可通过强化全周期血糖管理策略以实现更好控制：首次用药同时可启动血糖监测，同步开具二甲双胍作为基础控糖药物。鉴于高血糖多在用药后1-2周内显现，需建立早期预警机制，监测到血糖异常即启动个体化干预方案，确保治疗安全性与连续性。史业辉教授高血糖是临床应用PI3Kα抑制剂常见的不良反应，从作用机制的角度，由于PI3K通路参与血糖代谢调控，相关抑制剂可导致代谢通路异常，使糖尿病患者血糖波动加剧，非糖尿病患者亦可能出现血糖异常升高。在中国临床实践中，乳腺癌患者合并基础高血糖的比例较高。目前临床已积累部分管理经验（如前述预防性使用二甲双胍等），但该类人群的用药安全性及精细化管理仍待进一步探索。一方面，对于基线血糖异常患者能否应用伊那利塞及具体控糖方案仍需更多数据支撑；另一方面，常用控糖药物如二甲双胍，在部分患者中可能引发消化道反应，GLP-1抑制剂等新型降糖药物在乳腺癌患者中的适用性有待更多验证。期待未来能够通过基础研究与临床实践的双向探索，为临床决策提供更全面的循证依据，进一步优化这类患者的管理路径。Q4：在乳腺癌治疗中，CDK4/6抑制剂在高危早期乳腺癌辅助治疗中的应用逐渐广泛，对于存在PIK3CA突变且辅助治疗阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，后续治疗选择成为新的诊疗难题。结合INAVO120研究数据及现有循证医学证据，谈谈您会如何为这类患者制定治疗方案？未来还有哪些方向值得探索？Shipra Gandhi教授随着瑞波西利、阿贝西利等CDK4/6抑制剂的广泛应用，CDK4/6抑制剂治疗后复发患者的治疗选择成为临床诊疗的新挑战。当前该领域数据缺乏，虽然INAVO120研究中既往接受CDK4/6抑制剂治疗患者占比不高，但仍可参考现有证据与相关机制特征制定策略：一种方案是直接使用伊那利塞三联方案，但需要注意当前数据仅支持哌柏西利与伊那利塞联用。另一种方案是更换CDK4/6抑制剂，但目前证据无法支持其与PI3Kα抑制剂联用。第三种方案是使用AKT抑制剂（如capivasertib）联合氟维司群，但该方案尚缺乏证据支持，需更多研究验证。综上，对于内分泌耐药且既往接受过CDK4/6抑制剂治疗后复发并携带PIK3CA突变的患者，我更倾向于选择PI3Kα抑制剂联合治疗方案。同时期待未来有更丰富的临床循证依据，以进一步优化治疗决策。梁旭教授目前关于CDK4/6抑制剂辅助治疗后复发患者的治疗数据尚不充分，结合临床实践来看，若患者不属于继发性内分泌耐药，可尝试应用CDK4/6抑制剂+PI3Kα抑制剂+氟维司群的三药联合方案。若患者在CDK4/6抑制剂治疗期间即出现疾病进展，我更期待INAVO121研究数据（伊那利塞联合氟维司群在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展患者的疗效），能够为后续治疗决策提供新的指导7。史业辉教授我基本认同前述两位教授的观点。当前针对CDK4/6抑制剂治疗后进展患者的治疗选择缺乏循证医学证据，更多是结合临床经验判断。对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，我更倾向于采用INAVO120研究中的三药联合方案进行解救治疗；而对于CDK4/6抑制剂治疗期间进展的患者，考虑进一步探索CDK4/6抑制剂与PI3Kα抑制剂的协同作用8，若协同增效作用明确，也不排除尝试三药联合方案，但仍然期待未来有更多治疗选择和研究数据涌现，为临床提供更多参考。刘强教授HR+/HER2-乳腺癌中早期即有40%左右患者存在PIK3CA突变，这类患者具有较强异质性。我们团队的一项研究表明，CDK4/6抑制剂的耐药机制与PAM通路过度激活密切相关，这提示针对CDK4/6抑制剂治疗后耐药患者，PI3Kα抑制剂与CDK4/6抑制剂联合仍然具有治疗潜力9。伊那利塞作为高选择性靶向PI3Kα亚基的新型PI3Kα抑制剂，相比传统药物具有更精准的作用机制，有望通过抑制PI3Kα活性，从源头阻断PAM信号通路的异常激活，为HR+/HER2-乳腺癌尤其是CDK4/6抑制剂耐药患者提供更优解决方案。同时，PAM通路不仅是内分泌耐药的关键驱动因素，在抗HER2治疗及化疗耐药方面同样具有重要影响10，相信伊那利塞在乳腺癌治疗领域将展现出更广阔的应用前景，为更多乳腺癌患者带来更好获益。专家简介- 刘强教授 -教授、主任医师、研究员、博士生导师中山大学孙逸仙纪念医院外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员广东省医学会乳腺病分会主任委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学 Dana Farber 癌症中心讲师- Prof.Shipra Gandhi -埃默里大学医学院血液学及肿瘤内科系副教授埃默里大学 Winship 癌症研究所 Glenn Family 乳腺中心乳腺转化研究主任- 史业辉教授 -天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任、主任医师中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员天津市医学会临床试验分会副主任委员天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委- 梁旭教授 -北京大学肿瘤医院乳腺内科医学博士，主任医师中国女医师协会乳腺专业委员会常委北京医学会乳腺疾病学分会委员北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委2005年毕业于北京大学人民医院临床医学专业，毕业后在北京大学临床肿瘤学院乳腺内科工作至今，长期从事晚期乳腺癌诊疗工作。并分别于日本东京癌症中心和法国居里研究所访学，从事乳腺癌相关转化医学研究。主要研究方向及工作重点为晚期乳腺癌规范化治疗和个体化治疗，作为主要协助者完成十余项国际、国内多中心晚期乳腺癌临床研究工作，在核心期刊和SCI收录期刊上发表论文十余篇。小调研「参考文献」参考文献：1.Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. 2.Nicholas C. Turner, et al.INAVO120: Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC).2025 ASCO Abstract 1003.3.Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2024 September 14. 4.Zundelevich A,et al. ESR1 mutations are frequent in newly diagnosed metastatic and loco-regional recurrence of endocrine-treated breast cancer and carry worse prognosis. Breast Cancer Res. 2020 Feb 3;22(1):16.5.中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125.6.Mafalda Oliveira, et al.Phase I/Ib study of inavolisib (INAVO) alone and in combination with endocrine therapy ± palbociclib (PALBO) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer (HR+, HER2– LA/mBC): Analysis of hyperglycemia (HG) in prediabetic/obese pts.2025 ASCO Abstract 1004.7.Juric D, et al. INAVO121: Phase III study of inavolisib + fulvestrant vs alpelisib + fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, PIK3CA-mutated locally advanced or metastatic breast cancer. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.8.Vora SR, Juric D, Kim N, et al. CDK 4/6 inhibitors sensitize PIK3CA mutant breast cancer to PI3K inhibitors. Cancer Cell. 2014;26(1):136-149.9.Cai Z, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR Inhibitors. SCIENCE CHINA Life Sciences. 2022 Jul 1.10.The Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer, etal. Cancer Innovation , 2025; 4:e70008.撰写：Elan审校：Elan排版：Atai执行：Atai本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

临床结果ASCO会议临床3期

2025-06-07

·同写意

巨头药企，砸了上千亿

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！随着生物医药并购、BD持续高涨，跨国巨头作为“收割者”的形象似乎越发牢固。虽然Biotech贡献了更多原始创新已成为定论，但这不意味着MNC就在新药开发方面乏善可陈。Evaluate Pharma最新报告显示，2024年全球制药行业的研发支出增长1.5%，其中，来自MNC的资金占据大半。考虑到2023年整体研发预算飙升了11.5%，以行业自身的标准来看，2024年的1.5%属于一个相对温和的增幅。尽管如此，去年用于新药开发的资金规模仍然令人震惊：全球药企在研发方面投入了近2880亿美元。众所周知，从Lipitor、Humira再到今天的“药王”Keytruda，无论多么成功的“重磅炸弹”，都有其专利时限。如果药企不持续投入研发资金，产品组合得不到更新，那么“专利悬崖”带来的压力就将是实打实的“刀刀见血”——营收减少、股价下滑乃至需要裁员重组。直接买资产固然是条快捷通道，然而归根结底，这仍需要有人来完成“从0到1”的工作。因此，Evaluate Pharma预计，到2030年，该行业的研发开支将继续增加，达到3400亿美元左右。不确定之处在于，制药行业的研发支出模式可能面临越来越不稳定的外部环境。例如，美国特朗普政府正在推动的“最惠国定价”政策会导致药企在美国市场的收入骤减，进而影响可用的研发资金。分析师认为，制药公司可能更加注重对管线的排序，优先考虑盈利能力更强、竞争优势更大的研发项目。换言之，把握这些“金主”的动向，某种程度就是在捕捉未来的创新机会。下文将就2024年制药行业研发支出排名前五的MNC进行梳理。TONACEA01默沙东 2024年研发支出：179亿美元同比变化：-41%对于默沙东而言，2023年是一个耗资不菲的交易大年。这家巨头先是与Proxygen达成一项最高25.5亿美元的分子胶开发合作协议，随后宣布斥资108亿美元收购免疫药物开发商Prometheus Biosciences、以30亿美元收购新锐眼科公司EyeBio，下半年又以40亿美元的预付款、总计220亿美元的对价获得第一三共旗下三种ADC的授权许可。由于2023年的研发资金特别庞大，2024年默沙东的研发支出同比减少41%，更像是对预算的合理调整。事实上，它仍以179.4亿美元的巨额投资领先于其MNC，相当于其总收入的28%。不惜成本的砸钱，很直接的因素是“现金牛”Keytruda即将迎来专利到期，默沙东不得不大开发力度，以弥补这款“药王”留下的约300亿美元营收缺口。根据默沙东披露的信息，一些值得密切的研发管线，包括约20种潜在的“重磅炸弹”，未来有望给其带来超过500亿美元的回报。其中，包括ifinatamab deruxtecan，这款ADC靶向一种在多种癌症中过表达的跨膜蛋白B7-H3。默沙东正在进行一项III期临床（IDeate-Esophageal01研究），测试该药在晚期或转移性食管鳞状细胞癌中的疗效。Ifinatamab deruxtecan也有望用于治疗已接受过大量治疗的晚期小细胞肺癌，目前该适应症正处于后期开发阶段。默沙东还在探索从Prometheus获得的tulisokibart（MK-7240）在多种炎症性疾病中的疗效。II期临床试验数据显示，与安慰剂相比，使用这款TL1A抗体治疗的溃疡性结肠炎患者中，获得临床缓解的比例更高。目前，tulisokibart正处于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的III期临床。2月，默沙东首席执行官Robert Davis透露，由于EyeBio的加入，公司眼科业务将迎来巨大机遇。此次收购的核心资产是一款三特异性抗体restoret，现阶段正在评估治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）的效果。2024年9月，默沙东启动了restoret治疗DME的IIb/III期临床试验，这项名为BRUNELLO的研究最快将在2027年底完成。TONACEA02强生 2024年研发支出：172亿美元同比变化：14.2%早在2023年财报电话会上，强生首席执行官Joaquin Duato就告诉投资者，2024年开始，强生将重新关注其三大优先治疗领域——肿瘤学、免疫学和神经科学，而该公司去年的研发支出在很大程度上反映了这一点。例如，2024年1月，强生斥资20亿美元收购ADC明星公司Ambrx，从而扩大自己在这种癌症治疗热门资产上的布局。对于免疫业务，强生去年还推进了两项巨额投资：以8.5亿美元收购Proteologix及其抗炎皮肤病学资产，并向Numab Therapeutics支付12.5亿美元来收购其用于治疗特应性皮炎的双抗。2024年，强生的研发支出总计超过172亿美元，占其总收入的19%以上。业内人士分析，这些交易不仅帮助强生扩充其早期和中期研发管线，去年该公司也积极推进其后期研发资产的开发。在免疫领域，强生2024年8月递交了申请nipocalimab单抗用于治疗重症肌无力的上市许可申请，并今年4月获得批准，商品名为Imaavy。值得注意的是，神经科学是强生2024年研发计划的薄弱环节。2024年10月，强生削减了其早期、中期神经研究管线，将正在研究的人类食欲素-2受体阻滞剂seltorexant搁置一旁。此前，这家MNC一直在探索seltorexant用于治疗AD患者的躁动和攻击行为。此外，强生还取消了一款用于治疗双相抑郁症的II期离子通道阻滞剂，以及一款用于治疗帕金森病的I期药物。但这种处境似乎正在逆转。1月，强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得斩获多个适应症的商业化产品Caplyta。强生预计，该药峰值年销售额将达到50亿美元。除了Intra-Cellular的产品组合，当前强生在CNS领域还布局了其他管线，包括esketamine新适应症的拓展，以及开发重度抑郁症药物aticaprant（已处于III期临床），未来销售额峰值预计最高达50亿美元。TONACEA03罗氏研发支出：130亿瑞士法郎（158亿美元）同比变化：1%2024年财报中，罗氏领导层承认，公司面临销售额停滞不前的挑战，主要原因是其COVID产品需求暴跌以及当时的经济困难。该公司将交易列为重振增长的战略之一。不过，与默沙东、强生大幅调整预算不同，罗氏2024年的研发支出同比基本持平。这家瑞士巨头去年在研发和业务发展方面投入了略高于130亿瑞士法郎（约合158亿美元）的资金，较2023年增长1%。在癌症领域研发工作上，2024年也给罗氏带来巨大挑战。例如，2024年7月，TIGIT抗体tiragolumab在用于治疗非小细胞肺癌的II/III期临床试验SKYSCRAPER-06中，未能显著改善患者的无进展生存期，迫使罗氏终止了该试验。同年11月，tiragolumab针对非小细胞肺癌的SKYSCRAPER-01研究数据披露，疗效再次令人失望。或许因为肿瘤药物的开发风险，2024年4月，罗氏就砍掉了三条早期管线，包括曾达成超13亿美元合作、一度被认为是新一代合成致死疗法的camonsertinib。2024年8月，罗氏关闭了其子公司基因泰克的癌症免疫学部门，当时一位发言人称，此次重组的原因是“免疫肿瘤学科学的转变”。与肿瘤治疗赛道不同，过去一年罗氏在肥胖症产品组合布局上可谓收获颇丰，而这得益于其2023年12月以27亿美元现金、4亿美元里程碑付款收购Carmot Therapeutics所获得的资产。2024年5月，罗氏宣布，Carmot开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-388在24周内能够使体重降低18.8%。同年7月，罗氏又发布另一项源自Carmot的候选药物数据。根据I期临床结果，口服GLP-1受体激动剂CT-996在使用四周后可使体重减轻6.1%。罗氏去年最引人瞩目的交易，是2024年11月以10亿美元预付款收购Poseida Therapeutics。二者长期保持合作——2022年8月，罗氏就与Poseida达成一项60亿美元的战略合作——罗氏表示，收购加强了双方在CAR-T疗法领域的协同。Poseida手握一系列通用型CAR-T，主要针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤以及其他血液肿瘤。2025年还剩下一半多的时间，罗氏的研发预算将如何变化尚不明朗。不过，这家MNC不太可能在短期内大举花钱。2月份发布的最新年报中，罗氏首席执行官Thomas Schinecker称，公司今年将在交易方面保持“谨慎”，只专注于对公司财务状况有利的资产。TONACEA04阿斯利康 2024年研发支出：136亿美元同比变化：25%阿斯利康首席执行官Pascal Soriot在2024年2月的电话会上表示，公司从2024年开始“投资新技术和新产品”。同年3月，阿斯利康兑现承诺，签署了两项高价收购协议，以扩充其后期研发管线。第一笔交易是与Amolyt Pharma达成的，阿斯利康以8亿美元的预付款收购后者。几天后，阿斯利康又斥资20亿美元收购Fusion Pharmaceuticals。Amolyt核心产品之一是甲状旁腺功能减退症候选药物eneboparatide，该药最近在III期临床中取得了成功，另外，阿斯利康还获得其他正在开发的罕见疾药物。而作为核药明星公司，Fusion为阿斯利康提供了一系列放射性药物研发管线，包括基于锕-225开发的FPI-2265，拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。2024年，阿斯利康也向其早研端投入重金，扩大了其产品组合。例如去年5月，阿斯利康与和铂医药子公司诺纳生物达成总计超6亿美元的协议，引进临床前阶段肿瘤靶向治疗单抗项目。同月，阿斯利康开始进军肥胖领域，斥资8000万美元参与初创公司SixPeaks的A轮融资，后者计划开发可以减肥增肌的ActRIIA/B抗体药物。当然，作为一家肿瘤药物巨头，阿斯利康备受关注的资产除了开创HER2乳腺癌治疗新范式的Enhertu，还有跟第一三共合作开发的TROP2 ADC Dato-DXd。今年1月，该药以Datroway商品名获得FDA批准用于治疗乳腺癌，不过，2024年的开发并未一帆风顺，先后在针对乳腺癌、非小细胞肺癌的III期临床试验中折戟。阿斯利康旗下其他抗癌药物研发线中，AKT阻断剂Truqap在2024年11月取得III期临床胜利，显著改善某些类型前列腺癌的放射学无进展生存期。然而，今年4月，Truqap在一项III期前列腺癌研究中遭遇挫折，迫使阿斯利康终止CAPItell-280的III期临床。在2025年，阿斯利康似乎保持其加大研发支出的步伐。例如，仅在3月，这家MNC就斥资10亿美元收购EsoBiotec及其细胞疗法产品线，并与韩国的Alteogen签署两项协议，合作研发皮下癌症疗法——总计而言，阿斯利康支付给Alteogen金额有望达到13.5亿美元。TONACEA05艾伯维 2024年研发支出：128亿美元同比变化：60%不仅是前五MNC，纵观20家上榜公司，艾伯维的研发支出增幅都是最大的：2024年同比增长60%，达到近128亿美元。或许最大的推动因素，是艾伯维2023年12月斥资87亿美元收购Cerevel Therapeutics。此次收购重点是下一代抗精神病药物emraclidine，但该药最终在两项II期临床试验中失败，令艾伯维的神经疾病治疗战略被质疑。然而，收购Cerevel对艾伯维来说并非满盘皆输。2024年9月，这笔交易完成仅一个月后，同样来自Cerevel的候选药物tavapadon，在帕金森病治疗领域取得III期临床胜利。Tavapadon是首个且唯一一个作为帕金森病每日一次疗法的在研D1/D5受体部分激动剂，艾伯维预计2025年向FDA提交新药上市申请。除了收购Cerevel，艾伯维在2024年继续推进其神经疾病领域业务。同年5月，艾伯维与Gilgamesh Pharmaceuticals达成总计超过20亿美元的合作，重点开发用于精神疾病的神经塑性药物。在免疫学方面，2024年艾伯维也持续加码，以2.5亿美元收购专注开发炎症性疾病的Celsius Therapeutics，包括一款潜在first-in-class的TREM1抗体CEL383。去年，艾伯维在抗肿瘤领域也取得不小进展：2024年ESMO年会上，公布了卵巢癌、非小细胞肺癌和其他实体瘤的一系列积极结果；同年ASH年会上，更新了支持TCE双抗CD3/CD20 epcoritamab单药或联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者的数据。尽管研发支出位列前排，艾伯维似乎并未满足。2025年至今，该公司已达成数笔巨额交易。例如1月，艾伯维宣布与Neomorph共同开发分子胶降解剂，合作金额最高可达16.4亿美元。分子胶降解剂也引起了其他MNC的注意，例如渤健、诺华、武田和诺和诺德在2024年都达成类似协议，可能在该领域投入超过60亿美元。渤健、诺和诺德都与Neomorph进行交易。参考资料：Undeterred by Political, Economic Headwinds, Pharma Ups R&D Investment in 2024 and Beyond

并购抗体药物偶联物专利到期

2025-06-03

·医脉通

2025 ASCO速递 | 朱耀教授：PTEN缺陷预警生存危机，双通路狙击驱动前列腺癌精准治疗升级

前言2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）研讨会于5月30日至6月3日在芝加哥召开，汇集了众多肿瘤领域的权威专家，一起分享、探讨国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤诊疗技术。在本次大会中，摘要5096探索了真实世界中转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者磷酸酶与张力蛋白同源物基因（PTEN）突变模式，并分析了PTEN状态对患者治疗模式和总生存期（OS）的影响。医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授为我们解读该研究结果，并深入探讨PTEN检测的应用潜力，挖掘PTEN检测在前列腺癌患者诊疗中的作用。研究背景目前，恶性肿瘤已经进行个体化精准诊疗时代。在前列腺癌中，乳腺癌易感基因（BRCA）、同源重组修复（HRR）、肿瘤蛋白53（TP53）、视网膜母细胞瘤基因1（RB1）和PTEN等生物标志物与患者不良预后相关，疾病进展快，现有治疗方案有效性有限。因此，如何制定有效的精准靶向治疗策略尤为关键。PTEN缺陷常见于侵袭性、难治性前列腺癌中，在原发性前列腺癌患者中发生率约为15% ~ 20%；在mHSPC患者中发生率为39%；如进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），PTEN缺陷的发生率将升高至40% ~ 60%[1,2]。PTEN是磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路的负性调控因子，PTEN缺陷会导致PI3K通路过度激活，促进前列腺癌细胞生长、增殖和侵袭[3]。但对于mHSPC患者，我们对不同PTEN突变状态亚组的患者特征、治疗模式和生存结局的了解有限。本次ASCO年会中摘要5096分析了PTEN状态在mHSPC患者预后中的价值，为mHSPC的临床实践提供更多循证医学证据[4]。研究方法这是一项回顾性队列研究，使用Flatiron Health-Foundation Medicine匿名化处理后的转移性前列腺癌基因组学数据。研究纳入了2018年1月1日~ 2024年3月31日确诊为mHSPC且接受了实体肿瘤全面基因组分析的患者。携带PTEN基因突变的患者被分为PTEN纯合缺陷（纯合缺陷定义为拷贝数变异[CNV]=0）或PTEN突变（CNV=1，病理性的短变异改变或重排）。其他患者定义为未携带PTEN突变。对患者特征及治疗模式进行描述性分析。评估不同PTEN突变状态的患者真实世界总生存期（rwOS；未调整）的Kaplan-Meier生存概率。研究结果患者特征本研究最终分析纳入了1508例mHSPC患者，其中34.2%的患者携带PTEN突变（表 1）。总体而言，患者确诊为mHSPC时平均年龄为68.8岁（标准差9.1）。初始确诊时，67.2%的患者Gleason评分为8 ~ 10分，69.6%的患者为原发性mHSPC。在确诊转移时，携带PTEN突变的患者为黑人或非裔美国人的比例高于未携带PTEN突变的患者（6.2% vs. 13.6%），中位PSA低于未携带PTEN突变的患者（中位数[IQR]：45.7 [9.5 ~ 199.5] vs. 68.7 [14.6 ~ 331.2]）。与未携带PTEN突变的患者相比，携带PTEN突变的患者HRR突变比例更低（非BRCA HRR：13.2% vs. 22.0%；BRCA1/2：8.9% vs. 12.4%），TP53（48.3% vs. 33.1%）和RB1（9.9% vs. 4.4%）突变比例更高。表1不同PTEN状态患者特征治疗模式无论患者是否携带PTEN突变，最常见的mHSPC一线治疗方案为单独雄激素剥夺治疗（ADT）或雄激素受体通过抑制剂（ARPI，图 1）。图 1 不同PTEN状态患者一线治疗模式rwOS总体而言，与未携带PTEN突变的患者相比，携带PTEN突变的患者中位rwOS更短（33.4 [29.3 ~ 38.2] vs. 43.5 [39.7 ~ 47.9]个月，图 2），而且在新发的mHSPC患者中也观察到相似趋势（图 3）。图 2 不同PTEN状态患者rwOS图 3 不同PTEN状态的新发mHSPC患者rwOS对于mHSPC患者，无论一线使用单独ARPI（图 4a）、多西他赛（图 4b）还是ADT（图 4c），携带PTEN突变的患者较未携带PTEN突变的患者rwOS均更短。图 4 不同PTEN状态、不同mHSPC一线方案患者rwOS；a，ARPI；b，多西他赛；c，ADT研究结论在所有mHSPC患者中，尽管PTEN各组之间的患者特征和治疗模式相似，但携带PTEN突变患者的OS较未携带PTEN突变的患者更差。专家点评朱耀教授目前，我国前列腺癌的诊疗已进入“精准医学”时代。其中免疫组织化学（IHC）代表的蛋白表达检测技术已经得到了广泛应用，包括对前列腺癌的辅助病理诊断与鉴别，指导治疗决策、预后评估、监测治疗反应与复发等，越来越多的患者从前列腺癌精准治疗中获益。摘要5096结果提示我们，在其他基线特征相似的患者中，即使采用了相同的治疗模式，PTEN突变患者生存获益更差。同时，我们注意到本次ASCO年会中摘要5003报道的STAMPEDE辅助研究得到了相似结论。该研究结果显示，50%的转移性前列腺癌患者存在PTEN失活（采用既往建立的特征谱定义：Liu et al JCI，2021年；激活评分≤0.3，失活评分> 0.3），接受ADT + ARPI方案治疗的患者PTEN失活与较短的OS相关（HR = 1.56，95% CI 1.06 ~ 2.31）[5]。此外，在中国相关研究中也有类似结果。通过IHC PTEN检测发现，中国新发的转移性前列腺癌患者PTEN缺陷的发生率为28.3%。PTEN缺陷患者的中位无进展生存期（PFS，43.8 vs. 80.2个月，P < 0.001）和中位OS（11.9 vs. 30.6个月，P < 0.001）较未携带PTEN缺陷突变的患者均显著更短[6]。综合以上研究结果，PTEN缺陷与mHSPC患者的预后显著相关。除了用于预后预测外，前列腺癌患者进行IHC PTEN检测还可以用于指导治疗决策。PTEN缺陷会抑制雄激素受体（AR）转录因子活性，导致前列腺上皮分化和存活减少。此外，对AKT激活具有负反馈调节作用的FKBP5-PHLPP受AR信号调节，PTEN缺陷会在激活PI3K/AKT信号通路的同时减少AR对FKBP5-PHLPP负反馈环路的调节作用。二者具有协同作用，将进一步过度激活AKT，导致前列腺上皮通过非雄激素/AR信号途径增殖。因此，可以通过AKT抑制剂Capivasertib联合ARPI阿比特龙同时抑制AKT和雄激素两个信号通路，从而抑制前列腺癌细胞增殖（图5）[7]。基于此，全球、多中心、随机、双盲对照III期CAPItello-281研究正在对该方案的有效性进行探索。图5 Capivasertib联合阿比特龙作用机制目前，CAPItello-281研究结果提示，对于新发mHSPC伴IHC检测PTEN缺陷患者，capivasertib联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙在主要研究终点影像学无进展生存期（rPFS）方面显示出统计学意义和临床意义的改善[8]。综上所述，PTEN缺陷显著影响前列腺癌患者的预后，IHC PTEN检测结果也将影响治疗决策。借助于精准医疗的发展，结合IHC PTEN检测与临床数据，我们在未来将继续完善前列腺癌精准治疗策略，为每位患者量身定制个体化治疗方案，提高治疗效果。同时，未来的研究应继续关注PTEN缺陷的生物学意义和相关的治疗干预，以期在前列腺癌的治疗中取得更大突破。结语在精准医学时代，PTEN缺陷的识别和针对性治疗成为改善前列腺癌患者预后的关键。通过IHC检测，我们能够深入了解患者的PTEN状态，从而制定更为精准的治疗方案。特别是在PTEN缺陷的患者中，AKT抑制剂联合ARPI可以通过PI3K/AKT/mTOR与雄激素/AR双重信号通路的抑制实现更有效的肿瘤细胞抑制，进而提升患者的治疗效果。未来，我们期待更多临床研究揭示PTEN缺陷的生物学机制及其对治疗决策的影响，补充相关治疗方案的数据，为前列腺癌治疗提供更有力的循证证据支持。专家简介朱耀主任医师教授博士生导师复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任（泌尿外科浦东院区负责人）中国抗癌协会青年理事会副理事长中国临床肿瘤学会理事、前列腺癌专家委员会秘书长Journal of Clinical Oncology编委Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委、MDT Perspective专题负责人全球睾丸肿瘤研究组（GTCSG）专家组成员国际泌尿资讯播客GUCast特约顾问上海东方英才计划拔尖人才，优秀学术带头人，高校特聘教授（东方学者），“医苑新星”杰出青年医学人才l擅长领域：前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，年完成前列腺癌根治术超过500台，在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术、复发性前列腺癌的挽救性手术。主要科研方向为前列腺癌耐药的精准诊治，近五年来以通讯作者身份在European Urology、Med、Journal of NCCN、Clinical Cancer Research、EJNMMI发表代表性学术论文。受邀为Nature Reviews Urology撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述（2021）、前列腺癌肝转移生物学机制和临床诊治的综述（2024）。作为课题负责人承担国家自然科学基金5项，获得上海市青年科技启明星计划、复旦大学十大医务青年、复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章、复旦大学“十佳百优”优秀青年医生。文末小调研「参考文献」[1]TURNHAM D J, BULLOCK N, DASS M S, et al. The PTEN Conundrum: How to Target PTEN-Deficient Prostate Cancer[J/OL]. Cells, 2020, 9(11): 2342. DOI:10.3390/cells9112342.[2]THOUVENIN J, COLINET V, BARTHELEMY P, et al. 624P Prevalence and clinical impact of PTEN status in patients (pts) with de novo metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC)[J/OL]. Annals of Oncology, 2021, 32: S661. DOI:10.1016/j.annonc.2021.08.1137.[3]JAMASPISHVILI T, BERMAN D M, ROSS A E, et al. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer[J/OL]. Nature Reviews. Urology, 2018, 15(4): 222-234. DOI:10.1038/nrurol.2018.9.[4]RATHKOPF D, ZHAO D, KOVACEVIC L, et al. Real-world patient (pt) characteristics, treatment patterns, and overall survival (OS) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): Insights by PTEN status.[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 42(16_suppl): 5096-5096. DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5096.[5]GRIST E, DUTEY-MAGNI P, PARRY M, et al. Transcriptome classification of PTEN inactivation to predict survival benefit from docetaxel at start of androgen deprivation therapy (ADT) for metastatic prostate cancer (PC): An ancillary study of the STAMPEDE trials.[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 42(16_suppl): 5003-5003. DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5003.[6]ZHANG J Y, KONG Y Y, WANG Q F, et al. Prognostic value of PTEN in de novo diagnosed metastatic prostate cancer[J/OL]. Asian Journal of Andrology, 2022, 24(1): 50-55. DOI:10.4103/aja.aja_39_21.[7]FIZAZI K, GEORGE D J, DE SANTIS M, et al. A phase III trial of capivasertib and abiraterone versus placebo and abiraterone in patients with de novo metastatic hormone-sensitive prostate cancer characterized by PTEN deficiency (CAPItello-281).[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(6_suppl): TPS178-TPS178. DOI:10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.TPS178.[8]Truqap combination in PTEN-deficient metastatic hormone-sensitive prostate cancer demonstrated statistically significant and clinically meaningful improvement in radiographic progression-free survival in CAPItello-281 Phase III trial[EB/OL]. (2024-11-25)[2025-05-29]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/truqap-improved-rpfs-in-advanced-prostate-cancer.html.撰写：Nobody审校：Kristen排版：Atai执行：Atai本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

ASCO会议临床结果临床1期

100 项与卡匹色替相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11371	-	-	DB12218

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-06-17
乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2024-01-26
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2023-11-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期乳腺癌	临床3期	西班牙	AstraZeneca PLC	2025-01-07
晚期乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca AB	2024-09-26
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2022-03-25

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CAPItello-291 (ASCO2025)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT \| PTEN ... 更多	34	Capivasertib	網糧選醖夢願艱淵衊繭(壓餘廠鹽淵簾蓋艱遞範) = 鹽鬱觸製壓鏇糧鑰廠壓鬱壓廠蓋鏇膚糧廠獵獵 (壓選簾餘鏇醖獵夢鬱鹽, 2.4 ~ 7.6) 更多	积极	2025-05-30
				Alpelisib	-
NCT04862663 (CAPItello-292, ESMO_BC2025)	临床1期	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	41	Capivasertib 320mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	製選獵選簾願構顧夢鹽(鏇憲鹹壓膚壓糧獵憲鹹) = 鬱憲構構網淵衊齋觸窪蓋鑰簾顧夢獵衊鑰觸製 (築淵築選淵憲壓壓製蓋 ) 更多	积极	2025-05-14
				Capivasertib 400mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	製選獵選簾願構顧夢鹽(鏇憲鹹壓膚壓糧獵憲鹹) = 憲獵艱衊鹹繭構選顧鏇蓋鑰簾顧夢獵衊鑰觸製 (築淵築選淵憲壓壓製蓋 ) 更多
NCT05348577 (CAPItello-280, NEWS) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	Truqap + docetaxel + androgen-deprivation therapy	憲夢觸鑰憲製鬱蓋製夢(簾鹽鏇夢窪選鹹願鑰淵) = unlikely meet the dual primary endpoints 繭鹹鏇選憲製艱觸夢醖 (鹹製構餘襯遞憲窪鹹觸 ) 未达到更多	不佳	2025-04-30
				placebo + docetaxel + androgen-deprivation therapy
NCT04439123 (NCI-MATCH, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... AKT1 E17K \| TP53 \| EGFR 更多	25	Capivasertib 480 mg	廠繭顧網簾蓋繭顧餘顧(觸鑰簾繭觸鏇積壓繭齋) = 膚艱願膚醖鑰遞願願醖遞夢廠糧觸網製淵選遞 (淵網遞獵構構顧衊築簾 )	积极	2025-03-01
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	708	Capivasertib 400 mg twice daily with fulvestrant	簾選觸範範夢膚簾衊夢(積範糧選齋簾蓋膚餘網): HR = 0.6 (95% CI, 0.51 ~ 0.71) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo with fulvestrant
NCT04556773 (DESTINY-Breast08, SABCS2024) 人工标引	临床1期	HER2低表达乳腺癌 HER2-low	60	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capecitabine (CAPE)	積窪簾築獵積觸壓鬱獵(艱積齋艱蓋鏇簾膚齋願) = 積壓壓範鏇壓齋膚鑰憲憲鹽膚憲繭衊夢齋鬱積 (顧齋糧糧製壓鹽簾襯齋 ) 更多	积极	2024-11-26
				Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capivasertib (CAPI)	積窪簾築獵積觸壓鬱獵(艱積齋艱蓋鏇簾膚齋願) = 鬱顧窪繭廠襯廠艱壓夢憲鹽膚憲繭衊夢齋鬱積 (顧齋糧糧製壓鹽簾襯齋 ) 更多
NCT04493853 (CAPItello-281, Company_Website) 人工标引	临床3期	激素依赖性前列腺癌 PTEN Deficient Expression	-	capivasertib + abiraterone + androgen deprivation therapy	醖鬱齋憲願艱鹽簾鑰廠(糧蓋鏇壓簾夢觸願膚簾) = statistically significant and clinically meaningful improvement 鹹鑰選構襯窪遞鑰網壓 (糧遞鹹夢衊鹽觸齋鹹積 ) 更多	积极	2024-11-25
				placebo + abiraterone + androgen deprivation therapy
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| Future Oncol)	临床3期	HR阳性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	-	Capivasertib plus Fulvestrant	襯膚壓製築廠製繭遞選(鏇壓築廠蓋製壓構簾網) = The most common side effects experienced by participants included diarrhea 襯醖積構窪積遞蓋範膚 (鬱鏇製憲願鬱蓋築淵積 ) 更多	积极	2024-11-25
				Placebo plus Fulvestrant
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	901	capivasertib + fulvestrant	遞餘鹹壓築醖構簾鏇觸(願鹹夢顧顧夢窪積醖壓) = 構觸襯範積選廠願鬱鏇獵繭淵淵衊襯願繭鏇蓋 (蓋醖構觸襯壓齋觸艱繭, 9.1 ~ 16.7) 更多	积极	2024-09-01
				placebo + fulvestrant	遞餘鹹壓築醖構簾鏇觸(願鹹夢顧顧夢窪積醖壓) = 憲淵網製製範艱鹽遞艱獵繭淵淵衊襯願繭鏇蓋 (蓋醖構觸襯壓齋觸艱繭, 2.0 ~ 16.4) 更多
NCT03997123 (CAPItello-290, Company_Website) 人工标引	临床3期	晚期三阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	923	Truqap (capivasertib) in combination with paclitaxel	獵憲築簾鹽觸鹽窪構淵(獵齋齋膚餘廠壓鑰蓋鏇) = did not meet the dual primary endpoints of improvement in overall survival (OS) 夢繭襯積餘積壓衊選憲 (範鹹顧窪襯顧餘顧獵艱 ) 未达到更多	不佳	2024-06-18
				paclitaxel in combination with placebo