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根据俄罗斯联邦杜马议员伊戈尔·伊戈申不久前在其社交媒体上发布的消息，包括恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）在内的八种新药，被正式纳入俄罗斯联邦的“生命必需及最重要药品目录”。不仅意味着卡瑞利珠单抗获得了进入俄罗斯公共医疗采购体系的权限，更是中国创新药全球化战略，特别是在非西方市场布局的一个重要时间点。 本文会重点分析此次事件的内在象征意义，中国创新药在俄罗斯市场立足的硬实力，未来3-5年中俄医药合作及中国药企在俄发展将呈现何种图景。 在西方对俄实施全面制裁、众多跨国药企收缩在俄业务的背景下，俄罗斯医药市场出现了巨大的“替代”需求和合作窗口。俄罗斯政府加速推进其“Pharma 2030”进口替代战略，力图实现药品供应的“技术主权”，要求到2030年，VED清单中90%的药品实现从API到制剂的全周期本土化生产。为此，俄罗斯出台了“三家是客”和“第二家出局”等极为严苛的政府采购排他性规则，强制推动本地化生产。 然而，实行起来很困难。 《生命必需与重要药品清单》是俄罗斯国家医疗保障的核心。纳入清单的药品，其价格受到国家严格调控，以确保民众的可及性。2025年1月，俄罗斯总理米舒斯京宣布扩容VED清单，新增18种药物，重点覆盖肿瘤、罕见病和慢性病领域。而前不久，这个文件又更新了一版本，又有8种药品入选，新增药品包括：卡匹色替、卡瑞利珠单抗、达罗他胺、洛拉替尼、卢帕特塞普、普托马尼、培非格司亭、戈夫利基塞普。中国创新药入选。 中国创新药的进入，不仅满足了俄罗斯对高质量、可负担创新疗法的迫切需求，也为俄罗斯实现其“Pharma 2030”战略中药品供应自主化的目标提供了关键支持。过去十年，中国创新药产业完成了从“仿制”到“仿创结合”再到“源头创新”的三级跳。2025年，中国创新药对外授权交易总额突破千亿美元，创下历史新高。然而，这些交易大多集中于向欧美成熟市场“卖授权”。卡瑞利珠单抗的俄罗斯路径则展示了一种不同的“造船出海”或“合作造船”模式。恒瑞医药与俄罗斯本土制药企业Petrovax的合作，涉及药品的购销及后续本地化生产协议。这种模式不仅是产品输出，更是技术、标准和生产能力的系统性输出。它验证了中国头部药企已有能力应对复杂市场的准入挑战，通过深度绑定本土合作伙伴，实现从市场准入到商业化、再到本地化生产的全链条布局。 根据联合国贸易数据，2024年中国对俄罗斯的医药产品出口额已达1.07亿美元，而2025年初的西药类产品出口额更是同比增长了11.04%。卡瑞利珠单抗作为高价值创新药的代表，其成功准入象征着中俄医药贸易正从原料药和中低端制剂，向高技术含量的创新药升级。 作为一款PD-1单抗，卡瑞利珠单抗在全球肿瘤免疫治疗领域已积累了大量坚实的临床证据。尤其是在肺癌这一高发病率领域，其研究成果备受瞩目。例如，由周彩存教授牵头的CameL-sq研究，是全球首个公布晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗5年生存率的国产PD-1抑制剂研究。该研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位总生存期显著延长至27.4个月，远超安慰剂联合化疗组的15.5个月，死亡风险降低43%。更重要的是，其5年OS率达到27.8%，是对造组（12.5%）的两倍以上。亚组分析进一步证实了其普适性。即使在通常被认为免疫治疗效果较差的PD-L1阴性（TPS<1%）患者中，卡瑞利珠单抗联合化疗组的5年OS率仍达到22.0%，显著优于对照组的6.1%]。这种不依赖PD-L1表达水平的广泛获益特性，极大地扩展了其临床适用人群，对于医疗资源和检测条件相对有限的市场（包括俄罗斯部分地区）尤为重要。 此外，卡瑞利珠单抗拥有国内最广泛的适应症组合之一，已在中国获批覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等多个高发癌种。这种“一药多用”的特性和丰富的联合治疗经验，使其在临床应用和市场推广上具备显著优势，能够满足更广泛的临床需求。 俄罗斯制定的“Pharma 2030”战略的核心目标是实现“技术主权”，大幅提升本国药品生产的自主可控能力，特别是减少对进口原料药（API）和关键技术的依赖。到2030年，战略重要药品清单中90%的药品必须实现全周期本土化生产。 为实现这一目标，俄罗斯建立了一套强有力的政府采购保护机制： “三人出局”规则。在政府采购中，若有两家或以上来自欧亚经济联盟成员国的企业投标，所有外国供应商的投标将被自动拒绝。 “二者择优”规则。对于战略重要药品，若有一家企业能提供从API合成到制剂生产的全周期本土化产品，则其他仅在俄完成制剂生产的投标也将被排除。 2026年本地化积分体系。自2026年起，将采用更精细的积分系统来定义“俄罗斯产品”，API合成等高价值环节被赋予极高分值，单纯的分包装几乎无法达标。 除了政策驱动，俄罗斯市场本身也存在结构性机会。由于西方制裁，辉瑞、诺华等跨国药企在俄业务受限，部分创新药供应出现缺口。同时，俄罗斯本土药企如BIOCAD、R-Pharm等虽在生物类似药和部分创新领域有所突破，但在前沿靶点和技术平台（如ADC、双抗）的研发管线丰富度上与中国头部企业仍有差距。中国创新药企恰好能填补“高端仿制”与“前沿创新”之间的市场空白，提供兼具国际品质和成本优势的解决方案。 进入俄罗斯市场，中国创新药面临的是一个由本土巨头、残存的西方MNCs以及其他新兴市场参与者构成的复杂竞争格局。根据2024年的数据，俄罗斯药品市场由少数几家大型本土企业和国际公司主导，如Bayer、Pharmstandard、BIOCAD等。 预计未来几年将出现以下合作热点： 原料药与中间体供应。俄罗斯“Pharma 2030”战略的瓶颈在于API自给率严重不足，依赖度高达80-95%。中国作为全球最大的API生产国，将成为俄罗斯药企实现供应链安全的关键合作伙伴。 联合研发与临床试验。俄罗斯拥有良好的临床试验基础设施和丰富的患者资源。中俄双方可以开展国际多中心临床试验，共享数据，加速两国乃至全球的药品注册进程。已有多个中俄联合研发基金和平台为此提供支持。 技术平台合作。俄罗斯药企正在积极寻求ADC、双抗、细胞治疗等前沿技术。而中国在这些领域已形成全球领先的研发集群。技术授权和平台共同开发将成为合作新方向。 生产设备与耗材。俄罗斯制药工业高度依赖进口设备，西方制裁导致其面临设备维护和更新的难题。中国优质的制药设备、包装材料和实验室耗材供应商将迎来巨大市场机遇。 未来3-5年，俄罗斯医药市场的竞争核心将是“本土化”的深度。随着“Pharma 2030”战略的深入推进，特别是2026年本地化积分制的全面实施，无法满足“全周期生产”要求的企业将被逐步边缘化。市场将进一步向少数几家能够整合从API到成品药全产业链的本土巨头和他们的战略合作伙伴集中。 未来，能够在竞争中脱颖而出的，将是那些敢于进行深度技术转移的企业，愿意将核心生产工艺，甚至API合成技术，通过合资或授权的方式在俄罗斯落地；能够构建本土化供应链的企业，不仅生产本地化，还要逐步实现研发、管理和人才的本地化，真正融入俄罗斯的产业生态；具备长期战略耐心的企业，本地化投资回报周期长，需要企业具备雄厚的资本实力和长远战略眼光，而非追求短期贸易利润。 本文参考文献参见【阅读原文】 -END- 本账号长期挖掘出海风向与机遇， 欢迎关注我们，并点赞和推荐， 主动反馈兴趣喜好， 大数据会不断给为你推送类似文章~ ↓添加主创微信，发布需求，加入「出海供需信息资源互助交流群」↓ 主创推荐阅读： 倒计时一周！俄罗斯版“微信”来了！抢先布局，重新洗牌！俄MAX强制预装，如何抢占线上运营新蓝海？ 哈萨克斯坦决心实现建筑行业全面数字化，中国出海企业谁将是第一批受益者？ 2027年起，俄跨境商品或被加税22%：哪些卖家最危险，还有哪些品类可以做？ 7年增长4倍，俄罗斯抗抑郁需求爆发，俄罗斯人不装了，心理健康赛道有这些出海机会！ 提前布局！普京签署总统令：2026-2027定为“中俄教育合作年”！预测潜在6大方向 普京下令，重构高等教育体系，废弃“本硕”模式，立足产业，这一次，机会在职业教育出海 一年暴涨15倍：俄罗斯黄金为何疯狂流向中国？我们看到了其背后的这些信息 郊外租赁需求暴涨2.5倍！俄罗斯“孤独经济”与高端露营爆发，正在成为一门出海新生意 科创圈年度盘点，俄罗斯最有潜力的10个黑马“独角兽”公司：AI、AR、大数据、企服板块等 最可能影响2026年中亚外贸出海十大趋势事件发布 2025年度中俄外贸出海十大关键事件发布，哪些关键信号上榜？ 在阿塞拜疆，没有关系就没有生意！专题干货吃透阿塞拜疆经济结构、对华贸易、重点产业及未来5年主要机遇（下） 中亚五国机制变为六国！专题干货带你沉浸式吃透阿塞拜疆经济结构、对华贸易、重点产业及未来5年主要机遇（上） 俄罗斯职业教育即将爆发，百亿级装备与课程采购需求，哪些出口企业最有可能接得住？ 中俄贸易额下滑9.1%，出海企业该怎么应对？ 坏消息传来，12月1日生效！俄新车回收利用费新政重击中国汽车出口，160马力以上车型代价惨重！ 又是中亚！紫金矿业拿下哈萨克斯坦年赚2亿美元金矿，中亚还有哪些宝藏金库？ 省彩礼，高度互补：中俄跨国婚姻是“更高性价比”吗？我们研究了韩国经验，得出这些结论和思考 俄罗斯2026-2028年发展路线图出炉！中俄出海10大趋势不容错过，尤其是这3个行业一定要看！ 变压器出海下一站！哈萨克斯坦电网改造带来千亿级市场机会，哪些变压器需求量大？ 西方巨头撤离后，俄罗斯婚恋市场陷入“APP荒”，跨国婚恋赛道崛起，中国有这些机会！ "俄链-出海 Rulink"的诞生宣言

点击蓝字，关注我们 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 中国抗癌协会标准建设委员会. 乳腺癌PAM通路抑制剂不良反应管理专家共识(2026版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(2): 183-195. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251110-00558                                                                                          . 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PAM）通路是调控细胞增殖、存活和代谢的关键信号网络，在乳腺癌的发生发展中发挥核心作用。PAM通路抑制剂为乳腺癌患者提供了精准治疗的新选择，然而其对正常组织生理功能的广泛抑制，会伴随一系列不良反应的发生。此外，由于不同PAM通路抑制剂作用靶点各异，不良反应谱也存在显著差异。鉴于PAM通路抑制剂不良反应谱的复杂性和管理的特殊性，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会和中国抗癌协会标准建设委员会共同制定了PAM通路抑制剂不良反应专家共识，系统梳理PAM通路抑制剂相关不良反应的流行病学特征、病理机制与风险因素，为临床医师提供了规范化的预防、监测、评估、管理、干预策略和方案，以期最大程度保障乳腺癌患者的用药安全，提高治疗依从性，最终提升抗肿瘤治疗效果与患者生存质量。 【关键词】乳腺肿瘤；PAM通路；不良反应；专家共识 目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）已批准4种磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路（简称PAM通路）抑制剂用于治疗乳腺癌，包括伊那利塞、阿培利司、卡匹色替及依维莫司，其中伊那利塞、卡匹色替和依维莫司已获我国批准。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会和中国抗癌协会标准建设委员会组织专家，针对目前已在我国获批上市的3种PAM通路抑制剂需特别关注的不良反应或常见一般不良事件进行讨论并提出管理建议，以供临床医师参考。 推荐意见 1 大多数PAM通路抑制剂的不良反应源于其对PAM通路的广泛抑制，影响正常组织的生理功能。靶点选择（如PI3K、Akt和mTOR）、药物作用机制以及药代动力学特性等因素共同决定了不同的不良反应谱。 推荐意见 2 高血糖是PI3K抑制剂最常见的不良反应，治疗前应检查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose, PPG）和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）水平，以便充分评估高血糖的发生风险。治疗期间，建议根据各药品说明书定期进行监测。对于已确诊高血糖的患者，应严格按照分级处理，启用降糖药物。在治疗前和治疗期间定期检测肾功能，以指导PAM通路抑制剂剂量调整及降糖药物选择。1级高血糖无需调整剂量；≥2级时，应严格按照各药物说明书进行剂量调整或暂停用药，并及时进行以二甲双胍为基础的抗高血糖药物治疗，必要时联合内分泌科共同制定管理策略。基于血糖控制稳定情况，重新制定后续用药方案。 推荐意见 3 口腔炎常见于mTOR抑制剂，建议治疗前及治疗后第2、4和8周对患者进行临床监测和口腔评估。对于轻度口腔炎，建议指导患者避免使用含酒精和过氧化氢衍生物的药物，并予营养支持。对于重度口腔炎，可使用局部麻醉剂、糖皮质激素、生长因子等或考虑全身用药。1级口腔炎无需调整剂量；2～3级时，应暂停用药并加强口腔护理，必要时请口腔科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时考虑永久停药。 推荐意见 4 皮疹多见于PI3K/Akt抑制剂，其中Akt抑制剂发生率相对更高，需密切监测患者皮肤状态，避免接触刺激性护肤品。1级皮疹无需调整剂量，可局部使用糖皮质激素；2～3级时，应暂停用药并请皮肤科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。 推荐意见 5 腹泻在Akt抑制剂中发生率较高，通常发生在治疗早期。治疗前需评估患者的胃肠功能，胃肠功能异常者需谨慎用药。1级腹泻无需调整剂量，可预防性使用止泻药；2～3级时，应暂停用药，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。腹泻反复发生者，排除感染后可使用洛哌丁胺控制，必要时给予补液和电解质支持治疗。 推荐意见 6 血液学不良反应（以中性粒细胞症为主）是PAM通路抑制剂的不良反应之一，但发生率较低，绝大多数可以在治疗暂停、减量或终止治疗后恢复。治疗前需进行血常规检查，频率为每2周1次；治疗期间每个周期的第1天和第15天监测血常规，有临床指征时增加监测频次。≤2级中性粒细胞减少症，无需调整剂量；若出现3级中性粒细胞减少症伴发热或4级中性粒细胞减少症，需要立刻停药，待恢复至≤2级后可降低1个剂量给药。可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）治疗，并请血液科会诊制定个体化方案。 推荐意见 7 肝损伤也是PAM通路抑制剂的不良反应之一。使用可能引发肝损伤的药物前需检测转氨酶和胆红素水平，评估基线肝功能。建议前3个月每2周检测1次，随后3个月每1周检测1次，此后每1～3个月检测1次，有临床指征时增加监测频次。1级转氨酶升高无需剂量调整；若出现2～3级转氨酶升高，需暂停用药，直至恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。 推荐意见 8 发生非感染性肺炎是使用mTOR抑制剂的潜在风险。当患者出现呼吸道症状时，应立即根据临床指征尽早行胸部薄层CT等影像学检查。1级非感染性肺炎无需剂量调整；若发生2～3级非感染性肺炎，需暂停用药，并考虑皮质类固醇治疗，待恢复至≤1级后以降低1个剂量水平恢复治疗，若4周内未恢复则终止治疗；4级时永久停药。 一 PAM通路抑制剂简介与关键研究结果 PAM通路是调控细胞增殖、存活、代谢和蛋白合成的核心信号通路，其中PI3K是位于PAM通路上游源头的重要靶点，由PIK3CA基因驱动激活，可调节Akt/mTOR和多个其他下游信号靶点。PAM通路突变以PIK3CA突变最为常见，并且在乳腺癌各亚型中均有发生，其中激素受体（hormone receptor， HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）阴性乳腺癌PIK3CA突变率最高。PAM通路抑制剂是一种针对PAM信号通路的靶向治疗药物，通过抑制PI3K、Akt或mTOR的活性阻断信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。 PAM通路抑制剂在乳腺癌治疗领域的研发历经曲折，面临着多靶点抑制、安全性问题等诸多挑战。21世纪初，第1代PI3K抑制剂和mTOR抑制剂因单药疗效低、不良反应严重未能广泛应用，但也取得了零星突破，例如依维莫司用于HR+ HER-2-晚期乳腺癌后线治疗（2012年7月获美国FDA批准，2022年2月获中国批准）。既往关于PAM通路抑制剂的探索，多数为广泛PI3K抑制剂，均无法达到理想的获益-风险平衡，未广泛应用于临床实践，2010年后研究重点由广泛抑制剂转向亚型选择性抑制剂。PI3Kα特异性抑制剂阿培利司治疗显示出一定疗效，但由于安全性问题限制了其广泛应用。Akt抑制剂因疗效不足和耐药问题导致研发屡屡受挫。然而，PAM通路抑制剂的精准研发之路从未止步。历经近40年，卡匹色替2023年11月获美国FDA批准上市，2025年4月在我国获得批准上市。伊那利塞2024年10月获美国FDA批准上市，2025年3月在我国获得批准上市。伊那利塞属于新型PI3Kα抑制剂，具有高选择性抑制PI3Kα与特异性降解PI3Kα突变蛋白的独特双重作用机制。目前，乳腺癌PAM通路靶向治疗药物研发主要聚焦于PI3Kα或下游节点，STX-478、RLY-2608、LOXO-783等10余种PAM通路抑制剂已进入临床试验阶段。截至2025年8月，获批乳腺癌适应证的PAM通路抑制剂见表1，其在晚期乳腺癌中的关键研究数据见表2。 二 PAM通路抑制剂不良反应的发生机制 PAM通路广泛参与正常细胞的代谢、增殖、存活和免疫调节等重要生理过程，PAM通路抑制剂在通过靶向PI3K、Akt或mTOR信号节点抑制肿瘤生长的同时，不可避免地会干扰人体正常生理功能。特异性更高的抑制剂能够更精确地作用于突变的亚型，不良反应谱通常较窄，而泛抑制剂会抑制所有亚型，导致不良反应谱扩大。 1. 高血糖：PI3K/Akt信号通路参与调节多种生理过程，包括葡萄糖代谢、细胞生长、分化、增殖和存活，受到抑制会导致多组织糖代谢紊乱，从而引发高血糖。Akt激酶是体内调控葡萄糖转运的重要分子，通过调控葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 4， GLUT4）至细胞膜，影响血糖转运。胰岛素通过PI3K/Akt通路促进GLUT4从囊泡转运至细胞膜，介导骨骼肌、脂肪的葡萄糖摄取。PI3K和Akt抑制剂使GLUT4无法转运至细胞膜，造成脂肪和肌肉细胞中的葡萄糖摄取减少，引起短暂性胰岛素抵抗，肝脏糖原分解增加，导致高血糖和胰腺胰岛素代偿性分泌增加。胰岛素信号转导通路的失调也可能会重新激活PI3K信号转导，从而削弱PI3Kα抑制剂的疗效。血糖升高是PAM通路抑制剂的在靶效应，是药物起效的潜在标志，也是需要管理的信号，可以通过密切监测、剂量调整、生活方式改变以及降糖药物使用来进行综合管理。 2. 口腔炎：口腔黏膜是覆盖整个口腔并延伸至口咽部的特殊黏膜组织，药物的不良反应优先迅速影响口腔黏膜，从而导致口腔炎的发生。mTOR是调控细胞生长、增殖和代谢的关键蛋白。mTOR抑制剂会减少口腔上皮基底层细胞的正常更新和修复，导致黏膜屏障功能受损，从而引发口腔炎。mTOR抑制剂可通过调节免疫细胞的功能，影响口腔黏膜的免疫微环境，参与炎症反应的调控，导致黏膜对微生物或机械刺激的敏感性增加，从而诱发炎症和溃疡。mTOR抑制剂可减少黏膜血管的形成和修复，导致局部缺血和黏膜脆弱性增加，进一步促进溃疡的形成。 3. 皮疹：PI3K/Akt通路在维持表皮角质形成细胞的增殖和分化中起关键作用。PI3K抑制剂会导致角质形成细胞功能异常，表现为表皮增殖受阻、分化障碍及角质层完整性受损，这种屏障功能的破坏使皮肤更易受到外界刺激和微生物侵袭，进而引发皮疹。 4. 腹泻：PAM通路抑制剂相关腹泻的具体发生机制可能与Akt相关肠道上皮细胞完整性受损、电解质分泌和吸收异常、炎症因子的释放及肠上皮细胞增殖和修复障碍相关。Akt是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，包括Akt1、Akt2和Akt3亚型，各亚型可通过磷酸化特定底物，对细胞的多种功能进行调节。Akt通过调控紧密连接蛋白的表达和分布，维持肠道上皮细胞的完整性。Akt抑制剂一方面会减少紧密连接蛋白的合成，导致肠道通透性增加，引起渗透性腹泻；另一方面可能影响氯离子、钠离子的分泌和吸收，导致肠腔内水分积聚，引起分泌性腹泻。Akt抑制剂还可以增强核转录因子κB的活性，促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β等炎症因子的释放，引发肠道炎症。此外，Akt通过激活mTOR促进肠上皮细胞增殖和修复，而Akt抑制剂可延缓黏膜损伤的修复，加剧腹泻。 5. 血液学不良反应：PAM抑制剂通过阻断信号传导、阻滞细胞周期，进而抑制肿瘤细胞的增殖与存活。然而，该机制在抑制癌细胞的同时，也会影响正常细胞的更新，因此治疗期间极易引发骨髓抑制，导致血细胞生成减少。此外，Takafumi等的研究表明PI3K/Akt信号通路在血小板生成素诱导的巨核细胞增殖中扮演重要作用，这从另一角度解释了该类药物可能导致血小板减少的原因。 6. 肝损伤：PI3K对于肝细胞的存活至关重要，肝再生是肝损伤或肝部分切除术后的代偿过程，这个过程需要激活PI3K/Akt。相关研究表明，PI3K/Akt通路的抑制显著影响肝部分切除术后的肝脏再生过程。目前，PI3K抑制剂导致肝损伤的具体机制尚不明确，可能通过抑制糖酵解、诱导肝细胞凋亡等途径导致肝损伤。 7. 非感染性肺炎：PAM通路抑制剂引起的非感染性肺炎主要与mTOR抑制剂有关，但具体机制尚不明确。由于mTOR在调节免疫系统中的关键作用，免疫损伤可能是潜在机制之一。相关研究发现mTOR信号通路的抑制因子Rtp801可能引起肺炎。 三 PAM通路抑制剂不良反应的表现、监测、管理和建议 在本共识中，将PAM通路抑制剂不良反应分为常见不良反应和其他不良反应两类。常见不良反应主要为高血糖、口腔炎、皮疹及腹泻，其他不良反应主要为血液学不良反应、肝损伤及非感染性肺炎等。各PAM通路抑制剂不良反应谱不同，具体不良反应应参照药品说明书进行监测管理。参照不良事件通用术语评价标准4.03，目前已获得乳腺癌适应证的PAM通路抑制剂不良反应分级标准见表3。 （一）常见不良反应 1. 高血糖及相关并发症 （1）临床特点：抗肿瘤靶向药物引起的高血糖在症状方面并无特殊，仍具有“三多一少”的典型症状，即多饮、多食、多尿和体重减轻。如血糖过高还可能出现极度口渴、视力模糊、精神错乱、呼吸困难等症状。相较于mTOR/Akt抑制剂，PI3K抑制剂更易引发高血糖，发生时间为用药后7～15 d，通常是可逆的。PAM通路抑制剂导致的高血糖多为1～2级，经及时干预和管理，大部分患者可恢复。 （2）监测管理：接受治疗前，患者须充分了解高血糖症相关症状（如烦渴、多尿、视物模糊、疲倦、体重下降等），并接受相关教育（如同步进行生活方式干预，进行饮食结构及运动方式的调整）。此外，患者须充分了解可能诱发高血糖及相关急性并发症的风险因素（如既往糖尿病或糖尿病前期病史、肥胖、高龄、感染、应激状态、口服类固醇激素治疗等）和发生急性并发症时可能的伴随症状（如明显烦渴多饮、反复恶心呕吐、腹痛、意识障碍甚至昏迷）。需告知患者，出现上述急性并发症症状时应立即就医。 在启动PI3K抑制剂治疗前，明确患者是否存在治疗相关高血糖发生风险的危险因素至关重要。多项临床研究及专家共识指出，使用PI3K抑制剂新发糖尿病的关键危险因素包括高龄（年龄≥45岁）、肥胖（体质指数≥30 kg/m²）、糖尿病前期状态及糖尿病，其他危险因素还包括种族为亚裔或非裔美国人、单核细胞增多、糖尿病家族史、心血管疾病、高血压、多囊卵巢、妊娠糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇＜0.9 mmol/L、甘油三酯＞2.82 mmol/L。 建议在PAM通路抑制剂治疗前完善FPG、PPG和HbA1c检查，必要时行葡萄糖耐量试验，以了解患者的基线血糖状况。建议对不同高血糖风险的患者采用不同的频率监测FPG和PPG。对于高风险患者需每天监测，对于中风险患者每周监测2次，对于不符合上述高、中风险标准的患者按照不同药物说明书及临床需要进行监测。对于使用伊那利塞的患者，建议第1周每3 d监测1次，后续3周每周监测1次，后续8周每2周监测1次，然后根据临床特征每4周监测1次。使用卡匹色替治疗后出现高血糖的患者，应至少每周监测2次，在使用抗糖尿病药物治疗期间，应至少每周监测1次，持续2个月，然后每2周监测1次，或按临床需要进行监测。对于使用依维莫司的非糖尿病患者，需每年监测1次。对于使用依维莫司的糖尿病患者，应根据临床需要监测。使用PAM通路抑制剂治疗期间，需每3个月监测1次HbA1c。建议在治疗前和治疗期间定期检测肾功能，以指导PAM通路抑制剂剂量调整及降糖药物选择。 对于存在高血糖风险的患者，既往的探索性研究表明，PI3K抑制剂治疗前予二甲双胍预防性降糖并配合饮食方式改变可降低各级高血糖发生率，但具体临床实践需根据症状和内分泌科建议谨慎预防性用药，并密切监测血糖和血酮体水平。因此，建议对高血糖高风险患者使用PAM通路抑制剂治疗前咨询内分泌科医师，共同评估PAM通路抑制剂的获益及风险。已确诊高血糖的患者，其临床管理严格按照分级处理启用降糖药物。目前，二甲双胍是治疗PAM通路抑制剂相关高血糖的首选药物，可在一定程度上增强胰岛素敏感性，二线或三线可考虑优先选用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、噻唑烷二酮等药物。在血糖明显升高存在酮症酸中毒风险时，可能需要使用胰岛素，建议血糖得到控制后尝试减量或停用。需要注意，停用PAM通路抑制剂后胰岛素敏感性可能迅速恢复，临床上需要及时减量或停用胰岛素以减少引起低血糖的风险。建议将血糖控制在≤8.9 mmol/L，临床还需根据患者情况制定个体化血糖管理目标，同时也建议医师为患者提供生活方式建议。通常1级高血糖无需调整PAM通路抑制剂剂量；≥2级时，严格按照各药物说明书进行剂量调整并及时进行降糖干预。具体分级处理策略见图1。 2. 口腔炎 （1）临床特点：口腔炎常出现于用药后的2～8周，临床常表现为明显的卵圆形溃疡，小而灰白，周围有红斑环，类似口疮性溃疡。一般情况下，口腔炎可能只引起轻微不适，严重情况下会导致疼痛和进食困难，反复发作会导致营养不良和体重下降。接受依维莫司和伊那利塞治疗的患者口腔炎的总体发生率分别为56%和55.3%，其中≥3级口腔炎的发生率为8%和5.6%，其中伊那利塞因口腔炎所致停药率为0.6%。通常经过积极的预防性治疗以及局部用药，可以有效控制口腔炎的发生。尽管大部分mTOR抑制剂相关口腔炎通过积极干预可以得到有效控制，但其仍会显著影响患者的生活质量与治疗依从性。 （2）监测管理：建议治疗前及治疗后第2、4和8周进行临床监测和口腔评估，利于早期识别治疗相关口腔炎并及时进行干预，患者在治疗期间出现口腔不适或影响进食饮水时应立刻复查。对于轻度口腔炎，指导患者避免使用含有酒精和过氧化氢衍生物的药物，并予营养支持；对于重度口腔炎，可使用局部麻醉剂、糖皮质激素、生长因子等，如用益普舒等黏膜保护剂或相应药物配制的漱口水（配比建议为0.9%氯化钠生理盐水50～100 ml+10 mg地塞米松磷酸钠注射液+0.2 g盐酸利多卡因注射液±抗生素）漱口，或考虑全身用药，包括抗生素、抗真菌药、抗病毒药、止痛药或其他适当的药物。建议患者在治疗期间定期到口腔科进行口腔清洁护理，保持良好口腔卫生习惯，避免进食刺激性食物。1级口腔炎无需调整剂量；2～3级时，应暂停用药并加强口腔护理，必要时请口腔科会诊，待恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时考虑永久停药。口腔炎的具体分级处理策略见图2。 3. 皮疹 （1）临床特点：皮疹是最常见的皮肤不良反应，常出现在用药后的1～2周，常表现为皮肤上出现红色或粉红色的扁平丘疹，散在分布或融合成片，伴随红肿、瘙痒等症状，多见于上肢和颈部，严重时可表现为脓疱。接受卡匹色替治疗的患者中，皮疹的总体发生率为38%，≥3级皮疹的发生率为12%，因皮疹所致停药率为7%。接受伊那利塞治疗的患者中，皮疹的总体发生率为26.7%，且未观察到≥3级皮疹的发生。大多数由PAM通路抑制剂引起的皮疹，通过适当的治疗或停止治疗可恢复。 （2）监测管理：应密切监测皮疹状态，建议患者避免强烈阳光照射，使用温和的沐浴皂、洗衣液、润肤剂和防晒霜，避免接触含有酒精、水杨酸等的刺激性产品。皮疹处可外用抗生素软膏，直至皮疹消退，抗生素推荐用硫酸新霉素、克林霉素、甲硝唑等。若伴有瘙痒可应用抗组胺药物，必要时口服抗生素治疗，如多西环素、米诺环素等，或进行局部或全身性皮质类固醇治疗。1级皮疹无需调整剂量，可局部使用糖皮质激素；2～3级时，暂停用药并请皮肤科会诊，待恢复至1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。皮疹的具体分级处理策略见图3。 4. 腹泻 （1）临床特点：腹泻是使用PAM通路抑制剂常见的不良反应之一，尤其常见于初治患者，多表现为大便次数增多、大便失禁、造瘘口排出物增加等。卡匹色替引起的腹泻通常发生在治疗早期，患者首次出现腹泻的中位时间是8 d，各级腹泻发生率为77%，通常为1～2级，≥3级的发生率较低，临床上较容易处理，因腹泻所致停药率为2%。其他PAM通路抑制剂所致腹泻发生率在30%～60%之间，多数腹泻事件为1～2级，经一定治疗后可缓解恢复。 （2）监测管理：建议尽量避免空腹服用卡匹色替，同时进行饮食调整，避免摄入辛辣刺激的食物和饮料。如果采取上述方式不能缓解，应根据临床评估采取适当的措施，例如减少剂量、暂停用药或终止治疗，并进行止泻治疗。对于复发性腹泻患者，可考虑使用洛哌丁胺进行二级预防。洛哌丁胺是治疗腹泻的首选止泻药，推荐的初始剂量为4 mg，之后每次不成形便后再给予2 mg。对于重度腹泻或重度脱水，应考虑早期开始静脉补液。1级腹泻无需调整剂量，并预防性使用止泻药；2～3级时，应暂停用药，待恢复至≤1级后以相同剂量或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时永久停药。腹泻的分级标准及相应的治疗措施见图4。 （二）其他不良反应 1. 血液学不良反应 （1）临床特点：血液学不良反应是PAM通路抑制剂的不良反应之一，常见血液学不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症等，临床可能出现贫血、出血、发热、咳嗽、咽痛等症状。血液学不良反应发生频率较低，绝大多数可以在减少剂量、暂停用药或终止治疗后恢复。 （2）监测管理：治疗前需进行血常规检查，频率为2周1次。治疗期间每个周期的第1天和第15天监测血常规，有临床指征时增加监测频次。一般在用药初期监测较为频繁，后续根据病情稳定情况适当调整，临床上及时采取对症治疗。对于血液学不良反应，不同PAM通路抑制剂剂量调整方案不同，具体需参考说明书进行调整。以依维莫司为例，若出现≤2级中性粒细胞减少症，无需调整剂量；若出现3级中性粒细胞减少症伴发热或者4级中性粒细胞减少症，需要立刻停药，待恢复至≤2级后，可降低1个剂量水平恢复治疗。G-CSF可应用于中性粒细胞减少症的1级和2级预防，对于未预防性使用G-CSF且伴有并发感染风险因素的患者，可考虑治疗性使用G-CSF，并请血液科会诊制定个体化方案。 2. 肝损伤 （1）临床特点：肝损伤是与PI3K抑制剂相关的常见不良反应，表现为丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、胆红素实验室指标升高等。接受伊那利塞和依维莫司治疗的患者中，ALT升高的总体发生率分别为34%和51%，≥3级ALT升高的发生率分别为3.1%和4%。 （2）监测管理：目前尚无在中、重度肝功能不全患者中使用PAM通路抑制剂的经验，临床需谨慎使用。使用依维莫司前需检测转氨酶和胆红素水平，评估基线肝功能。应加强用药后患者肝功能的监测，及时发现肝损害的症状与肝功能指标异常，根据肝损害程度采取对症治疗、药物减量或停药等处理措施。建议前3个月每2周检测1次，随后3个月每1周检测1次，此后每1～3个月检测1次，有临床指征时增加监测频次。在治疗过程中，建议定期进行肝脏及胆道的CT或MRI检查。肝损伤的常规治疗可给予保肝、退黄等药物，急性肝功能衰竭成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，必要时可使用糖皮质激素。对合并乙肝的患者，使用依维莫司有导致乙肝激活的风险，需要定期检测乙肝DNA拷贝数，或预防使用抗乙肝病毒药物。1级ALT升高无需剂量调整；出现2～3级ALT升高时，应暂停用药并给予保肝治疗，恢复至1级后可谨慎减量继续治疗；4级或持续ALT升高时，建议永久停药，并进行活检明确病理类型。 3. 非感染性肺炎 （1）临床特点：非感染性肺炎的常见临床症状为咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，部分患者可能出现呼吸困难或发热等症状，并有符合临床指征的影像学表现。非感染性肺炎是一种非靶向不良反应，不能完全避免。依维莫司治疗的患者中，19%发生非感染性肺炎，但并无致死风险，且肺炎的发生与药物疗效相关。大多数患者在停止依维莫司治疗后肺部症状消失，且与未发生依维莫司相关肺炎的患者相比，发生依维莫司相关肺炎患者的生存获益更长。 （2）监测管理：建议在使用PAM通路抑制剂之前询问患者肺部相关病史，患者若有任何呼吸系统症状或发烧等应及时告知医护人员，根据临床指征尽早行胸部薄层CT等检查排除感染。1级非感染性肺炎无需剂量调整；2～3级时，需暂停用药，并考虑皮质类固醇治疗，待恢复至≤1级后降低1个剂量水平恢复治疗，若4周内未恢复则终止治疗；4级时，永久停药，并听取呼吸科专家的建议。 四 药师在PAM通路抑制剂管理中的核心作用 在PAM信号通路抑制剂的使用过程中，药师是确保患者用药持续性与安全性的关键角色。其发挥的主要作用包括：（1）用药前指导：讲解PAM信号通路抑制剂的用法用量、潜在不良反应、生活注意事项等；（2）药物相关问题识别与处理：主动识别不良事件，对不良事件做基本分级对症处理，并为医师提供用药优化建议；（3）定期随访与监测：确认服药情况，监测相关指标，评估疗效，提供心理支持等；（4）协调医疗资源：出现严重不良反应时，建议患者联系主诊医师，协助进行PAM抑制剂剂量调整或申请会诊。 五 PAM通路抑制剂剂量方案与通用调整策略 已批准的PAM通路抑制剂推荐起始剂量以及减量梯度见表4。各PAM通路抑制剂因不良反应进行剂量调整的通用策略如下。 1. 伊那利塞：对于常见非血液学不良反应，1级时无需调整剂量；2～3级时，暂停治疗，直至恢复至1级后以相同剂量水平或降低1个剂量水平恢复治疗；4级时需永久停药。对于血液学不良反应，≤3级时无需调整剂量，4级时需暂停治疗，直至恢复至≤2级后再按照相同剂量水平或降低1个剂量水平恢复治疗。 2. 卡匹色替：对于常见不良反应，1级不良反应无需调整剂量；2～3级时，需暂停治疗直至恢复至1级，若在28 d内恢复至1级则按照相同剂量水平，若超过28 d则降低1个剂量水平恢复治疗；4级时需永久停药。 3. 依维莫司：对于血液学不良反应，例如中性粒细胞减少症，≤2级时无需调整剂量，3～4级时暂停治疗，直至恢复至≤2级后再以相同剂量或减半剂量水平恢复治疗。对于常见非血液学不良反应，1级无需调整剂量；2～3级时，需暂停治疗，直至恢复至1级后再以相同剂量或减半剂量水平恢复治疗；若出现3级不良反应复发或4级不良反应需永久停药。当剂量低于最低可用剂量时，可考虑隔日给药1次，之后再考虑终止治疗。 以上为当前已批准PAM通路抑制剂剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各药物的最新版本说明书进行剂量调整。 六 小结 PAM通路抑制剂为乳腺癌治疗提供了重要选择，目前10余种PAM通路抑制剂已进入乳腺癌治疗的临床试验阶段。PAM通路抑制剂总体安全性和耐受性良好，但也存在可以预测的不良反应，需根据药物靶点和患者特征进行个体化管理。具有共性的不良反应，例如高血糖、口腔炎、皮疹和腹泻需特别关注，而血液学不良反应、肝损伤和非感染性肺炎等也不容忽视。通过早期监测、分级干预和多学科协作，可进一步优化治疗安全性。临床医师应熟悉不同PAM通路抑制剂的安全性及其不良反应管理措施，遵循剂量调整原则，以平衡疗效与风险，改善乳腺癌患者的生存质量。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 王书亚 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组组长 徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 专家组副组长 殷咏梅（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肿瘤科） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 陈文艳（南昌市人民医院乳腺内科） 陈小松（上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺中心） 陈益定（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科） 崔岱（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院内分泌科） 傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科） 甘露（重庆医科大学第一附属医院乳腺内科） 耿翠芝（河北医科大学第四医院乳腺中心） 郭雯晖（福建医科大学附属协和医院乳腺外科） 贺飞（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科） 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