Randomised Phase II open-label window of opportunity trial AKTivate - Identifying target engagement and biomarkers of response, including an imaging biomarker, in participants receiving Capivasertib plus Exemestane and Capivasertib alone in post-menopausal participants with oestrogen receptor positive (ER+) early-stage breast cancer

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

NCT07088913

/ Not yet recruiting临床1期

An Open-label, Fixed-sequence Study to Assess the Effect of Capivasertib on the Pharmacokinetics of Oral Rosuvastatin (a BCRP, OATP1B1 and OATP1B3 Sensitive Substrate) in Healthy Participants

The purpose of the study is to assess the effect of capivasertib on the pharmacokinetics (PK) of oral rosuvastatin in healthy participants.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NCT06613516

/ Not yet recruiting临床2期IIT

CaptAin - Effect of Capivasertib on ctDNA in ER Positive Breast Cancer

There is growing evidence that cancer DNA (called circulating tumour DNA - ctDNA) in the blood is often an early sign that the cancer is likely to return. The aim of this study is to investigate whether treating women who have detectable ctDNA in their blood with a drug called Capivasertib can help control ctDNA levels and prevent developing metastatic or secondary breast cancer.
A recruitment of 20 women with oestrogen receptor (ER) positive breast cancer (who are already on standard of care hormone therapy who are being treated with curative intent) is aimed for; which means that the disease has not yet spread to distant parts of the body. Each subject will be dosed with 400mg of Capivasertib twice a day for a maximum period of two years.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Imperial College London

[+3]

100 项与卡匹色替相关的临床结果

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100 项与卡匹色替相关的转化医学

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100 项与卡匹色替相关的专利（医药）

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项与卡匹色替相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

An exposure–safety analysis to support the dosage of the novel AKT inhibitor capivasertib

Article

作者: González-García, Ignacio ; Cullberg, Marie ; Schiavon, Gaia ; Teruel, Carlos Fernandez ; Zhou, Diansong

Abstract:

Purpose:

This study aimed to evaluate capivasertib exposure–response relationships for clinical safety events to support dosage selection.

Methods:

Data from 277 patients with solid tumors participating in three phase 1 studies were analyzed. Capivasertib 80–800 mg was administered as monotherapy orally twice daily (BID) on continuous or intermittent (4 days on, 3 days off [4/3] or 2 days on, 5 days off [2/5]) schedules. Relationships between exposure related metrics (dose, weekly dose, AUC, AUCPWD, Cmax, and Cmin) and probability of safety endpoints (adverse event [AE] leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, serious AE [SAE], AE grade ≥ 3, AE grade ≥ 1, diarrhea AE grade ≥ 2, rash AE grade ≥ 2, hyperglycemia AE grade ≥ 3 and increased blood glucose > 13.9 mmol/L) were evaluated by logistic regression.

Results:

Significant exposure–response relationships were identified for all safety endpoints evaluated, except for AE grade ≥ 1. The analysis suggested that most of the safety endpoints are driven by the total weekly exposure, whereas glucose elevations are driven by the exposure achieved within a dosing interval. The probability of experiencing an AE leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, SAE, AE grade ≥ 3, diarrhea or rash were lower with the 480 mg BID [4/3] schedule than with the 320 mg BID continuous schedule.

Conclusion:

Significant exposure–response relationships were identified for safety endpoints when capivasertib was administered to patients with solid tumors suggesting that the intermittent [4/3] schedule is better tolerated than the continuous schedule due to lower total weekly exposure.

2025-10-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Synthesis, X-ray diffraction, and computational studies of acyclovir and HBG analogs derived from Triazolyl-1,4-benzothiazine and their oxidized forms for breast cancer and SARS-CoV-2

Article

作者: Oubella, Ali ; Blaqcue, Olivier ; Irrou, Ezaddine ; AlAjmi, Mohamed F ; Taha, Mohamed Labd ; Sebbar, Nada Kheira ; Rehman, Md Tabish ; Elmachkouri, Younesse Ait

This study presents a simple and efficient synthetic method for preparing a new series of acyclonucleosides derived from 1,4-benzothiazine and 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide. These compounds feature the introduction of a 1,2,3-triazole-4-ylmethyl ring as a spacer between the heterocyclic bases and the pseudosugars of acyclovir (ACV) and hydroxybutylguanine (HBG). The acyclonucleosides were synthesized through copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azides 8a and 8b and the N₄-propargyl base 7. Following this, the deprotection of the acyclic chains and the oxidation of the sulfur to sulfone afforded the acyclonucleosides 9a,b-12a,b in satisfactory yields. The synthesized acyclonucleosides were characterized using ¹H and ¹³C NMR spectroscopy. Moreover, the structure of 9b was confirmed by single-crystal X-ray diffraction analysis. The synthesized acyclonucleosides were evaluated through in silico studies, including network pharmacology for bioactivity, toxicity prediction, physicochemical properties, and ADMET analysis. Molecular docking studies revealed significant interactions, highlighting compound 11b's favorable binding with the target protein AKT1, achieving a binding energy of -6.43 kcal/mol, which is close to the Capivasertib standard. Similarly, compound 12b showed interactions akin to hydroxychloroquine, with a binding energy of -6.29 kcal/mol for the SARS-CoV-2 target protein. Molecular dynamics simulations further validated the stability of the ligand-protein complexes during 200 ns, as evidenced by acceptable RMSD and RMSF and Rg values. The post-dynamic, MMGBSA, PCA, FEL, PDF, and DCCM analyses of the AKT and SARS-CoV-2 protein-ligand complexes have provided comprehensive insights into their interactions with standard drugs, binding affinities, conformational dynamics, and structural stability. These studies are crucial for understanding the molecular mechanisms underlying drug efficacy and resistance, thereby informing the rational design of new inhibitors targeting AKT and SARS-CoV-2 proteins. Finally, the two most promising compounds, 11b and 12b, selected from the docking results, were analyzed using Density Functional Theory (DFT). These analyses revealed significant variations in their electronic properties, providing valuable insights into their reactivity, stability, and polarity.

2025-09-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Stem cells of human exfoliated deciduous teeth -delivered miR-200c-3p contained in small extracellular vesicles regulates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3K/Akt pathway in vitro

Article

作者: Guo, Qining ; Zhang, Fengyuan ; Fu, Xiaobin ; Li, Zhishan ; Zuo, Jiyuan ; Zheng, Jianmao

Our previous study indicated that dental pulp stem cells (DPSCs)-derived small extracellular vesicles (DPSC-sEV) extracted from adults showed immunomodulatory effects. As reported, small extracellular vesicles from stem cells of young people or children have stronger immunomodulatory effects, we aimed here to compare small extracellular vesicles derived from adults and children. Upon stimulation with DPSC-sEV or stem cells of human exfoliated deciduous teeth-derived small extracellular vesicles (SHED-sEV), M1 polarization was inhibited, and M2 polarization was enhanced in macrophages. This effect was more pronounced in the SHED-sEV group. Bioinformatics analysis showed that miR-200c-3p expression levels were 25.9 times higher in SHED-sEV than in DPSC-sEV, targeting the PI3K/Akt pathway. MiR-200c-3p mimic, miR-200c-3p inhibitor, and Akt inhibitor AZD5363 were utilized to confirm the bioinformatics findings. The MiR-200c-3p mimic downregulated PTEN, activated the PI3K/Akt pathway, and promoted M2 polarization, whereas the miR-200c-3p inhibitor and AZD5363 induced the opposite effects. In conclusion, SHED-sEV showed stronger immunomodulatory effects compared to DPSC-sEV. MiR-200c-3p within SHED-sEV played an essential role in modulating this effect through targeting the PTEN/PI3K/Akt pathway.

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项与卡匹色替相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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1000万美金首付款，辉瑞“断送”重磅炸弹

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓 2021年4月，一笔不起眼的BD交易在美国悄然完成。 Celcuity宣布与辉瑞达成全球许可协议，获得泛PI3K-mTORC1/2抑制剂gedatolisib在全球范围内的开发和商业化权益。由于gedatolisib尚处早期阶段，属于被辉瑞放弃的管线，因此交易价格极其划算：前期付款1000万美元，其中500万美元现金支付，另外500万美元以股权支付即可。即便加上后续3.3亿美元的里程碑款，总金额不超过3.5亿美元。这样的BD，在动辄十亿、百亿交易的面前，很难引发市场关注。只是谁也没想到，4年后的今天，剧情让辉瑞有些难绷。 7月28日，Celcuity宣布，gedatolisib在III期VIKTORIA-1临床PIK3CA野生型队列中取得积极初步结果： gedatolisib三联疗法在患者中，达到统计学显著且具有临床意义的PFS改善。公司预计四季度向FDA提交gedatolisib的新药申请。也就是说，gedatolisib有望上岸。若后续开发顺利，其成为重磅炸弹的概率不小。在gedatolisib预期推动下，Celcuity市值已逼近20亿美元。显然，市场对该药的期待值正在不断拉高。 Celcuity市值越走越高，辉瑞或许更“抑郁”。这也再次说明，在变数极大的创新药领域，没有谁可以盲目信任，哪怕是MNC。 / 01 / 一款潜在大药 Gedatolisib之所以被寄望成为重磅炸弹，核心在于其“一网打尽”式的靶点覆盖。作为一款泛PI3K与mTORC1/2双重抑制剂，它对p110α/β/γ/δ四种PI3K催化亚型以及mTORC1、mTORC2均保持低纳摩尔级活性。这意味着，Gedatolisib可以一次性切断PI3K/AKT/mTOR（PAM）轴的全部关键节点，而不仅是其中某一条分支。 PAM通路掌管细胞增殖、存活、骨架重塑和葡萄糖转运，异常激活与乳腺癌、前列腺癌、肺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、卵巢癌等多瘤种高度相关。因此，任何能系统性抑制该通路的药物，理论上具备跨瘤种扩张的潜力。目前，PI3Kα、AKT、mTORC的单靶点抑制剂均已上市，且市场验证充分。例如，AKT抑制剂中，阿斯利康的capivasertib已在中美获批，用于治疗伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-BC成人患者。2024年，该药物销售额4.3亿美元，2025年上半年已经达到3.02亿美元。而更早成药的PI3Kα，更是肿瘤领域的热门追逐靶点。相比之下，gedatolisib的泛抑制特性带来两大潜在优势：一是适用人群更广，不限定于单一基因突变亚型，可同时覆盖PIK3CA、PTEN、AKT1等多类分子改变；二是给药强度更可控，一次性深度抑制PAM轴，有望缩短给药周期、降低累积毒性——单靶点抑制剂因需要高频给药，往往伴随更突出的高血糖、皮疹、腹泻等剂量限制性毒性。当然，这些优势仍停留在理论层面。PAM通路生物学复杂，当初Celcuity与辉瑞达成交易时，gedatolisib尚处极早期，成药概率仍属未知数。也正因此，当时的BD价格被压缩到不足4亿美元，Celcuity就拿到了这款潜在大药。 / 02 / 理想照进现实辉瑞可能未曾预料到，4年后的今天，gedatolisib距离上岸越来越近。接手之后，Celcuity开展了诸多研究，目前gedatolisib正在开展的包括： III期临床试验VIKTORIA-1旨在评估gedatolisib联合氟维司群（±哌柏西利）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（aBC）患者的疗效； III期临床试验VIKTORIA-2旨在评估gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-aBC患者的一线治疗方案； Ib/II期临床试验CELC-G-201旨在评估gedatolisib联合darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者的疗效。目前，Viktoria-1的数据可能是支持gedatolisib成功的首个有力证据。结果显示，对照组氟维司群的中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，而Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群（三联方案）的mPFS达到9.3个月，疾病进展或死亡风险降低76%；Gedatolisib+氟维司群（二联方案）的mPFS为7.4个月，风险降低67%。与氟维司群相比，三联和二联方案分别将mPFS延长了7.3个月和5.4个月，这一延长幅度超过了任何III期试验中至少接受过二线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的历史数据。此外，Celcuity表示总生存期（OS）已呈现有利趋势，尽管数据尚未成熟且存在显著的患者交叉。这进一步佐证了gedatolisib的上市潜力。数据公布后，Celcuity股价单日飙升近170%，充分反映了市场的乐观情绪。而在这种乐观反衬下，辉瑞无疑有些“抑郁”。因为其“算错账”，如今看来更像一次战略级误判。 / 03 / 不要盲目相信MNC 当然，对于Celcuity来说，眼下还远未到“安枕无忧”的阶段。 Viktoria-1初步数据固然乐观，但仍有两道阴影挥之不去。第一，对照组的表现明显低于历史水平。在同类研究中，氟维司群单药用于该人群的PFS通常可达3个月以上，而本次试验仅录得约2个月。即便把3–4个月视为更合理的参照基准，gedatolisib的相对获益依旧成立，但市场预期的天花板可能因此被削去一截。第二，毒性仍是悬顶之剑。高血糖历来是PI3K抑制剂剂量受限的“阿克琉斯之踵”。Celcuity在电话会上仅轻描淡写地表示，III期研究中gedatolisib的耐受性优于早期I期（I期高血糖总发生率96%，其中3–4级占26%）。然而，具体的高血糖发生率、≥3级AE比例、剂量调整率等关键数字尚未披露，真正的治疗窗口仍需要更大样本量的数据来丈量。综上，gedatolisib的“上限”仍待后续研究一锤定音。但可以肯定的是，辉瑞当初对这款资产的定价堪称“战略级失误”——不到4亿美元的BD估值，将一款潜在重磅炸弹拱手相让。更令人唏嘘的是，HR+/HER2-乳腺癌本就是辉瑞的基本盘；自家后院都能看走眼，再次提醒行业：创新药研发从来不是精确制导，而是一场充满噪声的概率游戏。即使是MNC，也可能判断失误。而当MNC因管线优化或风险规避放弃早期资产时，小公司也有可能凭借孤注一掷的勇气，押注那些被低估的“科学可能性”。因为，创新药并不是靠资源堆砌的确定性工程，巨头算错的账，也可能是小公司翻身的筹码。总之，在新药研发这场豪赌中，没有永远的赢家，只有永恒的变数。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

引进/卖出临床3期临床2期临床1期

2025-08-06

·PMLiVE

AstraZeneca’s Imfinzi/Imjudo regimen recommended by NICE to treat liver cancer

AstraZeneca (AZ) has announced that Imfinzi (durvalumab) in combination with Imjudo (tremelimumab) has been recommended by the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) to treat certain cases of liver cancer. The health technology assessment agency has recommended in final draft guidance that the ‘STRIDE’ regimen (single tremelimumab regular interval durvalumab) be used on the NHS in England and Wales as a first-line treatment for adults with advanced or unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). This marks the first approval by NICE of a dual immunotherapy for liver cancer, AZ outlined. Approximately 6,600 people are diagnosed with liver cancer every year in the UK, with HCC accounting for more than 75% of all primary liver cancers cases. Around 70% of patients are diagnosed at an advanced stage, at which point treatment options are limited and prognosis is poor. NICE’s decision on STRIDE was supported by results from the late-stage HIMALAYA study, in which AZ’s regimen was associated with a statistically significant improvement in overall survival compared to the previous standard-of-care treatment, sorafenib, a tyrosine-kinase inhibitor. Median overall survival for STRIDE was 16.4 months versus 13.8 months for sorafenib, while 49% and 31% of STRIDE-treated patients were alive at 18 and 36 months, respectively, compared to 42% and 20% for sorafenib. Tom Keith Roach, president of AstraZeneca UK, said: “This is a positive step forward for people with advanced liver cancer and the first time this kind of immunotherapy combination will be available for these patients, showing a significant improvement in the number of patients living for five years or longer.” Also welcoming the recommendation, Vanessa Hebditch, director of policy and communications at the British Liver Trust, said: “Liver cancer incidence is rising rapidly, and patients often face limited treatment choices… This decision by NICE brings an important new treatment option to patients with advanced liver cancer.” The announcement comes just three months after AZ’s AKT inhibitor Truqap (capivasertib) was recommended by NICE as part of a combination treatment for advanced breast cancer. The company also received two separate recommendations from the agency in January for the use Imfinzi and Tagrisso (osimertinib) in lung cancer.

免疫疗法临床结果上市批准

100 项与卡匹色替相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11371	-	-	DB12218

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-06-17
乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2024-01-26
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2023-11-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期乳腺癌	临床3期	西班牙	AstraZeneca PLC	2025-01-07
晚期乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca AB	2024-09-26
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2022-03-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CAPItello-291 (ASCO2025)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT \| PTEN ... 更多	34	Capivasertib	壓鏇憲淵鏇鏇壓鹽鑰鏇(艱製醖鑰構憲衊餘繭鹽) = 夢願製壓構襯醖醖獵製製築膚簾築壓鑰夢窪醖 (鬱鹽齋襯蓋選廠窪鹽積, 2.4 ~ 7.6) 更多	积极	2025-05-30
				Alpelisib	-
NCT04862663 (CAPItello-292, ESMO_BC2025)	临床1期	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	41	Capivasertib 320mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	夢窪壓獵衊鏇醖衊廠蓋(鑰齋構壓廠顧淵膚糧膚) = 製鬱積夢蓋簾淵淵襯網淵製蓋艱鹹顧網壓鹽衊 (壓繭鹽夢壓顧淵蓋齋鹽 ) 更多	积极	2025-05-14
				Capivasertib 400mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	夢窪壓獵衊鏇醖衊廠蓋(鑰齋構壓廠顧淵膚糧膚) = 繭齋壓醖糧糧觸構壓醖淵製蓋艱鹹顧網壓鹽衊 (壓繭鹽夢壓顧淵蓋齋鹽 ) 更多
NCT05348577 (CAPItello-280, NEWS) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	Truqap + docetaxel + androgen-deprivation therapy	網壓鏇觸夢顧構願淵窪(艱齋蓋憲鹹觸蓋艱蓋獵) = unlikely meet the dual primary endpoints 鹽壓襯範簾範蓋繭糧鬱 (鬱選鹹鑰齋壓獵襯積艱 ) 未达到更多	不佳	2025-04-30
				placebo + docetaxel + androgen-deprivation therapy
NCT04439123 (NCI-MATCH, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... AKT1 E17K \| TP53 \| EGFR 更多	25	Capivasertib 480 mg	觸窪鏇鑰繭顧願範鑰壓(淵製願齋鏇窪襯鏇蓋壓) = 願膚積顧願膚襯願壓糧蓋鹹齋醖鹹獵願襯膚製 (範窪鹹壓鏇網餘顧鏇觸 )	积极	2025-03-01
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	708	Capivasertib 400 mg twice daily with fulvestrant	積獵廠艱繭醖醖艱膚夢(積壓觸壓鏇艱網衊範淵): HR = 0.6 (95% CI, 0.51 ~ 0.71) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo with fulvestrant
NCT04556773 (DESTINY-Breast08, SABCS2024) 人工标引	临床1期	HER2低表达乳腺癌 HER2-low	60	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capecitabine (CAPE)	窪膚範衊夢淵網憲積獵(衊範淵醖獵觸遞憲構夢) = 構襯積鬱製顧夢餘繭憲選壓網膚淵鑰衊鏇艱製 (鏇艱鏇餘鑰願淵獵築範 ) 更多	积极	2024-11-26
				Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capivasertib (CAPI)	窪膚範衊夢淵網憲積獵(衊範淵醖獵觸遞憲構夢) = 淵蓋鑰蓋積鑰壓鹽憲餘選壓網膚淵鑰衊鏇艱製 (鏇艱鏇餘鑰願淵獵築範 ) 更多
NCT04493853 (CAPItello-281, Company_Website) 人工标引	临床3期	激素依赖性前列腺癌 PTEN Deficient Expression	-	capivasertib + abiraterone + androgen deprivation therapy	膚鹽選選齋積蓋範齋顧(簾鹹構壓餘築蓋壓蓋積) = statistically significant and clinically meaningful improvement 齋壓積窪鏇簾壓艱鹹網 (窪顧廠齋鑰齋膚觸鹽艱 ) 更多	积极	2024-11-25
				placebo + abiraterone + androgen deprivation therapy
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| Future Oncol)	临床3期	HR阳性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	-	Capivasertib plus Fulvestrant	鹹築鏇襯襯築繭遞齋衊(鏇鹽製觸憲觸鹹齋艱糧) = The most common side effects experienced by participants included diarrhea 衊廠選構鏇簾範憲糧鹹 (夢廠構製膚蓋糧鏇鬱淵 ) 更多	积极	2024-11-25
				Placebo plus Fulvestrant
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| HR Positive	901	capivasertib + fulvestrant	範範鹽鹽餘膚築鬱鑰鹽(餘選鑰製廠鑰廠觸衊鏇) = 繭憲築製構糧艱願網鹹鏇鏇構願築廠獵願鹽範 (獵範窪範鹹窪獵選範艱, 9.1 ~ 16.7) 更多	积极	2024-09-01
				placebo + fulvestrant	範範鹽鹽餘膚築鬱鑰鹽(餘選鑰製廠鑰廠觸衊鏇) = 鹽襯蓋顧範鹹醖糧範構鏇鏇構願築廠獵願鹽範 (獵範窪範鹹窪獵選範艱, 2.0 ~ 16.4) 更多
NCT03997123 (CAPItello-290, Company_Website) 人工标引	临床3期	晚期三阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	923	Truqap (capivasertib) in combination with paclitaxel	鑰範範壓齋廠鬱夢選襯(簾願鏇膚醖獵範膚鏇願) = did not meet the dual primary endpoints of improvement in overall survival (OS) 襯餘廠獵鹽糧餘鹽鏇觸 (糧範窪積鹹鹹襯選範衊 ) 未达到更多	不佳	2024-06-18
				paclitaxel in combination with placebo