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📑 文章目录 Basic Information英文标题：Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment中文标题：基因组学指导的超说明书治疗的前瞻性评估发表日期：15 April 2026文章类型：Article所属期刊：Nature文章作者：K. Verkerk | The DRUP Trial Investigators文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10405-xAbstractPara_01抗癌药物经常被超适应症用于在基因上与已批准适应症相似的肿瘤。然而，这些用药结果很少被系统性地收集，限制了循证决策，并可能导致重复无效的治疗。药物再发现计划（DRUP；ClinicalTrials.gov 编号：NCT02925234）前瞻性地评估了荷兰境内患有晚期实体瘤、缺乏标准治疗选择且携带可靶向基因组改变的患者中超适应症用药的情况。本文报告了在2016年7月至2024年5月期间，DRUP试验中接受37种不同超适应症药物治疗的1,610例患者的结果。其中1,363例患者可评估疗效，包括533例（39.1%）罕见癌症患者。临床获益率（确认的应答或疾病稳定持续至少16周）为34.9%（95%可信区间为32.2–37.6），客观缓解率为15.7%（95%可信区间为13.7–17.9）。中位无进展生存期和总生存期分别为3.4个月（95%可信区间为2.8–3.5）和8.2个月（95%可信区间为7.6–8.8）。28.4%的患者出现了3级或更高级别的治疗相关不良事件。值得注意的是，DRUP产生的证据已被荷兰监管机构用于 reimbursement 决策。尽管所有肿瘤-药物组合的整体疗效有限，但在特定的分子亚组和部分显著应答者（占7.0%）中观察到了有意义的临床获益。为了最大化患者获益，我们建议超适应症精准治疗应在能够系统评估疗效和毒性的框架内使用，支持生物标志物优化，并推动逐步评估以实现未来潜在的适应症扩展。此类框架应优先考虑高置信度靶点、早期干预、符合监管要求的终点指标以及国际协作。Inline RecommendationsSimilar content being viewed by others 其他人正在查看的相似内容释放隐藏潜力：癌症治疗中药物再利用的进展、方法与障碍用于患者个性化治疗选择的稳健评分方法以评估选择性药物反应在儿童精准肿瘤学项目INFORM中对三维肿瘤组织培养物进行药物敏感性分析MainPara_01晚期或转移性癌症患者在耗尽所有已批准的治疗手段后，常常寻求其他治疗选择。社交媒体、患者倡导团体及其他信息来源的兴起，使患者和医生越来越了解情况并更加主动，包括关注一些初步研究和病例报告，这些报告提示某些获批用于一种癌症的药物可能对其他癌症也有效。这对于罕见癌症患者尤其重要，由于患者群体较小，临床试验机会有限，药物研发的商业动力不足，导致他们面临治疗选择少且预后较差的局面。靶向治疗在肿瘤学中作用的不断扩大进一步强化了这一趋势，因为许多靶向药物作用于不同肿瘤类型中均存在的分子改变，尽管其发生频率有所不同。这些分子层面的相似性为医生提供了科学依据，使其可以考虑将已获批药物超适应症使用作为最后手段，优先选择那些已有明确安全性和剂量方案的药物，而非尚处于实验阶段的I期新药。因此，超说明书用药（即处方药物超出美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准范围）现象十分普遍：一项针对165,912名患有14种常见癌症的美国患者的近期分析发现，有18.6%的患者接受过至少一种超适应症治疗。Para_02鉴于成功抗癌药物的研发是一个耗资巨大且耗时漫长的过程，估计失败率超过95%，将已获批的疗法重新用于原始适应症以外的疾病是一种切实可行的策略，有助于加快治疗手段的可及性，并提高药物研发的整体效率。伊马替尼就是一个典型例子，该药最初用于慢性髓性白血病，后来在携带KIT基因突变的胃肠道间质瘤患者中也显示出显著疗效。另一个显著的例子是靶向HER2的曲妥珠单抗，该药于1998年首次获批用于乳腺癌，随后于2010年获批用于HER2阳性的胃癌或胃食管结合部癌。然而，尽管存在充分的生物学依据，这两项批准之间仍存在长达12年的监管空白，凸显了未能及时、以证据为基础的方式将已获批且有效的疗法惠及更多患者群体所错失的机会。Para_03相反，并非所有靶向治疗在不同肿瘤类型中都能产生相似的效果。例如，BRAF抑制剂在黑色素瘤中可达到较高的应答率，但在携带相同突变的结直肠癌患者中作为单药治疗时却显示出极低的疗效。SHIVA试验进一步凸显了这些局限性，在一项不限肿瘤类型的随机研究中，与标准治疗相比，有限范围的超适应症靶向治疗未能显示出更好的结果，且试验组的毒性更高。尽管该试验存在方法学上的局限性，包括在经典肿瘤类型之外预测价值较低的靶点，或与疗法匹配不佳的情况，但这些发现仍然强调了在拓展每一个新适应症时进行审慎评估的重要性，以确保患者获益并避免不必要的伤害。Para_04然而，尽管临床试验受到严格控制，但目前尚无正式框架来系统性地收集超说明书用药结果的数据。这种基础设施的缺乏导致了获取数据的局限性和不均衡性，并阻碍了医学界从超说明书治疗实践中学习的能力。这增加了重复使用无效疗法的风险，并使脆弱患者暴露于不必要的毒性之中。综合来看，必须在探索已批准药物再利用所带来的额外临床获益与保护患者免受超说明书治疗带来的伤害之间找到平衡。Para_05为了应对这些挑战，DRUP（NCT02925234）于2016年启动。DRUP旨在为已用尽所有标准治疗方案的晚期实体瘤患者提供获批的靶向治疗和免疫治疗药物的使用机会，尽管这些药物使用超出其批准的适应症，同时系统性地收集疗效数据，以支持基于证据的治疗决策。这项由研究者发起、多中心、平台型试验中的每个平行队列均由一个分子靶点、相应的研究药物以及特定的肿瘤类型或不限肿瘤类型的策略所定义（图1a）。主要终点是临床获益（定义为经确认的客观缓解或疾病稳定持续至少16周）和安全性。DRUP采用分阶段设计：在第一阶段纳入8名患者，如果至少有一名患者获得临床获益，该队列将进入第二阶段，再纳入16名患者。若在第二阶段的24名患者中有5名或以上达到临床获益，则认为该队列取得成功。在这种情况下，可启动第三阶段扩展队列，以在更大人群中确认临床获益率（CBR），并生成可用于支持适应症扩展或医保报销的数据。 Fig. 1: Trial design and characteristics of included patients. - 图片说明 ◉ a，研究和队列设计的示意图。对于每种研究药物，可根据提交的患者病例的肿瘤类型和靶点以及药物的可获得性，并行开设理论上不受限制的多个队列。每位患者在每个队列中按照两阶段设计入组。临床获益定义为经确认的完全或部分缓解，或疾病稳定持续至少16周。在成功完成第二阶段后，可开启第三阶段确证性队列，以在更大亚组中验证结果，可能支持说明书扩展或医保报销。第三阶段的样本量取决于第二阶段观察到的临床获益率。图示使用BioRender绘制；Voest, E. https://BioRender.com/0lqb5il (2026)。◉ b，底部，平铺图显示了根据上述研究设计在可评估患者中靶点与肿瘤类型的分布情况。在人群中发生率低于1%的肿瘤类型和发生率低于0.3%的靶点被归入‘其他’类别。值得注意的是，130名MSI-H肿瘤患者被纳入第三阶段队列；其余所有患者均处于第一或第二阶段。顶部，条形图突出展示了每个靶点内不同变异类型的区别，这些变异通常定义了不同的队列。此外，针对多个靶点使用了不同的药物。HRD：同源重组缺陷；RAS/RAFwt：RAS或RAF野生型。Para_06本文报告了1610名患者使用37种不同超适应症药物的治疗结果，强调了这些结果对患者、临床医生和研究人员的意义。我们还指出了关键挑战，并提出了见解，以支持建立一个可持续的框架，促进抗肿瘤药物超适应症使用的规范化管理。Patient populationPara_01在2016年7月22日至2024年5月29日期间，共有2,934例患者病例提交至中央研究团队进行审查。该统计仅包括被正式考虑的病例，对于初步判断明显不符合资格的病例未作记录。其中，有1,621例（55.2%）患者符合入组条件并开始了研究治疗。纳入疗效分析的所有患者在数据截止日期（2024年11月1日）时均有至少4个月的随访时间；2024年6月1日之后开始治疗的11例患者被排除在外。此外，纳入的患者中有247例（15.2%）无法进行评估，主要原因是治疗周期不足。患者入组和随访的完整概况见扩展数据图1。Para_02基线特征总结见表1。在1,363名可评估患者中，有533名（39.1%）患有罕见癌症（每年每10万人中病例数少于6例）。共纳入了103种不同的肿瘤类型，涉及75种不同的治疗靶点。微卫星不稳定性高（MSI-H；n = 180，13.2%）、肿瘤突变负荷高（TML-H；n = 138，10.1%）、ERBB2扩增（n = 93，6.8%）和BRAF基因突变（n = 83，6.1%）是最常见的分子特征。患者接受了37种已批准药物的治疗（扩展数据图2）：347例（25.5%）接受免疫检查点抑制剂治疗，162例（11.9%）接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗，854例（62.6%）接受酪氨酸激酶抑制剂或靶向单克隆抗体治疗。 Table 1 Baseline characteristics 表1 基线特征 Cohort compositionPara_01DRUP研究最初建立了313个队列。在分析时，根据方案要求，经过与独立数据监测委员会协商并获得批准后，多个队列被合并，剩余209个队列（例如，所有接受帕博西尼和瑞博西尼治疗的CDK4/6基因改变队列被合并分析）。这些队列涵盖了512种独特的药物–靶点–变异–肿瘤组合，反映了精准肿瘤学内在的复杂性和高度异质性。靶点–肿瘤组合的概览见图1b，已完成队列的结果汇总于扩展数据表1。在分析时已完成第二阶段的15个队列中，有14个达到了方案预定义的成功标准，即至少有5名患者获得了临床获益。截至目前，已启动一个第三阶段队列：在不限肿瘤类型的背景下，使用纳武利尤单抗治疗130名微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤患者，该队列随后支持了荷兰对该适应症实行不限肿瘤类型的医保报销。另一个第三阶段队列（奥拉帕利用于BRCA突变肿瘤）目前正在我们的欧洲网络中筹备。由于第三阶段队列具有确证性目的——而不同于其他DRUP队列的探索性性质——为避免高估整体结果，后续章节仅包含第一阶段和第二阶段的结果。Clinical outcomesPara_01在第一阶段/第二阶段DRUP队列中接受治疗的1,233名可评估患者中，有17名（1.4%）达到了确认的完全缓解，177名（14.3%）达到了确认的部分缓解，因此客观缓解率（ORR）为15.7%（95%置信区间为13.7–17.9）。另有236名患者（19.1%）疾病稳定持续至少16周，使得临床获益率（CBR）——主要研究终点——达到34.9%（95%置信区间为32.2–37.6；图2a）。个体患者的结局和特征详见补充表2。在具有临床获益和客观缓解的患者与无此获益或缓解的患者之间，其基线特征的队列无关差异分别见扩展数据表2和表3。值得注意的是，既往治疗程度较高与临床获益和客观缓解的可能性降低显著相关（P < 0.001），也与较高的基线乳酸脱氢酶（LDH）水平（P < 0.01）以及较大的肿瘤负荷（计算为靶病灶基线总和，P < 0.01）相关。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分较高与临床获益几率降低相关，但与客观缓解无关（P = 0.019 对比 P = 0.513）。总体缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期分别为9.4个月（95%置信区间为7.8–13.4）、3.4个月（95%置信区间为2.8–3.5）和8.2个月（95%置信区间为7.6–8.8）（图2b–d）。 Fig. 2: Clinical outcomes across the entire study population and by treatment class. - 图片说明 ◉ a，柱状图显示了在第1/2阶段治疗的所有可评估患者中的最佳总体缓解情况。CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。◉ b，Kaplan–Meier曲线显示了所有应答者的缓解持续时间（DOR），包括来自A的194例已确认应答者和43例未确认应答者，其中16例疾病稳定持续至少16周，27例未达到标准。ICB，免疫检查点抑制剂治疗；TT，靶向治疗。◉ c，无进展生存期（PFS）的Kaplan–Meier曲线。◉ d，总生存期的Kaplan–Meier曲线。所有图表均展示了所有患者合并结果以及按药物类型分层的结果。Para_02尽管根据方案规定，DRUP研究中不可评价的患者被排除在疗效分析之外，但对所有在DRUP第1/2阶段队列中开始治疗的1,468例患者进行的补充性意向性治疗分析显示，客观缓解率为13.2%（95%置信区间为11.5–15.1），临床获益率为29.3%（95%置信区间为27–31.7），中位无进展生存期为2.1个月（95%置信区间为2.0–2.6），中位总生存期为6.8个月（95%置信区间为6.4–7.4）。Para_03图3a展示了最大肿瘤类型和靶向亚组的临床受益率（CBR）、客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）。在对肿瘤类型进行多变量调整后，与队列中其他患者相比，MET突变、BRAF p.V600E突变、微卫星高度不稳定（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）以及BRCA1/2失活与更高的CBR和更长的PFS显著相关。而RAS/RAF野生型、CDK4扩增、KIT突变和CDKN2A失活则在这两个指标上均与较差的结局相关。同样，在根据靶点分布对肿瘤类型进行调整后，乳腺癌和胰腺癌患者的预后显著更差，与其他肿瘤类型相比存在明显差异。尽管甲状腺癌和原发灶不明的癌症表现出较优的治疗效果，但在对靶点进行调整后这种差异不再显著，提示这些亚组中的良好疗效主要由其内部有利的靶点驱动（见图1b）。例如，在甲状腺癌中，BRAF p.V600E突变患者的临床受益率为86.7%（n = 15），而其他患者为25.0%（n = 16；P = 0.001）。此外，对肿瘤亚组之间的比较应谨慎解读，因为CBR和PFS的差异可能反映了疾病生物学本身的内在差异，而非治疗效果的真实差别。 Fig. 3: Clinical outcomes across tumour type and molecular target subgroups. - 图片说明 ◉ a，按目标（左）和肿瘤类型（右）划分的临床结局，涵盖至少占总体1%的人群或标记为“其他”的类别。底部显示临床获益率（CBR，浅绿色）和客观缓解率（ORR，深绿色）；水平灰色线表示整个队列的CBR（上）和ORR（下）。顶部的森林图展示中位无进展生存期（PFS）及其95%置信区间（须状线）；虚线灰色线及阴影区域表示整个队列的中位PFS及其95%置信区间。星号表示通过多变量逻辑回归（CBR）或Cox模型（PFS）分析，在校正肿瘤类型和靶点（两者均以“其他”为参照）后，具有显著更好或更差结局的亚组。各纳入靶点所用药物详见补充表3。◉ b，条形图显示在每个包含至少一个肿瘤特异性亚组且对照组患者不少于八人的药物-靶点亚组内，按肿瘤类型划分的CBR。条形颜色反映CBR数值。P值来自似然比检验的全局显著性，比较了包含（临床获益 ~ 肿瘤类型）与不包含（临床获益 ~ 1）肿瘤类型的模型。黑色虚线表示该药物-靶点亚组的整体CBR。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。Para_04鉴于在终末期疾病中对何为持久临床获益尚无共识，因此纳入了一项事后分析，采用至少24周疾病稳定作为阈值（这一截点也常用于精准肿瘤学试验）。在236例以总体最佳疗效达到至少16周疾病稳定的患者中，仅有123例（52.1%）维持临床获益超过24周。结合有应答的患者，最终得出调整后的临床获益率为25.7%（95%置信区间为23.3–28.2）。Tumour-agnostic activityPara_01DRUP 的设计基于组织背景会影响治疗反应这一认识。然而，在纳入肿瘤类型后，药物–靶点–变异亚组的数量从1/2阶段的113个增加到501个，导致试验异质性上升。为了评估肿瘤类型的实际影响，我们在样本量足够的药物–靶点亚组内比较了不同肿瘤类型的治疗结果（图3b）。在17个亚组中，肿瘤类型显著影响了4个亚组的临床获益率（占23.5%）。例如，在接受克唑替尼治疗的MET扩增患者中，肿瘤类型是临床获益的显著预测因子（P = 0.031），其中肺癌患者的治疗效果更优。在接受PARP抑制剂治疗的两个亚组中也观察到类似的肿瘤类型依赖性差异（前列腺癌的治疗效果均更好），以及在TML-H患者中使用帕博利珠单抗时，结直肠癌的疗效较其他肿瘤类型更差。Exceptional respondersPara_01为了确定哪些患者从超适应症治疗中获益最显著，我们将达到确认完全缓解或无进展生存期至少两年的患者定义为 exceptional responders（异常应答者）。在958例可评估的1/2期患者中，这些患者于2022年11月1日前开始治疗，因此截至2024年11月1日至少有两年的随访时间，其中67例（7.0%）被定义为异常应答者。这些异常应答者的靶点包括21例MSI-H（31.3%）、15例TMB-H或TML-H（22.4%）、15例BRAF p.V600E突变（22.4%）、4例MET基因改变（6.0%，包括两种导致MET第14号外显子跳跃的改变、1例MET扩增和1例MET酪氨酸激酶结构域突变（p.H1094Y））、3例ALK融合（4.5%）、2例BRCA1/2失活（3.0%）、2例NRAS突变（3.0%，分别为p.G12D和p.Q61R），以及各1例（1.5%）的FGFR2融合、ROS1融合和PIK3CA p.H1047R突变。图4展示了异常应答者的泳图（swimmer plot）。 Fig. 4: Treatment duration and outcomes of exceptional responders. - 图片说明 ◉ 游泳者图显示了所有 exceptional responders 的再治疗时间和无治疗期间的无进展生存期。星号表示完全缓解的首次测量，菱形表示部分缓解的首次测量，圆形表示疾病进展的首次测量（均按治疗疗程计算）。箭头表示在数据截止后继续治疗，竖线表示治疗暂停的开始。图中注有肿瘤类型和靶点。Amp 表示扩增，loss 表示双等位基因失活。SafetyPara_01在开始治疗的1610名患者中，共有458名患者（28.4%）发生了至少3级且被认为至少可能与治疗相关的不良事件，总计699例次。这些事件包括436名患者中的630例3级事件，45名患者中的58例4级事件，以及10名患者中的11例5级事件（扩展数据表4）。每种治疗所导致的至少3级治疗相关不良事件的发生率，连同相应的临床受益率（CBR），详见扩展数据图3。在全部699例治疗相关不良事件（TRAEs）中，共有218例同时属于严重不良事件（SAEs）。由于不良事件，有151名患者（9.4%）终止了治疗。DiscussionPara_01在过去的九年中，DRUP为1600多名无其他标准治疗选择的晚期癌症患者提供了超适应症治疗的机会。其中包括相当大比例（39.1%）的罕见癌症患者——这些患者通常面临基于组织学类型的治疗选择有限，但他们同样从精准治疗策略中获益。在接受第1/2阶段队列治疗的患者中，34.9%获得了临床受益，15.7%达到了客观缓解，7.0%为 exceptional responders（显著应答者）。DRUP的临床受益率和客观缓解率在整个研究期间保持稳定，并与其他前瞻性精准肿瘤学篮子试验（如NCI-MATCH（治疗选择分子分析；客观缓解率为10.3%）、MyPathway（客观缓解率为23%）以及荟萃分析（客观缓解率为14%））所报告的结果一致。Para_02超说明书用药在试验环境之外经常被处方，且缺乏同等的监管，可能导致严重的伤害。患者通常在耗尽标准治疗后已处于脆弱状态，面临严重毒性的风险——如DRUP研究中所示，28.4%的患者经历了3级或更高的治疗相关不良事件——并且获得药物的机会不均等。对于医疗系统而言，高昂的药价、不一致的报销政策以及毒性管理成本加重了经济负担。这些担忧表明有必要对超说明书用药进行更严格的监管。一些有组织的项目，例如DRUP、TAPUR（靶向药物与谱型应用登记研究）、CAPTUR（加拿大谱型分析与靶向药物应用试验），以及在PCM4EU（为所有欧盟公民提供个性化癌症治疗）和PRIME-ROSE（利用实用性临床试验进行癌症精准药物再利用系统）联盟下开展的欧洲类似DRUP的临床试验，通过提供受控的治疗获取途径并生成证据，有助于降低这些风险。这些项目为患有罕见癌症的患者提供了治疗选择，监测治疗结果，并及早发现有效或无效的信号。例如，在DRUP研究中，针对CDK4/6通路异常采用单药抑制剂治疗的队列显示出较高的申报和入组率，反映出临床医生的强烈兴趣，但实际疗效有限。收集并公布此类阴性结果对于保护未来患者免受无效治疗策略的影响至关重要。将无显著疗效的队列纳入临床指南，还有助于避免不必要的费用、错误期望和可预防的毒性。Para_03尽管许多队列的整体活性较为有限，DRUP研究也表明仍可实现显著的临床获益。在不同的分子亚组中出现了若干例外性应答者，说明精准肿瘤学即使在罕见、经多重治疗或难治性癌症中也能带来显著且持久的疗效（例如，8例携带BRAF p.V600E突变的脑肿瘤患者表现出例外应答）。此外，DRUP的一项扩展队列研究产生了足够的证据，使其超适应症使用获得全国范围内的全额报销，这印证了当疗效明确时，通过系统性评估能够切实扩大患者的治疗可及性。这些积极信号促使我们进一步深入分析研究设计中影响患者获益的各项变量，包括分子靶点的相关性、既往治疗线数、组织背景以及队列扩展策略。Para_04首先，DRUP中表现最佳的靶点有一个共同点：具有强有力的生物学依据以及既往临床证据显示其有效性。这一点体现在诸如ESMO临床可操作性分子靶点评分系统（ESCAT）或OncoKB等分类体系中，这些系统目前将上述变异列为最具可操作性的类别之一。例如，BRAF p.V600E、MSI-H和TMB-H现在在所有肿瘤类型中均被标记为ESCAT I-C级和OncoKB 1级。类似地，NSCLC中的MET突变以及前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中的BRCA1/2失活，在各自肿瘤类型中被归类为I-B/C级和OncoKB 1级。这些发现得到了其他研究的支持，强调了基于证据的靶点优先排序框架在优化基因组指导治疗效益方面的重要价值。Para_05其次，在既往治疗线数较少的患者中 consistently 观察到更优的治疗效果，这一发现与其他精准肿瘤学试验的结果一致。这凸显了在疾病早期阶段应用精准治疗的潜在益处，但应与现有标准治疗策略所能带来的获益进行比较后综合考虑。Para_06第三，我们探讨了组织背景的相关性。在结直肠癌和黑色素瘤中，BRAF抑制剂产生了截然不同的治疗结果，基于这一背景，DRUP研究建立在组织背景会影响治疗反应的前提之上。然而，这导致了许多规模较小、肿瘤类型特异且通常入组缓慢的队列，使结局评估变得复杂。由于跨肿瘤类型的无差别纳入本可简化研究设计，我们分析了肿瘤类型是否确实影响了治疗结果。在17个被测试的药物–靶点亚组中，有4个（占23.5%）确实显示出肿瘤类型对结果的影响，这一发现与NCI-MATCH研究的结果一致。例如，在NCI-MATCH研究中，使用达拉非尼和曲美替尼治疗的BRAF突变队列呈现出跨肿瘤类型的疗效，但使用卡匹色替或伊帕色替治疗的AKT突变癌症则未见此类疗效。同样，真实世界数据也显示，对于已被批准用于多种肿瘤类型的药物，其在不同肿瘤类型间的治疗效果存在显著差异。这些观察结果表明，完全忽略组织学类型可能为时过早。Para_07最后，为了促进阳性发现向临床实践的顺利转化，DRUP 包含了一个第三阶段扩展选项，并采用个性化的 reimbursement 模型。经过八年多的时间，有14个队列正式达到了预设的成功标准，但只有一个扩展队列已完成。对从第二阶段向第三阶段进展有限的情况进行批判性评估后，发现了两个主要因素。首先，一些队列虽达到了预设的成功标准，但缺乏足够的临床影响来证明扩展的合理性。事后看来，DRUP 中第二阶段的成功阈值与当前的监管标准并不一致。该标准定义为在24名患者中有5名（21.8%）获得临床受益，包括至少16周的疾病稳定，这可能会高估疗效，特别是在惰性肿瘤中。我们的事后分析显示，在至少16周内实现疾病稳定的患者中，只有一半能将疾病稳定维持超过24周。诸如PASKWIL标准（荷兰卫生技术评估机构使用）和ESMO-MCBS（欧洲肿瘤内科学会临床获益幅度评分）等监管框架，并不将短期疾病稳定视为强有力的疗效信号。相反，无进展生存期至少6个月以及持久且较高的客观缓解率更能反映临床相关性和报销标准。为了避免扩大那些不太可能影响临床实践的队列，并确保有前景的发现得到充分的后续研究，未来的精准肿瘤学试验可将主要终点更紧密地与监管标准保持一致。Para_08扩大2阶段队列的第二个障碍是专利期限。通常，当一个队列完成时，所研究的药物已面临专利到期或市场竞争，即使在个性化报销模式下，制药公司对进一步开展试验的兴趣也会降低。因此，那些可能从这些有效的超适应症治疗中获益的患者无法获得治疗机会。除了上述肿瘤特异性设计外，其他减缓试验进展的因素还包括分子诊断在临床实践中的应用有限以及某些适应症的罕见性。与NCI-MATCH25不同，DRUP未提供分子检测服务。由于全面的分子诊断可及性仍不均衡，很可能遗漏了许多符合条件的患者。然而，即便能够完全识别，一些适应症本身过于罕见，以至于在荷兰这样规模的国家内难以完成队列招募。在这些情况下实现更快进展需要更强的国际协作。自2016年启动以来，DRUP已成为欧洲多个国家精准肿瘤学试验的范本，包括丹麦的ProTarget、瑞典的MEGALiT（分子指导下的抗肿瘤药物超适应症试验）、挪威的IMPRESS-Norway以及芬兰的FINPROVE。由欧洲资助支持的PCM4EU和PRIME-ROSE项目目前正推动共享试验方案、统一终点指标和数据共享，有助于加快入组速度，并在药物商业生命周期内验证有前景的研究结果。Para_09 在解读这些发现时，应考虑本研究的若干局限性。 首先，DRUP中评估的许多药物是在最近一波新一代靶向治疗和免疫治疗出现之前开发的，因此可能无法充分反映当代精准肿瘤学的潜力。 类似地，研究中包含的一些分子改变目前已被认为是弱效或不可操作的生物标志物，这有助于解释某些队列中观察到的有限疗效。 其次，尽管所有患者都被要求已耗尽标准治疗方案，但其既往治疗程度仍存在异质性。 许多患者曾接受过多种额外的治疗线，包括来自其他试验的实验性药物。 这种真实世界中的变异性反映了通常考虑超适应症使用的情境，但在某些情况下可能削弱了我们检测临床疗效的能力。 随着领域的发展，更深入的生物学理解、更具选择性和更强效的药物以及更先进的临床决策支持工具，可能会大幅提升患者选择和治疗获益。 因此，不应将我们的结果解读为证明超适应症使用的精准药物本身无效的证据，尤其是考虑到在多个分子定义的亚组中存在不少例外响应者。 相反，我们从2016年至2024年的经验强烈主张，在新的进展被证实之前，应将超适应症使用限制在有结构的、能够产生数据的框架内，以实现更充分知情且更安全的治疗选择。 总之，肿瘤科医生常常基于科学依据并寄望于积极的治疗效果，对患者采用超适应症的抗癌治疗。 然而，由于缺乏系统性收集治疗结果的框架，这种做法伴随着显著的毒性风险、高昂的成本以及资源获取不平等的问题。 我们对DRUP项目中超过1600名患者治疗情况的分析，凸显了超适应症用药所面临的挑战与机遇。 尽管在所有适应症中的总体疗效有限，但我们观察到在某些明确的亚组患者中存在具有临床意义的获益，以及若干显著应答者。 这些积极信号表明，有效的超适应症使用是可能的，但这需要强有力的证据支持、严谨的生物标志物选择以及前瞻性评估，以确保药物能够逐步推进至潜在的适应症扩展。 尽管更优的药物和改进的决策支持系统可能会扩大治疗窗口，但我们的经验表明，目前超适应症的精准治疗应仅限于临床试验环境中进行，以确保数据的可靠收集和治疗结果的系统性监测。MethodsStudy design 研究设计Para_01DRUP 是一项正在进行的由研究者发起的、多中心的、非随机化的平台试验，旨在为患有晚期实体瘤的患者提供与其分子特征相匹配的超适应证靶向治疗或免疫治疗。该试验的适应性设计允许建立无限数量的平行队列，每个队列均由一个分子靶点、相应的研究药物以及特定的肿瘤类型或不依赖于肿瘤类型的泛瘤种方法来定义。DRUP 已获得阿姆斯特丹荷兰癌症研究所医学伦理委员会以及荷兰所有35家参与医院的机构审查委员会的批准，使其成为一项全国性研究。本研究遵循《良好临床实践指南》以及《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则进行。Patient population 患者人群Para_01符合条件的患者是被诊断为晚期或转移性实体瘤的成年人，根据荷兰医学肿瘤学协会指南，这些患者已用尽所有标准治疗方案，无可用的标准治疗选择，或在三位主要研究者达成共识后，有充分理由选择不接受现有标准疗法。除指南规定的最低要求外，允许患者接受过任意数量的额外既往治疗，包括在其他临床试验中使用的实验性药物。任何类型先前进行的分子诊断（在试验之外作为常规临床诊疗或其他研究的一部分）必须已识别出一个潜在的可干预分子靶点。在存在不确定性的情况下，该靶点的可干预性必须由两名经验丰富的分子病理学临床科学家通过共识确认。所识别的靶点必须对应一种美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局批准的疗法，该疗法虽未被批准用于患者的肿瘤类型，但在DRUP项目中可获得。对于试验中包含的每种治疗，均有预先定义的匹配规则（见补充表4）。一般纳入标准包括器官功能可接受、ECOG体能状态评分≤2、在最近一线系统性治疗中出现疾病进展，以及根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶，或其他适用的标准。每种治疗还分别适用特定的药物纳入和排除标准。Study procedures 研究流程Para_01患者在入组时需提供书面知情同意。在确认符合入组条件后，将采集一份强制性的新鲜冷冻肿瘤活检标本和10毫升血液样本用于全基因组测序（由Hartwig医学基金会完成，方法如前所述），但对于仅有颅内肿瘤病灶、操作被认为不安全或自上次系统性治疗前已获得全基因组测序的患者则无需重复采集。随后根据所分配药物的具体方案开始治疗，并持续至出现疾病进展、死亡、无法耐受的毒性反应或患者自愿退出试验为止。肿瘤评估在基线时进行，之后每两个月一次，并对在研究中持续超过六个月的患者转为每三个月一次。治疗结束后每年进行一次生存随访。Study end-points 研究终点Para_01DRUP研究的主要终点是临床获益和安全性。临床获益定义为经确认的完全缓解或部分缓解，或疾病稳定状态持续至少16周。安全性评估基于不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03版，监测从注册开始至末次治疗后30天内发生的≥3级严重不良事件和治疗相关不良事件。独立数据监查委员会在入组期间对疗效反应率设盲，负责监督试验中的安全性。次要终点包括客观缓解率（定义为完全缓解或部分缓解）、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性终点侧重于广泛的回顾性生物标志物分析。根据方案规定，所有开始接受治疗的患者均纳入安全性分析。未能完成至少一个完整治疗周期（对于周期短于四周的静脉用药则为少于两次给药）的患者被视为不可评价，并在疗效和生物标志物分析中予以替换。Cohort design 队列设计Para_01在DRUP研究中，采用类似Simon的两阶段监测计划来识别显示出临床活性的队列。第一阶段最初入组8名患者。如果至少有一名患者显示出临床获益，则额外招募16名患者，组成包含24名患者的第二阶段队列。在第二阶段，若有五名或更多患者表现出临床获益，则该队列被判定为成功。零假设与备择假设分别定义为临床获益率（CBR）为10%和≥30%。该监测规则具有85%的检验效能，单侧α错误率为7.8%。在第二阶段队列取得成功后，可考虑开展第三阶段扩展队列，以在更大规模的患者群体中确认临床获益率，并支持可能的适应症扩展或医保报销。第三阶段可纳入个性化报销模式，即制造商承担前16周的治疗费用；若临床获益在此之后持续存在，则经济责任转移至医疗保险公司。Statistical analysis 统计分析Para_01采用描述性统计方法总结患者特征、肿瘤反应和治疗相关不良事件。使用Clopper–Pearson法计算临床获益率和客观缓解率的精确95%置信区间。采用Kaplan–Meier法估计治疗持续时间、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。使用Fisher精确检验（分类变量）、Wilcoxon秩和检验（连续变量）以及线性趋势检验（有序变量）评估临床结局与基线特征之间的单变量关联。为了评估与临床结局的独立关联，进行了多变量逻辑回归分析（用于临床获益率）和Cox比例风险模型分析（用于无进展生存期），并将肿瘤类型和分子靶点作为协变量纳入模型。该方法考虑了潜在的混杂因素，因为某些有利或不利的靶点在特定肿瘤类型中可能被过度代表。此外，在包含至少一个肿瘤特异性组和一个对照组、且每组至少有八名患者的药物-靶点亚组中，采用逻辑回归分析评估肿瘤类型对结局的影响。将临床获益率建模为肿瘤类型的函数，并通过似然比检验比较完整模型（临床获益 ~ 肿瘤类型）与零模型（临床获益 ~ 1），得到全局P值。所有P值小于0.05被认为具有统计学显著性。分析使用R软件4.4.3版本进行。Reporting summary 报告摘要Para_01有关研究设计的更多信息可在与本文关联的《自然》系列期刊报告摘要中获取。Data availabilityPara_01DRUP研究中产生的所有基因组和转录组数据以及相关的临床注释均已提交至公开可访问的Hartwig医学基金会数据库。可通过https://www.hartwigmedicalfoundation.nl/en提交数据访问申请。一个独立的数据访问委员会将评估申请是否符合患者的知情同意以及伦理或法律要求。每位患者的临床数据及其患者标识符已在补充表2中提供。如有额外信息需求，可联系荷兰癌症研究所机构审查委员会（IRB@nki.nl）进行咨询。