Endodermal Sinus Tumor

PROTACs是近几年研究非常火热的一门领域，国内外各大公司纷纷布局，不仅包括辉瑞和赛诺菲等制药大企，也有很多新兴PROTACs公司。 本文主要梳理了PROTAC四大龙头公司-Nurix、Arvinas、Kymera、C4的技术平台、研发管线、融资现状。 本文不构成任何投资及用药建议！ 一、Nurix  Nurix是国外一家著名的新兴PROTACs公司，凭借其独特的DELigase靶向蛋白调节平台而受到赛诺菲、吉利德和Seagen的青睐，共同开发新型药物。 Nurix尚无商业化产品，其研发管线都处于临床早期，目前的收入来源主要是授权和合作收入，后续能否发展起来还需要看其管线的进展，如NX-2127、NX-5948和NX-1607等。  1.1   Nurix技术平台：DELigase靶向蛋白调节平台 Nurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。 DELigase 平台支持他们强大的药物发现管线，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。 Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子（图1）[1]。 图1. DELigase技术平台作用机理 通过筛选，DNA 编码小分子可以被用作变构调节剂（Allosteric binder）、抑制剂和PROTAC的一部分（Harness）等（图2）[1]。 图2. DNA 编码小分子的作用 Nurix 使用其 DEL 寻找靶蛋白和 E3 连接酶的结合剂，为其靶向蛋白调节过程提供关键起始材料。DELigase 平台具有高度差异化，使他们能够识别可以降低（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程（图3）[1]。 图3. TPM有TPD和TPE两种调节形式 靶向蛋白质降解（TPD），旨在利用 E3 连接酶降解致病蛋白质。E3 连接酶催化泛素转移到靶蛋白上。泛素标签的存在注定了蛋白质会被蛋白酶体破坏。靶向蛋白质降解剂是同时结合 E3 连接酶和靶蛋白的小分子，以促进泛素转移到该靶蛋白上，从而导致其降解（图4）[1]。 图4. TPD降解机制 靶向蛋白升高，旨在通过直接抑制调节其降解的特定E3 连接酶来提高所需蛋白质的水平，进而达到治疗疾病的目的。 基因组编码600多种E3连接酶。E3连接酶提供特异性，驱动细胞在正确的时间、正确的情况和正确的组织中降解一组特定的蛋白质。虽然一些 E3 连接酶相对普遍，但其他 E3 连接酶则受到组织表达或底物偏好的高度限制。这种特异性的一个例子是E3连接酶 CBL-B，它主要在免疫细胞中起作用并控制 T 细胞和 NK 细胞活化。鉴于其功能作用，Nurix公司选择CBL-B作为连接酶抑制的第一个靶点（图5）[2]。 图5. NX-1607抑制CBL-B来增强细胞免疫功能 2023年，Nurix与Seagen达成合成协议，共同建立抗体偶联降解剂（DAC）平台，强效降解剂的肿瘤特异性递送。 DAC代表了下一代ADC，将TPD的催化活性与抗体的特异性相结合。这种新的治疗方式有可能在两个方面增强疗效和提高安全性。首先，用降解剂代替剧毒ADC有效载荷可以提高安全性和有效性。其次，DAC比传统的降解剂更具选择性，因为DAC将降解剂特异性地递送给肿瘤细胞。因此，通过将降解器技术与ADC相结合，DAC有可能成为传统降解器和现有ADC的下一代替代品（图6）[2]。 图6. DAC作用机制  1.2   Nurix创新药管线 Nurix公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品有NX-2127、NX-5948和NX-1607等（图7）[5]。 图7. Nurix主要研发管线  1.3   代表性化合物 NX-2127 Nurix公司解析BTK蛋白与BTK抑制剂的共晶结构，分析这些抑制剂的溶剂区，由此延伸连接接头设计合成PROTACs（图8）[6]。 图8. BTK抑制剂及共晶结构 他们选中配体F，并从哌啶氮位置延伸，通过筛选连接链和配体结构，先得到化合物NRX-0492，再对NRX-0492得到候选化合物NX-2127（图9）[7]。 图9. NX-2127的设计 NX-2127 是一种新型双功能分子，可降解 BTK 和Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。 2023年11月1日，Nurix宣布FDA已暂停美国1期NX-2127-001研究的部分临床研究，该研究评估NX-2127在各种B细胞恶性肿瘤中的疗效。新研究参与者的筛选和招募已暂停。目前正在参加临床研究并获得临床益处的患者可以继续按照正在进行的研究方案接受治疗。 在部分临床搁置之前，该公司已向FDA传达了其向改进的制造工艺过渡的意图。Nurix的其他药物项目不受NX-2127制造工艺改进的影响。 在部分搁置生效期间，Nurix将为在1期研究中继续接受治疗的患者提供目前的药品，并将迅速与FDA合作，将改进的NX-2127制造工艺和药品引入Nurix的临床开发计划[8]。 之前，在ASH会议上Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。 此次公布数据来源于54例r/r B细胞恶性肿瘤患者，这些患者每天接受一次NX-2127治疗，剂量范围为100至300毫克。患者群体的中位年龄为72.5岁（范围为50-92岁），既往接受过四线治疗（范围2-11，包括 BTKi、BCL2i、IMiD、双特异性抗体或 CAR-T 治疗）。在CLL患者中，36%的患者在进入研究前获得了与BTK抑制剂耐药性相关的BTK突变。NX-2127表现出剂量依赖性PK，导致BTK的稳健和持续降解和Ikaros的生物学相关降解[9]。 研究结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和 DLBCL）报告了完全缓解（CR）。这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%（图10）。与ASH 2022上公布的早期结果相比有所提高，初步结果显示ORR为33%[10]。 图10. NX-2127的临床结果 NX-5948 对NX-2127进行进一步优化改造，得到构型固定的化合物NX-5948（图11）[6]。 图11 NX-5948是一款更强效的BTK 降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎。临床前研究数据显示，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。 2023年的ASH会议上Nurix也公布了NX-5948的1a/1b期临床试验的剂量递增阶段的积极临床数据。 该试验评估了BTK降解剂NX-5948在r/r B细胞恶性肿瘤患者中的每日口服剂量。这些数据来自队列1-5（50-450 mg）的26名患者，他们接受了平均四种既往治疗的中位数（范围2-10，包括 BTKi、BCL2i、双特异性抗体或 CAR-T 治疗），包括具有与耐药性相关的获得性突变的患者。 研究结果显示：他们观察到NX-5948显示剂量依赖性药代动力学（PK），导致所有每天口服 NX-5948 治疗的患者发生快速、稳健和持续的 BTK 降解。在接受50至200 mg剂量的CLL人群中，截至2023年10月17日，7名患者中有6名表现出临床益处，其中3名部分缓解（PR）均在进行中，其中1名超过9个月，3 名患者显示疾病稳定（SD），2 名患者正在接受治疗（图12）。 图12. NX-5948的临床结果 在接受50至450 mg剂量治疗的NHL患者（n= 19）中，各种适应症都观察到持久的反应（图13），截至截止日期，几乎一半的患者继续接受治疗。 图13. NX-5948的临床结果 NX-1607 如上所述，Nurix建立了TPD和TPM两种蛋白调控技术平台，NX-2127和NX-5948都是TPD，可以降解BTK蛋白，而NX-1607可以抑制E3连接酶CBL-B，增加DC 和 NK 渗透和功能、T细胞启动、细胞毒性T细胞功能以及T细胞抵抗肿瘤免疫抑制机制中的Treg、MDSC和TGF-β等，增加抗肿瘤反应（图14）[11]。 图14. NX-1607抑制CBL-B增强细胞免疫功能 Nurix公司通过高通量筛选和晶体结构发现NX-1607，成为“First-in-class”的口服CBL-B抑制剂。CBL-B在体内有Opened和Closed两种平衡状态，当NX-1607结合到CBL-B上时，NX-1607可以使CBL-B处于Closed状态，也就是失活状态，增加抗肿瘤活性（图15）。 CBL-B临床前数据显示，NX-1607单药或者与PD-1联合在多种肿瘤模型中显示很好的抗肿瘤活性。 图15. NX-1607的作用机制 NX-1607正在进行临床1a和1b期试验，1a期试验评估 NX-1607 单药或与紫杉醇联合在晚期实体瘤成年患者中的安全性和耐受性，1b 期将研究 NX-1607 单药治疗在 1a 期选择的剂量下对多达 8 组选定晚期恶性肿瘤患者的疗效，这些患者不存在、不再有效或不适合具有经证实的临床益处的标准疗法。 初步临床数据表明：NX-1607在体内可以抑制CBL-B并且增加免疫细胞功能（图16）[11]。 图16. NX-1607的初步临床活性  1.4   Nurix公司现金储备支撑不到2年 截至2023年8月底的公司季报显示，公司目前有现金和类现金只有约2.68亿美元，过去9个月的营收约为6100万美元，主要来源于合作和授权收入，营业亏损为1亿美元左右，2022年公司亏损近2亿美元，因此公司的现金储备大概可以支撑不到2年（图17）[3]。 图17. Nurix近期财报 2020年公司IPO募集2亿美元左右，发行价为19美元/股。2021年初，公司以31美元/股的价格，募集1.5亿美元。公司在2021年夏向SEC递交了S3表格计划再融资4.5亿美元，2022年夏天公司定向增发（Registered direct offerings）融资近1亿美元，价格为14美元/股[4]。目前，Nurix公司的股价为23.86美元。公司现在的研发管线都在早期，只能靠融资、授权和合作来获得现金流，未来很大程序上依赖研发管线的进展，如果进展顺利能够得到更多合作和里程碑收入。 二、Arvinas   2.1   Arvinas 首个将PROTAC推进临床的公司 融资3.5亿美元，两周大涨约40% Arvinas是由Craig Crews 博士等人于2013年创立的，是著名的专注于PROTACs的公司，2023年11月，Arvinas宣布完成金额达3.5亿美元的私募融资，此款项将为Arvinas提供资金以完成其临床开发计划，包含其正在进行中的蛋白降解疗法的3期试验。 Arvinas也是首个将PROTAC推进临床的公司，2019年，Arvinas的首个用于治疗前列腺癌的PROTAC药物ARV-110进入临床试验，截止目前，全球已有20多款PROTACs在临床研究中。 目前Arvinas共有三款产品在临床上，包括临床3期的ARV-471（vepdegestrant）、临床2期的ARV-110和ARV-766，除此之外，还有多款产品在临床前，如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等（图1）[1]。 除了肿瘤领域，Arvinas在神经领域也有所布局，不过管线都在早期阶段，如靶向LRRK2、Alpha Synuclein、mHTT和Tau等。 图1. Arvinas的研发管线[1] ARV-471 ARV-471是由Arvinas原研的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，用于治疗早期和局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。 2021年7月，辉瑞以支付潜在高达24亿美元与Arvinas达成合作，共同开发和商业化ARV-471。 此前，ARV-471的VERITAC的2期临床试验显示积极的临床结果：临床总体受益率为38%，在ESR1突变患者中的临床受益率为51%，在所有患者中无进展生存期（PFS）为3.7个月，在ESR1突变患者中的PFS为51%（图2）。 图2. ARV-471的VERITAC的2期临床结果[1] ARV-471是Arvinas进展最快的产品，也是目前首款进入临床3期的PROTAC，Arvinas于2022年12月16日Clinicaltrials.gov网站上注册了ARV-471的首个三期临床VERITAC-2试验（NCT05654623），招募560名患者，用于治疗晚期复发性乳腺癌（图3）。 图3. ARV-471的首个临床3期试验设计[1] 除此之外，临床上正在开展多项试验，包括3 期VERITAC-2和VERITAC-3、2期的TACTIVE-U和TACTIVE-N以及1期的TACTIVE-E等（图4）。 图4. ARV-471的临床试验[1] 2023年12月5日，Arvinas和辉瑞宣布了ARV-471与palbociclib联合使用的1b期的临床数据。临床结果显示，在局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，中位治疗四线的患者的总缓解率为 42%，中位无进展生存期为 11.1 个月（中位随访11个月后，基于 48% 的事件），证明了 ARV-471与palbociclib联合使用的潜力[2]。 ARV-110 ARV-110是Arvinas研发的一款靶向AR（雄激素受体）的PROTAC，用于治疗前列腺癌，但是它不降解AR L702H突变蛋白，在所有AR LBD突变，尤其是AR L702H的出现率随患病时间推移而增加，因此ARV-110有一定的局限性。 ARV-766 Arvinas继续开发第二代AR PROTAC化合物ARV-766，ARV-766 是一种泛AR PROTAC，旨在降解包括L702H突变的AR蛋白。 ARV-766与ARV-110相比，在结构上主要有3处不同，包括将中间的六元环改成取代的四元环，将左侧芳香环上氯原子替换成甲氧基以及将氟取代的沙利度胺替换为氟取代的苯甲酰胺，苯甲酰胺这一类CRBN配体有选择性高和血浆稳定性高等优点[3]。 2023年ESMO会议上，Arvinas公布了ARV-766的一项临床结果：ARV-766使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50，并使50%携带ARL702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50（图5）[4]。 图5. ARV-766的临床结果[3] 基于此，Arvinas准备优先推ARV-766而不是ARV-110进入临床3期。 目前全球尚未有PROTACs药物获批上市，其中Arvinas的降解ER的ARV-471是进展最快的PROTACs，处于临床3期，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。 之前Arvinas获得3.5亿美元的融资，ARV-471联合疗法的临床Ib试验又取得成功，PROTACs药物离成功又近了一步。 三、Kymera  作为2016年成立、继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业，Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500 万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月25日以每股20美元在纳斯达克上市，总融资约1.998 亿美元。 Kymera的公开管线主攻癌症和自身免疫性疾病，其中三条管线进入临床，两条自免管线正在申请IND。   3.1   强大平台+开发策略 3.1.1 PegasusTM  平台 从2016年建立伊始，Kymera就全力建设专有平台PegasusTM，形成了强大的药物开发引擎。 ● PegasusTM平台有五个部分：E3连接酶全身图谱、E3连接酶配体工具箱、三元复合物建模、定量系统药理学模型、化学专长。 ● E3连接酶全身图谱：基于高分辨率的定量蛋白质组学与专有算法，刻画了健康和疾病组织中所有E3连接酶的细胞内位置参数和绝对丰度。这种方法优于使用公开的RNA或基于抗体的蛋白表达数据集，因为后者确定的E3连接酶在不同生物环境下的相对表达水平经常不准确。 ● E3连接酶配体工具箱：基于E3连接酶全身图谱，Kymera建立了E3连接酶配体工具箱。 ● 三元复合物建模：基于结构生物学、生物化学、生物物理和计算机模拟，为E3连接酶-PROTAC-靶点蛋白三元复合物建模，以确定最优的linker长度和几何结构。 ● 定量系统药理学（QSP）模型：帮助深化理解降解剂的各项降解参数，如与蛋白质和 E3 连接酶结合的亲和力、三元复合物动力学、蛋白质半衰期、目标蛋白质和 E3 连接酶浓度，并预测不同生物环境下的参数变化，而且能够精确地将PK/PD数据转换为最优人类使用剂量。 ● 化学专长：Kymera建立了丰富的化合物文库和虚拟文库，以确定E3连接酶和靶点蛋白的初始配体。运用直接亲和力测定法和磁珠分离法进行片段筛选和 DNA 编码文库筛选，运用计算化学寻找合适的结合口袋，以实现虚拟筛选。同时建立了专有的linker文库，将三元复合物模型与linker化学结合，进行降解剂设计和优化，改善理化、药物代谢和药代动力学参数，使化合物具有更好的类药性。 3.1.2 靶点选择策略 Kymera对靶点的选择具有高度的策略性。 ● 经过大量验证的“尚未成药”靶点，实现PROTAC对成药边界的突破。例如STAT3这一癌症的有力候选靶点至今没有上市药物，靶向它的KT-333成为潜在first-in-class药物。 ● 生物学原理上明确具有比小分子抑制剂更优药效的靶点。例如，MDM2靶点虽然存在小分子抑制剂，但药效不佳。这可能是因为MDM2和p53之间的负反馈循环：MDM2蛋白被抑制后p53的水平上调，而当p53上调时，MDM2蛋白水平又会增加。MDM2降解剂KT-253能在短暂暴露后迅速诱导癌细胞死亡，克服这一负反馈循环，从而有望获得比小分子抑制剂更优的疗效和安全性。 再比如IRAK4靶点。IRAK4同时具备激酶功能和支架功能，小分子抑制剂只能抑制其激酶功能，而IRAK4降解剂能够同时消除这两种功能，实现更彻底的通路抑制。 3.1.3 筛选最优E3连接酶进行配对 Kymera在开发每个降解剂时都会在所有E3连接酶中筛选出最适合的连接酶，以筛选药物作用的组织，并实现最佳降解效果。 目前靶向蛋白降解剂使用的E3连接酶各有优缺点： ● 为了基于作用的组织来筛选E3连接酶，Kymera建立了E3连接酶全身图谱（E3 Ligase Whole-Body Atlas），记录了人体内578种E3连接酶（及药物靶点）在健康组织和疾病状态组织中的分布情况。 有些E3连接酶在人体内广泛表达（存在于>30种组织中），例如CRBN、VHL。三分之一的E3连接酶只能在一两种人类组织中被检测到。 基于图谱，通过在特定组织内表达的E3连接酶进行特定组织内的靶点降解，可以消除健康组织中的在靶毒性。 例如Kymera发现的某种E3连接酶，除了一种血液细胞在全身广泛表达。而某个经过临床验证的癌症靶点正因该种血液细胞中的在靶生物学作用而产生剂量限制性毒性。通过体内外模型实验，Kymera验证了上述机制。 在体外模型中，Kymera开发的招募此种E3连接酶的降解剂能够在癌症细胞中降解靶点蛋白，而不会在这种血液细胞中降解靶点蛋白。在体内模型中这种血液细胞可以存活，而小分子抑制剂则导致大量细胞死亡。 ● 为靶点蛋白筛选最优降解效果的E3连接酶时，Kymera利用定量系统药理学（QSP）建模，基于E3连接酶和靶点蛋白的绝对表达丰度及E3连接酶和靶点蛋白之间的合作性，预测拥有最佳三元复合物动力学的E3连接酶。通过流式细胞分析确定对靶点蛋白具有最佳降解效果的E3连接酶。下图中，对IRAK4降解效果最佳的是1号连接酶。 基于PegasusTM平台，Kymera发现了多个高选择性、高药效的降解剂。   3.2   靶向未成药靶点STAT3 KT-333斩获孤儿药资格和快速通道资格 STAT3作为癌症驱动因素和肿瘤微环境调节剂的作用已在大量研究中得到验证，是治疗癌症的有力候选靶点。KT-333靶向“尚未成药”靶点STAT3，正在实现PROTAC对成药边界的突破。 FDA分别于2022年6月和9月，授予KT-333治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的孤儿药资格，并于2023年9月授予KT-333治疗复发/难治性PTCL和CTCL的快速通道资格。 a)KT-333的E3连接酶配对 Kymera为STAT3选择的E3连接酶是VHL而不是CRBN，因为基于VHL的降解剂比基于CRBN的降解剂对STAT3的降解效力更强。 从结构上看，这可能是由于KT-333是一种弯曲构象，在STAT3-KT-333-VHL的三元复合物中，KT-333的linker部分能完全埋进STAT3和VHL之间的新口袋里，并介导STAT3和VHL之间广泛的相互作用，而不仅是蛋白质-配体二元相互作用，从而为三元复合物的稳定提供了结构基础。 b)KT-333高选择性降解STAT3 在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）癌细胞系SU-DHL-1中，KT-333在超过8,000种经过严格定量的蛋白质（包括 STAT 家族的所有其他六种蛋白质）中选择性降解 STAT3。这种高选择性可能是因为，STAT3与VHL、KT-333相互作用的残基在STAT家族其他蛋白质中不是保守残基。 在SU-DHL-1模型中观察到，肿瘤细胞内，KT-333介导STAT3 降解，使典型下游靶点迅速减少，从而带来细胞周期停滞和细胞凋亡，这也是其抗肿瘤的主要作用机制；肿瘤细胞外，KT-333能诱导肿瘤微环境（TME）中促炎抗肿瘤物质的转录表达，如α-干扰素、γ-干扰素的增加。 c)KT-333临床I期最新数据 2024年6月14日，Kymera公布了KT-333临床I期试验最新数据。有效性在多种恶性血液瘤中获得初步临床验证，有2名霍奇金淋巴瘤患者和1名NK细胞淋巴瘤患者达成完全缓解（CR）。具有良好的安全性和耐受性。在血液和肿瘤中观察到对STAT3的稳健降解和对免疫的积极调节效应。 截至6月3日，47名受试者每周一次KT-333静脉注射，7个剂量水平（DL）从0.05mpk到1.5mpk。患者患有复发和/或难治性淋巴瘤（cHL、B-NHL、CTCL、PTCL、NKCL）、白血病（LGL-L，T-PLL）和实体瘤。 有效性方面，所有适应症中，KT-333在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、NK细胞淋巴瘤（NKCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中有效性最好。 经典霍奇金淋巴瘤：3名可评估患者中，2名在DL4水平达成完全缓解。这2名患者此前至少接受过一种免疫检查点抑制剂和本妥昔单抗（brentuximab vedotin）的治疗，在接受KT-333治疗后他们将接受干细胞移植，有可能得到治愈。另外1名cHL患者在DL6水平观察到病情稳定。 NK细胞淋巴瘤：1名携带STAT3突变的可评估患者在DL7水平上达成完全缓解。 皮肤T细胞淋巴瘤：9名可评估患者中，4名患者在DL2和DL4-6水平上达成部分缓解，1名患者在DL4水平上观察到病情稳定。 实体瘤：14名可评估患者中，4名患者在DL3-4水平观察到病情稳定，包括2名头颈部肿瘤、1名胆管癌和1名肾细胞癌患者。 具有良好的安全性和耐受性，主要不良事件都是1、2级。47名患者中2名患者出现与KT-333有关的严重不良事件，3名患者出现DLT（在DL5和DL7水平）。 与KT-333有关的不良事件：最常见的（超过10%患者出现）是口腔炎（38%）和疲劳（17%），其中3级不良事件有口腔炎（2名），关节痛（1名），疲劳（1名），体重减轻（1名）。没有与KT-333有关的3级以上不良事件。 与KT-333有关的严重不良事件：1名NK细胞淋巴瘤（NKCL）患者出现2级发热，1名大颗粒淋巴细胞白血病（LGL-L）患者出现3级口腔炎（也是一起DLT）。 剂量限制性毒性：实体瘤/淋巴瘤患者中有1名在DL7水平出现3级疲劳；白血病患者中有2名LGL-L患者在DL5水平分别出现3级口腔炎和3级关节痛。  3.3   KT-253:克服p53-MDM2负反馈循环 斩获孤儿药资格 p53是最大的肿瘤抑制因子，在约50%的癌症中没有发生突变，因此仍能调节癌细胞的生长。在这些具有野生型p53的癌症中，p53的活性受到MDM2的调节。 MDM2是一种E3连接酶，可以将p53泛素化使其降解，MDM2的过表达和扩增可使p53失活。因此降解MDM2可以上调p53并诱导肿瘤细胞发生急性凋亡。 目前已有一些在研MDM2小分子抑制剂（SMI），但一直未能在可接受的安全范围内显示稳定p53的临床获益。这可能是由于MDM2既被p53诱导表达，又反过来抑制p53的活性的负反馈循环，当p53上调时，MDM2蛋白水平也会增加。KT-253在临床前研究中已显示出克服这一负反馈循环的能力，在短暂暴露后迅速诱导癌细胞死亡，从而有望获得比小分子抑制剂更优的疗效和安全性。 FDA于2023年6月，授予KT-253治疗急性髓系白血病（AML）的孤儿药资格。 （专利WO2023239697中的化合物A，可能是KT-253的化学结构式） KT-253能够高选择性降解MDM2。RS4;11细胞系在10倍IC90浓度的KT-253处理8小时后，没有脱靶降解。KT-253在监测的约9000种蛋白质中，高选择性降解MDM2。所有上调的蛋白质都是p53的下游靶点。 a)KT-253比小分子抑制剂实现体内外模型中的更优药效 DS-3032是第一三共开发的MDM2小分子抑制剂。RS4;11细胞系在经过IC90浓度的KT-253处理后，MDM2水平保持在几不可见的水平上；而在IC90浓度的DS-3032处理后，MDM2水平会上升，p53的稳定也受到影响。 在MV-4-11（AML）异种移植模型中，KT-253能实现持续肿瘤消退，优于DS-3023。 b)KT-253临床I期最新数据 2024年6月1日，Kymera公布了KT-253的临床I期试验最新数据。KT-253在实体瘤和急性髓系白血病（AML）患者中获得了机制验证，显示出初步有效性，而且没有出现传统小分子抑制剂常有的血液学毒性，安全性和耐受性良好。 截至2024年4月9日，有24名患者参与试验，每3周一次KT-253静脉注射。A组有16名患者，患有复发/难治性淋巴瘤、实体瘤或骨髓纤维化（MF）；B组有8名患者，患有高级别髓系恶性肿瘤或急性淋巴细胞白血病（ALL）。A组剂量水平有5个，从0.05mpk到0.33mpk；B组剂量水平有3个，从0.1mpk到0.25mpk。 A组：依据RECIST标准，13名可评估患者中，1名Merkel细胞癌（MCC）患者在DL1水平达成部分缓解，4名患者在DL1-3水平观察到病情稳定，这4名患者分别患有纤维黏液样肉瘤、腺样囊性癌和肾细胞癌。 B组：依据ELN2022标准，7名可评估患者中，1名在DL2水平达成完全缓解，1名在DL1水平达成部分缓解，这两名患者都患有继发于骨髓增殖性肿瘤的急性髓系白血病（post-MPN AML），2名未缓解，3名疗效不可评估。 安全性和耐受性良好，两组都没有出现中性粒细胞减少和血小板减少症。 与KT-253有关的不良事件：最常见的（超过15%患者出现）是恶心（33.3%）、疲劳（25%）、食欲减退（16.7%）。 与KT-253有关的严重不良事件：A组中，1名患者口服摄入减少，在DL1水平出现3级低血压；1名患者在DL3水平出现3级室性心动过速（VT），因此停止治疗；B组无。 剂量限制性毒性：A组中，在DL4水平上，一名患者出现2级疲劳和2级关节痛，因此停止治疗；B组无。  3.4   KT-474: 首个自免领域在研PROTAC 触发赛诺菲里程碑付款 a)KT-474同时靶向IRAK4的激酶和支架功能 在多种自身免疫性疾病中，TLR和IL-1R信号通路的致病机制已经获得充分的临床验证。 大多数的TLR和所有IL-1R的信号通路都要经由一种名为myddosome的蛋白质复合体，而myddosome依赖IRAK4的激酶和支架蛋白功能。因此靶向IRAK4就能抑制所有IL-1R和几乎所有TLR信号通路。 目前有针对类风湿关节炎、化脓性汗腺炎和狼疮的IRAK4抑制剂在研。以辉瑞开发的PF-06650833为例，它在随机临床II期试验中对类风湿关节炎展现了轻微活性，但在治疗化脓性汗腺炎时没有展现出相比安慰剂的活性。这可能是因为它只抑制了IRAK4的激酶功能，而没有消除其支架蛋白功能。 IRAK4降解剂可以同时消除激酶和支架蛋白功能。此外，根据人类遗传学，患有 IRAK4 基因缺失突变的成年人身体健康，因此敲减IRAK4理论上不会造成健康危害。 KT-474是Kymera和赛诺菲合作的项目。评估KT-474治疗特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）的临床II期试验分别在2023年10月和12月给第一位患者用药，从而触发来自赛诺菲1500万美元和4000万美元的里程碑付款。 b)积极临床I期试验结果  2023年，Kymera在Nature Medicine上发表了KT-474在化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者中的临床I期试验结果，展现出良好的安全性和耐受性，有效性获得初步验证。 105名健康志愿者（HV）参与安慰剂对照的单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）试验，21名HS和AD患者参与开放标签试验。HV的SAD队列单次空腹服药，有7个剂量水平（25-1600mg）；HV的MAD队列每日空腹口服一次，有4个剂量水平（25-200mg），持续14天；患者队列每日餐后口服75mg，持续28天，停药后随访两周至第42天。 有效性方面：12名化脓性汗腺炎（HS）患者中有2名为极重度、10名为中度和重度。第42天，依据HS医生整体评估（HS-PGA），有5名改善，其中1名中度HS患者的皮肤病变完全清除（Complete clearance），4名由中度转为轻度，其余稳定。脓肿和炎性结节（AN）计数、达到HiSCR50（即AN计数至少减少50%）人数占比、疼痛NRS（数字评价量表）评分和峰值瘙痒评分平均值减少程度见下表。 化脓性汗腺炎患者第42天相对第1天的指标变化 特应性皮炎（AD）患者，第28天，湿疹面积及严重程度评分（EASI）平均减少37.1%。第42天，依经验证的研究者总体评估（validated IGA），有2名从中度转为轻度，其余稳定；峰值瘙痒评分平均降低62.9%。 HS和AD患者各指标平均值在用药期内逐步改善，并在随访的两周内维持或进一步改善。 安全性方面：健康志愿者（HV）没有出现剂量限制性毒性和严重不良事件，最常见的不良事件是轻中度头痛，次常见的是轻中度恶心、呕吐、腹泻和心悸。在MAD第三个剂量水平上，第7天出现了QTcF（按Fredericia公式校正的QT间期）延长，不过是无症状、非不良的。在第7-14天略微减轻，在停药后回到基线。 患者最常见的不良事件是头痛、腹泻和疲劳。在第7-14天出现非不良的QTcF延长，在随后给药的两周逐渐恢复至基线。  3.5  自免管线KT-621 对标百亿美元单抗Dupilumab Kymera正在申请IND的临床管线KT-621是STAT6的高选择性皮摩尔级别降解剂。STAT6是IL-4/IL-13信号通路中不可或缺的转录因子，也是过敏性疾病中TH2炎症的核心驱动因子。STAT6的功能获得突变导致人类严重过敏性疾病。 KT-621能通过降解STAT6阻断IL-4/IL-13信号通路，有潜力治疗包括特应性皮炎、慢性瘙痒症、哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性粒细胞食管炎及TH2炎症在内的自免疾病。 在临床前研究中，Kymera将KT-621与Dupilumab进行了体内外模型比较。赛诺菲和再生元联合开发的注射式IL-4Rα单抗Dupilumab可阻断IL-4/IL-13信号传导，已被批准治疗特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞食管炎、结节性痒疹等适应症，2023年销售额达到115.9亿美元。 另外，Dupilumab治疗慢性阻塞性肺病的III期临床数据良好，于2024年7月3日获得欧盟上市批准，并已提交美国和中国的上市申请，同时还在开发多种其他适应症，未来销售额峰值预计达到200亿美元。 数据来源：再生元历年新闻稿 KT-621能在与疾病相关的各种人类原代细胞（包括淋巴细胞、类髓细胞、肺上皮细胞、支气管平滑肌细胞和血管内皮细胞）中在皮摩尔级别高效、高选择性地降解STAT6。 在体外模型中，KT-621能通过降解STAT6完全阻断IL-4/IL-13通路，其皮摩尔效力与Dupilumab单抗相当或更胜一筹。 例如，从人外周血单核细胞（PBMC）中IL-4诱导释放的胸腺和激活调节趋化因子（TARC），人CD19阳性B细胞中IL-13诱导表达的CD23和人支气管平滑肌细胞中IL-13诱导释放的骨膜蛋白来看，KT-621都展现了绝对优于Dupilumab的通路抑制效力。 在鼻内屋尘螨（House dust mite，HDM）诱导哮喘小鼠模型中，KT-621具有与IL-4Rα饱和剂量Dupilumab单抗相当的体内疗效，口服耐受性良好。 KT-621每日口服持续31天，2/8/32 mpk剂量在小鼠脾脏中分别显示出72/85/91%的STAT6降解。Dupilumab皮下注射9次，每次25 mpk每周两次（IL-4Rα饱和剂量），效果相当于人类每隔一周注射300毫克。 KT-621能强有力地阻断所有TH2炎症信号，包括B细胞激活、嗜酸性粒细胞募集、血清IgE和HDM特异性IgG1诱导，并降低该哮喘小鼠模型肺部疾病的严重程度。 此外，KT-621在包括非人灵长类（NHP）在内的多个物种中具有口服生物利用度，能以低口服剂量完全降解STAT6。安全性研究显示，多个临床前物种在比有效浓度高出40倍的浓度下耐受良好。  3.6  TYK2降解剂KT-294实现差异化优势 Kymera正在申请IND的KT-294是一种口服生物可利用、高效、高选择性TYK2降解剂，能完全抑制IL-12/23和 IFN-α通路，而不抑制 IL-10/22通路。 有潜力治疗包括银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮和干扰素病在内的多种自免疾病，并对百时美施贵宝的已上市药物Deucravacitinib和武田的未上市管线TAK-279形成差异化优势。 3.6.1 靶向TYK2及相关通路获得大量临床验证，上市多款药物 TYK2是JAK激酶家族成员之一，其他成员为JAK1，JAK2和JAK3。TYK2与IL-12、IL-23和I型干扰素受体结合，招募并磷酸化STAT转录因子。阻断这些信号通路从而治疗I型干扰素炎症和IL-12/23炎症，已经获得大量临床验证。 例如，百时美施贵宝Sotyktu（Deucravacitinib）是TYK2变构小分子抑制剂，通过抑制TYK2的激酶功能，抑制图中三条信号通路。2022年获得FDA上市批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病，上市当年销售额为800万美元，2023年销售额为1.7亿美元。 值得一提的是，Deucravacitinib是首个通过与TYK2假激酶结构域（JH2）结合阻断信号通路的TYK2抑制剂，实现了远高于其他JAK抑制剂的选择性，从而避免因对其他JAK激酶的抑制而产生的毒性，成为首个摆脱FDA黑框警告的JAK抑制剂。 阿斯利康的Saphnelo（Anifrolumab）是I型干扰素受体抗体，阻断所有I型干扰素活性。在2021年获得FDA批准上市，用于治疗成人中重度系统性红斑狼疮（SLE）。2022和2023年销售额分别为1.16亿美元和2.8亿美元。 强生的Stelara（Ustekinumab）是IL-12和IL-23双靶向抑制剂，在2008年获得FDA批准用于治疗银屑病，2016年被批准用于治疗活动性克罗恩病（一种炎症性肠病）。2022年和2023年销售额分别为97.23亿美元和108.58亿美元。 艾伯维的Skyrizi（Risankizumab）是IL-23抑制剂，2019年获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，在2022年获批用于治疗成人活动性银屑病关节炎和成人中重度克罗恩病。2022年和2023年销售额为15.76亿美元和23.94亿美元。 随着这些药物被批准上市治疗多种自免疾病，TYK2也成为高度热门靶点。基于TYK2的多条通路覆盖和广阔的市场前景，Kymera选择对其开发靶向蛋白降解剂。 3.6.2 KT-294与两款TYK2变构小分子抑制剂的比较 KT-294在JAK激酶家族中展现了对TYK2极高的选择性降解。对IL-12/23和IFN-α通路在纳摩尔级别抑制，而对IL-10/22在纳摩尔级别不抑制。 在临床前研究中，Kymera将KT-294与百时美施贵宝的已上市药物Deucravacitinib、武田的未上市管线TAK-279这两款TYK2变构小分子抑制剂进行了比较。 从生物学原理来说，KT-294作为一种靶向蛋白降解剂能够同时消除TYK2的激酶功能和支架蛋白功能，而小分子抑制剂只能抑制激酶功能，无法消除支架功能。TYK2的一种常见错义变体P1104A使TYK2失去催化活性，但仍支持I型干扰素信号通路，这说明要抑制I型干扰素还需要阻断TYK2的支架蛋白功能。 目前的TYK2抑制剂，不论已经上市还是处于临床研究，在临床可用剂量上都没有展现出对靶点完全的抑制作用。体内模型中KT-294较低的口服剂量就能实现 TYK2 的完全降解。 KT-294相比TYK2变构抑制剂Deucravacitinib的另一个优势是，KT-294不会抑制 IL-10通路。IL-10在肠道稳态中发挥重要作用，IL-10通路的功能缺失突变会导致人类早发难治性结肠炎。 Deucravacitinib会通过对JAK1的抑制来抑制IL-10通路。根据Burke et al. Sci Transl Med. 2019，Deucravacitinib JAK1 Ki = 0.33 nM，而KT-294 JAK1 Ki = > 1000 nM。因此KT-294能够避免对IL-10通路的抑制。 KT-294相比TYK2变构抑制剂TAK-279的优势是，KT-294对IFN-α通路和先天性免疫的抑制作用优于 TAK-279。 下图是通过转录组测序（RNAseq）进行IFN-α标志的21基因检测和先天性免疫的12基因检测，发现KT-294的抑制作用更优。KT-294和TAK-279的使用剂量分别是56nM和422nM。 基于以上临床前研究，Kymera认为，相较两款TYK2变构小分子抑制剂，KT-294在炎症性肠病、狼疮和干扰素病方面可形成差异化优势，有潜力对银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮和干扰素病这些TYK2临床适应症产生最佳疗效。  3.7  上市后多轮股权融资 资金可支撑运营至2027年 作为一家没有商业化产品的生物科技企业，Kymera资金来源主要是合作协议和股权融资。 2019年5月，Kymera与Vertex达成一项为期四年、最多包括6个项目的战略研发合作，Kymera可收到预付款7000万美元、潜在付款10亿美元以及特许权使用费。按照约定，合作的原始研究期限是四年，在双方同意并且Vertex支付费用后可以延长一年。这项合作已经在2023年5月终止。Kymera实际收到5590万美元，包括5000万预付款和590万优先股购买付款。 2020年7月，Kymera与赛诺菲达成预付款1.5亿美元、潜在里程碑付款超20亿美元及可观特许权使用费的战略合作，合作包括一项IRAK4靶点降解剂项目（KT-474管线）和一项未披露的早期项目。在2023年，双方同意终止第二个项目的研发。KT-474管线正在临床II期推进中，并为Kymera获得共5500万美元里程碑付款。 Kymera上市后又进行了三轮股权融资，2021 年 7 月完成的股票增发和同时进行的私募配售、 2022 年 8 月完成的私募股权投资（PIPE）发行和2024 年 1 月完成的股票增发，分别融资2.570亿、1.5 亿和2.75亿美元。 Kymera力求将资金用在刀刃上，选择最具确定性优势和市场潜力的靶点和药物进行开发，成立八年已初见曙光。在肿瘤领域斩获多个孤儿药资格以及快速通道资格，在自免领域对标多款市场前景广阔的上市药物，有望实现更优效力。 最新发布的第一季度报告显示，截至2024年3月31日，公司有现金、类现金和适销证券7.449亿美元，据Kymera估计足够支撑公司运营至2027年上半年，届时将能获得KT-474的完整临床II期数据、KT-253和KT-333的更多概念验证数据，并通过KT-621和KT-294的多个临床关键点。 四、C4 Therapeutics  C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4。C4分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。  4.1   C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。  4.2   C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。 这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。 虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。  4.3   管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。 这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 4.3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 4.3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比 在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。 这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 4.3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。 单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。 与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 4.3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。 基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。 研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。 可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 4.3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。 据C4，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。 对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。  4.4   管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。 人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。 在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。 图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解 在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。  4.5   管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。  2021年10月29日，C4公布了CFT8919的临床前研究数据。 （1）体外模型 在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。 在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型 在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。 在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。  4.6   管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。 这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。 患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。 研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。 可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。  4.7   C4现金可再支撑两年多 根据之前发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。 靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。 让我们期待能够攻克“不可成药”靶点、药效更优更安全的PROTAC问世，为患者带去希望。  主要参考文献 一、Nurix Therapeutics：1.Deploying Affinity Selection Mass Spectrometry (ASMS) for Rapid and Flexible Hit Confirmation of DNA-Encoded Library (DEL) Screening in Targeted Protein Modulation (TPM) 2.https://www.nurixtx.com/platform/ 3.https://ir.nurixtx.com/static-files/a7e39fa5-34f8-40f9-8fc7-e2e8b2e0c447 4.药企市值评估：蛋白降解（protac）玩家Nurix大厂竞相输血，打铁还需自身硬。 5.https://www.nurixtx.com/pipeline/ 6.First Disclosure of NX-5948, an Oral Targeted Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) for the Treatment of B-cell Malignancies 7.First Disclosure of NX-2127, an oral targeted degrader of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) with concurrent immunomodulatory activity for the treatment of B-cell malignancies 8.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-partial-clinical-hold-nx-2127-phase 9.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-clinical-data-its-novel 10.https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/ASH-investor-deck-Final.pdf 11.Exploring Success with Targeting a Novel E3 Ligase with a Small Molecule InhibitorNX-1607: A first-in-class CBL-B inhibitor in the clinic 二、Arvinas： 1.Arvinas：Pioneering the future of targeted protein degradation therapeutics 2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/arvinas-and-pfizer-announce-interim-data-phase-1b-trial 3.药时代：ARV766结构的3处改变使其优先被考虑推至3期临床 4.https://ir.arvinas.com/static-files/2da814e8-2430-44cc-a492-70ec966404bc 5.C4 Therapeutics：Protein degraded. Disease targeted.Lives transformed. 6.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/CFT8634-CTOS-2023-Poster_Final_11.1.232.pdf 7.https://investors.kymeratx.com/static-files/25f44b2c-e3bb-4802-834b-f9166dae4d19 8.Lindsay Ackerman et.al, IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial, Nat Med. 2023 Nov 13. 9. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3081/503133/Preliminary-Safety-Pharmacokinetics 三、Kymera: https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-series-advance-novel-therapeutic  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-65-million-series-b-financing  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-102-million-series-c-financing  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-closing-initial-public-offering#:~:text=WATERTOWN%2C%20Mass.%2C%20Aug.%2025%2C%202020%20%28GLOBE%20NEWSWIRE%29%20--,a%20public%20offering%20price%20of%20%2420.00%20per%20share.  https://www.kymeratx.com/science-innovation/pipeline/  https://investors.kymeratx.com/static-files/b4e10ce5-31c6-4e7f-8eb1-e4c9351a3914  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2022/10/2022_10_25_Boston_TPD_McDonald_Kymera_E3_platform_final.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/04/Kymera_AACR-KT-333-Poster_Sharma_April-2024_Final.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/06/Kymera-Therapeutics-EHA-KT-333-Poster_June-2024.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/06/Kymera-ASCO-Poster-KT-253-ASCO_June-2024.pdf  https://www.nature.com/articles/s41591-023-02635-7  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/05/POSTER_Kymera-STAT6-ATS_May-2024_Final.pdf  https://annual-report.bms.com/assets/bms-ar/documents/2023/2023-bms-financial-report.pdf  https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2022/fy/Full-year-and-Q4-2022-results-announcement.pdf  https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2023/fy/Full-year-and-Q4-2023-results-announcement.pdf  https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2024/Johnson--Johnson-Reports-Q4-and-Full-Year-2023-Results/default.aspx  https://investors.abbvie.com/news-releases/news-release-details/abbvie-reports-full-year-and-fourth-quarter-2022-financial  https://news.abbvie.com/2024-02-02-AbbVie-Reports-Full-Year-and-Fourth-Quarter-2023-Financial-Results  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/03/Kymera_AAD-2024-Poster_TYK2.pdf  https://investors.kymeratx.com/static-files/478d841c-227b-4a45-b4d0-8ca55826bc54 四、C4 Therapeutics：[1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

PROTACs是近几年研究非常火热的一门领域，国内外各大公司纷纷布局，不仅包括辉瑞和赛诺菲等制药大企，也有很多新兴PROTACs公司。 本文主要梳理了PROTAC四大龙头公司-Nurix、Arvinas、Kymera、C4的技术平台、研发管线、融资现状。 本文不构成任何投资及用药建议！ 一、Nurix  Nurix是国外一家著名的新兴PROTACs公司，凭借其独特的DELigase靶向蛋白调节平台而受到赛诺菲、吉利德和Seagen的青睐，共同开发新型药物。 Nurix尚无商业化产品，其研发管线都处于临床早期，目前的收入来源主要是授权和合作收入，后续能否发展起来还需要看其管线的进展，如NX-2127、NX-5948和NX-1607等。  1.1   Nurix技术平台：DELigase靶向蛋白调节平台 Nurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。 DELigase 平台支持他们强大的药物发现管线，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。 Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子（图1）[1]。 图1. DELigase技术平台作用机理 通过筛选，DNA 编码小分子可以被用作变构调节剂（Allosteric binder）、抑制剂和PROTAC的一部分（Harness）等（图2）[1]。 图2. DNA 编码小分子的作用 Nurix 使用其 DEL 寻找靶蛋白和 E3 连接酶的结合剂，为其靶向蛋白调节过程提供关键起始材料。DELigase 平台具有高度差异化，使他们能够识别可以降低（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程（图3）[1]。 图3. TPM有TPD和TPE两种调节形式 靶向蛋白质降解（TPD），旨在利用 E3 连接酶降解致病蛋白质。E3 连接酶催化泛素转移到靶蛋白上。泛素标签的存在注定了蛋白质会被蛋白酶体破坏。靶向蛋白质降解剂是同时结合 E3 连接酶和靶蛋白的小分子，以促进泛素转移到该靶蛋白上，从而导致其降解（图4）[1]。 图4. TPD降解机制 靶向蛋白升高，旨在通过直接抑制调节其降解的特定E3 连接酶来提高所需蛋白质的水平，进而达到治疗疾病的目的。 基因组编码600多种E3连接酶。E3连接酶提供特异性，驱动细胞在正确的时间、正确的情况和正确的组织中降解一组特定的蛋白质。虽然一些 E3 连接酶相对普遍，但其他 E3 连接酶则受到组织表达或底物偏好的高度限制。这种特异性的一个例子是E3连接酶 CBL-B，它主要在免疫细胞中起作用并控制 T 细胞和 NK 细胞活化。鉴于其功能作用，Nurix公司选择CBL-B作为连接酶抑制的第一个靶点（图5）[2]。 图5. NX-1607抑制CBL-B来增强细胞免疫功能 2023年，Nurix与Seagen达成合成协议，共同建立抗体偶联降解剂（DAC）平台，强效降解剂的肿瘤特异性递送。 DAC代表了下一代ADC，将TPD的催化活性与抗体的特异性相结合。这种新的治疗方式有可能在两个方面增强疗效和提高安全性。首先，用降解剂代替剧毒ADC有效载荷可以提高安全性和有效性。其次，DAC比传统的降解剂更具选择性，因为DAC将降解剂特异性地递送给肿瘤细胞。因此，通过将降解器技术与ADC相结合，DAC有可能成为传统降解器和现有ADC的下一代替代品（图6）[2]。 图6. DAC作用机制  1.2   Nurix创新药管线 Nurix公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品有NX-2127、NX-5948和NX-1607等（图7）[5]。 图7. Nurix主要研发管线  1.3   代表性化合物 NX-2127 Nurix公司解析BTK蛋白与BTK抑制剂的共晶结构，分析这些抑制剂的溶剂区，由此延伸连接接头设计合成PROTACs（图8）[6]。 图8. BTK抑制剂及共晶结构 他们选中配体F，并从哌啶氮位置延伸，通过筛选连接链和配体结构，先得到化合物NRX-0492，再对NRX-0492得到候选化合物NX-2127（图9）[7]。 图9. NX-2127的设计 NX-2127 是一种新型双功能分子，可降解 BTK 和Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。 2023年11月1日，Nurix宣布FDA已暂停美国1期NX-2127-001研究的部分临床研究，该研究评估NX-2127在各种B细胞恶性肿瘤中的疗效。新研究参与者的筛选和招募已暂停。目前正在参加临床研究并获得临床益处的患者可以继续按照正在进行的研究方案接受治疗。 在部分临床搁置之前，该公司已向FDA传达了其向改进的制造工艺过渡的意图。Nurix的其他药物项目不受NX-2127制造工艺改进的影响。 在部分搁置生效期间，Nurix将为在1期研究中继续接受治疗的患者提供目前的药品，并将迅速与FDA合作，将改进的NX-2127制造工艺和药品引入Nurix的临床开发计划[8]。 之前，在ASH会议上Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。 此次公布数据来源于54例r/r B细胞恶性肿瘤患者，这些患者每天接受一次NX-2127治疗，剂量范围为100至300毫克。患者群体的中位年龄为72.5岁（范围为50-92岁），既往接受过四线治疗（范围2-11，包括 BTKi、BCL2i、IMiD、双特异性抗体或 CAR-T 治疗）。在CLL患者中，36%的患者在进入研究前获得了与BTK抑制剂耐药性相关的BTK突变。NX-2127表现出剂量依赖性PK，导致BTK的稳健和持续降解和Ikaros的生物学相关降解[9]。 研究结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和 DLBCL）报告了完全缓解（CR）。这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%（图10）。与ASH 2022上公布的早期结果相比有所提高，初步结果显示ORR为33%[10]。 图10. NX-2127的临床结果 NX-5948 对NX-2127进行进一步优化改造，得到构型固定的化合物NX-5948（图11）[6]。 图11 NX-5948是一款更强效的BTK 降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎。临床前研究数据显示，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。 2023年的ASH会议上Nurix也公布了NX-5948的1a/1b期临床试验的剂量递增阶段的积极临床数据。 该试验评估了BTK降解剂NX-5948在r/r B细胞恶性肿瘤患者中的每日口服剂量。这些数据来自队列1-5（50-450 mg）的26名患者，他们接受了平均四种既往治疗的中位数（范围2-10，包括 BTKi、BCL2i、双特异性抗体或 CAR-T 治疗），包括具有与耐药性相关的获得性突变的患者。 研究结果显示：他们观察到NX-5948显示剂量依赖性药代动力学（PK），导致所有每天口服 NX-5948 治疗的患者发生快速、稳健和持续的 BTK 降解。在接受50至200 mg剂量的CLL人群中，截至2023年10月17日，7名患者中有6名表现出临床益处，其中3名部分缓解（PR）均在进行中，其中1名超过9个月，3 名患者显示疾病稳定（SD），2 名患者正在接受治疗（图12）。 图12. NX-5948的临床结果 在接受50至450 mg剂量治疗的NHL患者（n= 19）中，各种适应症都观察到持久的反应（图13），截至截止日期，几乎一半的患者继续接受治疗。 图13. NX-5948的临床结果 NX-1607 如上所述，Nurix建立了TPD和TPM两种蛋白调控技术平台，NX-2127和NX-5948都是TPD，可以降解BTK蛋白，而NX-1607可以抑制E3连接酶CBL-B，增加DC 和 NK 渗透和功能、T细胞启动、细胞毒性T细胞功能以及T细胞抵抗肿瘤免疫抑制机制中的Treg、MDSC和TGF-β等，增加抗肿瘤反应（图14）[11]。 图14. NX-1607抑制CBL-B增强细胞免疫功能 Nurix公司通过高通量筛选和晶体结构发现NX-1607，成为“First-in-class”的口服CBL-B抑制剂。CBL-B在体内有Opened和Closed两种平衡状态，当NX-1607结合到CBL-B上时，NX-1607可以使CBL-B处于Closed状态，也就是失活状态，增加抗肿瘤活性（图15）。 CBL-B临床前数据显示，NX-1607单药或者与PD-1联合在多种肿瘤模型中显示很好的抗肿瘤活性。 图15. NX-1607的作用机制 NX-1607正在进行临床1a和1b期试验，1a期试验评估 NX-1607 单药或与紫杉醇联合在晚期实体瘤成年患者中的安全性和耐受性，1b 期将研究 NX-1607 单药治疗在 1a 期选择的剂量下对多达 8 组选定晚期恶性肿瘤患者的疗效，这些患者不存在、不再有效或不适合具有经证实的临床益处的标准疗法。 初步临床数据表明：NX-1607在体内可以抑制CBL-B并且增加免疫细胞功能（图16）[11]。 图16. NX-1607的初步临床活性  1.4   Nurix公司现金储备支撑不到2年 截至2023年8月底的公司季报显示，公司目前有现金和类现金只有约2.68亿美元，过去9个月的营收约为6100万美元，主要来源于合作和授权收入，营业亏损为1亿美元左右，2022年公司亏损近2亿美元，因此公司的现金储备大概可以支撑不到2年（图17）[3]。 图17. Nurix近期财报 2020年公司IPO募集2亿美元左右，发行价为19美元/股。2021年初，公司以31美元/股的价格，募集1.5亿美元。公司在2021年夏向SEC递交了S3表格计划再融资4.5亿美元，2022年夏天公司定向增发（Registered direct offerings）融资近1亿美元，价格为14美元/股[4]。目前，Nurix公司的股价为23.86美元。公司现在的研发管线都在早期，只能靠融资、授权和合作来获得现金流，未来很大程序上依赖研发管线的进展，如果进展顺利能够得到更多合作和里程碑收入。 二、Arvinas   2.1   Arvinas 首个将PROTAC推进临床的公司 融资3.5亿美元，两周大涨约40% Arvinas是由Craig Crews 博士等人于2013年创立的，是著名的专注于PROTACs的公司，2023年11月，Arvinas宣布完成金额达3.5亿美元的私募融资，此款项将为Arvinas提供资金以完成其临床开发计划，包含其正在进行中的蛋白降解疗法的3期试验。 Arvinas也是首个将PROTAC推进临床的公司，2019年，Arvinas的首个用于治疗前列腺癌的PROTAC药物ARV-110进入临床试验，截止目前，全球已有20多款PROTACs在临床研究中。 目前Arvinas共有三款产品在临床上，包括临床3期的ARV-471（vepdegestrant）、临床2期的ARV-110和ARV-766，除此之外，还有多款产品在临床前，如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等（图1）[1]。 除了肿瘤领域，Arvinas在神经领域也有所布局，不过管线都在早期阶段，如靶向LRRK2、Alpha Synuclein、mHTT和Tau等。 图1. Arvinas的研发管线[1] ARV-471 ARV-471是由Arvinas原研的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，用于治疗早期和局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。 2021年7月，辉瑞以支付潜在高达24亿美元与Arvinas达成合作，共同开发和商业化ARV-471。 此前，ARV-471的VERITAC的2期临床试验显示积极的临床结果：临床总体受益率为38%，在ESR1突变患者中的临床受益率为51%，在所有患者中无进展生存期（PFS）为3.7个月，在ESR1突变患者中的PFS为51%（图2）。 图2. ARV-471的VERITAC的2期临床结果[1] ARV-471是Arvinas进展最快的产品，也是目前首款进入临床3期的PROTAC，Arvinas于2022年12月16日Clinicaltrials.gov网站上注册了ARV-471的首个三期临床VERITAC-2试验（NCT05654623），招募560名患者，用于治疗晚期复发性乳腺癌（图3）。 图3. ARV-471的首个临床3期试验设计[1] 除此之外，临床上正在开展多项试验，包括3 期VERITAC-2和VERITAC-3、2期的TACTIVE-U和TACTIVE-N以及1期的TACTIVE-E等（图4）。 图4. ARV-471的临床试验[1] 2023年12月5日，Arvinas和辉瑞宣布了ARV-471与palbociclib联合使用的1b期的临床数据。临床结果显示，在局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，中位治疗四线的患者的总缓解率为 42%，中位无进展生存期为 11.1 个月（中位随访11个月后，基于 48% 的事件），证明了 ARV-471与palbociclib联合使用的潜力[2]。 ARV-110 ARV-110是Arvinas研发的一款靶向AR（雄激素受体）的PROTAC，用于治疗前列腺癌，但是它不降解AR L702H突变蛋白，在所有AR LBD突变，尤其是AR L702H的出现率随患病时间推移而增加，因此ARV-110有一定的局限性。 ARV-766 Arvinas继续开发第二代AR PROTAC化合物ARV-766，ARV-766 是一种泛AR PROTAC，旨在降解包括L702H突变的AR蛋白。 ARV-766与ARV-110相比，在结构上主要有3处不同，包括将中间的六元环改成取代的四元环，将左侧芳香环上氯原子替换成甲氧基以及将氟取代的沙利度胺替换为氟取代的苯甲酰胺，苯甲酰胺这一类CRBN配体有选择性高和血浆稳定性高等优点[3]。 2023年ESMO会议上，Arvinas公布了ARV-766的一项临床结果：ARV-766使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50，并使50%携带ARL702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50（图5）[4]。 图5. ARV-766的临床结果[3] 基于此，Arvinas准备优先推ARV-766而不是ARV-110进入临床3期。 目前全球尚未有PROTACs药物获批上市，其中Arvinas的降解ER的ARV-471是进展最快的PROTACs，处于临床3期，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。 之前Arvinas获得3.5亿美元的融资，ARV-471联合疗法的临床Ib试验又取得成功，PROTACs药物离成功又近了一步。 三、Kymera  作为2016年成立、继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业，Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500 万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月25日以每股20美元在纳斯达克上市，总融资约1.998 亿美元。 Kymera的公开管线主攻癌症和自身免疫性疾病，其中三条管线进入临床，两条自免管线正在申请IND。   3.1   强大平台+开发策略 3.1.1 PegasusTM  平台 从2016年建立伊始，Kymera就全力建设专有平台PegasusTM，形成了强大的药物开发引擎。 ● PegasusTM平台有五个部分：E3连接酶全身图谱、E3连接酶配体工具箱、三元复合物建模、定量系统药理学模型、化学专长。 ● E3连接酶全身图谱：基于高分辨率的定量蛋白质组学与专有算法，刻画了健康和疾病组织中所有E3连接酶的细胞内位置参数和绝对丰度。这种方法优于使用公开的RNA或基于抗体的蛋白表达数据集，因为后者确定的E3连接酶在不同生物环境下的相对表达水平经常不准确。 ● E3连接酶配体工具箱：基于E3连接酶全身图谱，Kymera建立了E3连接酶配体工具箱。 ● 三元复合物建模：基于结构生物学、生物化学、生物物理和计算机模拟，为E3连接酶-PROTAC-靶点蛋白三元复合物建模，以确定最优的linker长度和几何结构。 ● 定量系统药理学（QSP）模型：帮助深化理解降解剂的各项降解参数，如与蛋白质和 E3 连接酶结合的亲和力、三元复合物动力学、蛋白质半衰期、目标蛋白质和 E3 连接酶浓度，并预测不同生物环境下的参数变化，而且能够精确地将PK/PD数据转换为最优人类使用剂量。 ● 化学专长：Kymera建立了丰富的化合物文库和虚拟文库，以确定E3连接酶和靶点蛋白的初始配体。运用直接亲和力测定法和磁珠分离法进行片段筛选和 DNA 编码文库筛选，运用计算化学寻找合适的结合口袋，以实现虚拟筛选。同时建立了专有的linker文库，将三元复合物模型与linker化学结合，进行降解剂设计和优化，改善理化、药物代谢和药代动力学参数，使化合物具有更好的类药性。 3.1.2 靶点选择策略 Kymera对靶点的选择具有高度的策略性。 ● 经过大量验证的“尚未成药”靶点，实现PROTAC对成药边界的突破。例如STAT3这一癌症的有力候选靶点至今没有上市药物，靶向它的KT-333成为潜在first-in-class药物。 ● 生物学原理上明确具有比小分子抑制剂更优药效的靶点。例如，MDM2靶点虽然存在小分子抑制剂，但药效不佳。这可能是因为MDM2和p53之间的负反馈循环：MDM2蛋白被抑制后p53的水平上调，而当p53上调时，MDM2蛋白水平又会增加。MDM2降解剂KT-253能在短暂暴露后迅速诱导癌细胞死亡，克服这一负反馈循环，从而有望获得比小分子抑制剂更优的疗效和安全性。 再比如IRAK4靶点。IRAK4同时具备激酶功能和支架功能，小分子抑制剂只能抑制其激酶功能，而IRAK4降解剂能够同时消除这两种功能，实现更彻底的通路抑制。 3.1.3 筛选最优E3连接酶进行配对 Kymera在开发每个降解剂时都会在所有E3连接酶中筛选出最适合的连接酶，以筛选药物作用的组织，并实现最佳降解效果。 目前靶向蛋白降解剂使用的E3连接酶各有优缺点： ● 为了基于作用的组织来筛选E3连接酶，Kymera建立了E3连接酶全身图谱（E3 Ligase Whole-Body Atlas），记录了人体内578种E3连接酶（及药物靶点）在健康组织和疾病状态组织中的分布情况。 有些E3连接酶在人体内广泛表达（存在于>30种组织中），例如CRBN、VHL。三分之一的E3连接酶只能在一两种人类组织中被检测到。 基于图谱，通过在特定组织内表达的E3连接酶进行特定组织内的靶点降解，可以消除健康组织中的在靶毒性。 例如Kymera发现的某种E3连接酶，除了一种血液细胞在全身广泛表达。而某个经过临床验证的癌症靶点正因该种血液细胞中的在靶生物学作用而产生剂量限制性毒性。通过体内外模型实验，Kymera验证了上述机制。 在体外模型中，Kymera开发的招募此种E3连接酶的降解剂能够在癌症细胞中降解靶点蛋白，而不会在这种血液细胞中降解靶点蛋白。在体内模型中这种血液细胞可以存活，而小分子抑制剂则导致大量细胞死亡。 ● 为靶点蛋白筛选最优降解效果的E3连接酶时，Kymera利用定量系统药理学（QSP）建模，基于E3连接酶和靶点蛋白的绝对表达丰度及E3连接酶和靶点蛋白之间的合作性，预测拥有最佳三元复合物动力学的E3连接酶。通过流式细胞分析确定对靶点蛋白具有最佳降解效果的E3连接酶。下图中，对IRAK4降解效果最佳的是1号连接酶。 基于PegasusTM平台，Kymera发现了多个高选择性、高药效的降解剂。   3.2   靶向未成药靶点STAT3 KT-333斩获孤儿药资格和快速通道资格 STAT3作为癌症驱动因素和肿瘤微环境调节剂的作用已在大量研究中得到验证，是治疗癌症的有力候选靶点。KT-333靶向“尚未成药”靶点STAT3，正在实现PROTAC对成药边界的突破。 FDA分别于2022年6月和9月，授予KT-333治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的孤儿药资格，并于2023年9月授予KT-333治疗复发/难治性PTCL和CTCL的快速通道资格。 a)KT-333的E3连接酶配对 Kymera为STAT3选择的E3连接酶是VHL而不是CRBN，因为基于VHL的降解剂比基于CRBN的降解剂对STAT3的降解效力更强。 从结构上看，这可能是由于KT-333是一种弯曲构象，在STAT3-KT-333-VHL的三元复合物中，KT-333的linker部分能完全埋进STAT3和VHL之间的新口袋里，并介导STAT3和VHL之间广泛的相互作用，而不仅是蛋白质-配体二元相互作用，从而为三元复合物的稳定提供了结构基础。 b)KT-333高选择性降解STAT3 在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）癌细胞系SU-DHL-1中，KT-333在超过8,000种经过严格定量的蛋白质（包括 STAT 家族的所有其他六种蛋白质）中选择性降解 STAT3。这种高选择性可能是因为，STAT3与VHL、KT-333相互作用的残基在STAT家族其他蛋白质中不是保守残基。 在SU-DHL-1模型中观察到，肿瘤细胞内，KT-333介导STAT3 降解，使典型下游靶点迅速减少，从而带来细胞周期停滞和细胞凋亡，这也是其抗肿瘤的主要作用机制；肿瘤细胞外，KT-333能诱导肿瘤微环境（TME）中促炎抗肿瘤物质的转录表达，如α-干扰素、γ-干扰素的增加。 c)KT-333临床I期最新数据 2024年6月14日，Kymera公布了KT-333临床I期试验最新数据。有效性在多种恶性血液瘤中获得初步临床验证，有2名霍奇金淋巴瘤患者和1名NK细胞淋巴瘤患者达成完全缓解（CR）。具有良好的安全性和耐受性。在血液和肿瘤中观察到对STAT3的稳健降解和对免疫的积极调节效应。 截至6月3日，47名受试者每周一次KT-333静脉注射，7个剂量水平（DL）从0.05mpk到1.5mpk。患者患有复发和/或难治性淋巴瘤（cHL、B-NHL、CTCL、PTCL、NKCL）、白血病（LGL-L，T-PLL）和实体瘤。 有效性方面，所有适应症中，KT-333在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、NK细胞淋巴瘤（NKCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中有效性最好。 经典霍奇金淋巴瘤：3名可评估患者中，2名在DL4水平达成完全缓解。这2名患者此前至少接受过一种免疫检查点抑制剂和本妥昔单抗（brentuximab vedotin）的治疗，在接受KT-333治疗后他们将接受干细胞移植，有可能得到治愈。另外1名cHL患者在DL6水平观察到病情稳定。 NK细胞淋巴瘤：1名携带STAT3突变的可评估患者在DL7水平上达成完全缓解。 皮肤T细胞淋巴瘤：9名可评估患者中，4名患者在DL2和DL4-6水平上达成部分缓解，1名患者在DL4水平上观察到病情稳定。 实体瘤：14名可评估患者中，4名患者在DL3-4水平观察到病情稳定，包括2名头颈部肿瘤、1名胆管癌和1名肾细胞癌患者。 具有良好的安全性和耐受性，主要不良事件都是1、2级。47名患者中2名患者出现与KT-333有关的严重不良事件，3名患者出现DLT（在DL5和DL7水平）。 与KT-333有关的不良事件：最常见的（超过10%患者出现）是口腔炎（38%）和疲劳（17%），其中3级不良事件有口腔炎（2名），关节痛（1名），疲劳（1名），体重减轻（1名）。没有与KT-333有关的3级以上不良事件。 与KT-333有关的严重不良事件：1名NK细胞淋巴瘤（NKCL）患者出现2级发热，1名大颗粒淋巴细胞白血病（LGL-L）患者出现3级口腔炎（也是一起DLT）。 剂量限制性毒性：实体瘤/淋巴瘤患者中有1名在DL7水平出现3级疲劳；白血病患者中有2名LGL-L患者在DL5水平分别出现3级口腔炎和3级关节痛。  3.3   KT-253:克服p53-MDM2负反馈循环 斩获孤儿药资格 p53是最大的肿瘤抑制因子，在约50%的癌症中没有发生突变，因此仍能调节癌细胞的生长。在这些具有野生型p53的癌症中，p53的活性受到MDM2的调节。 MDM2是一种E3连接酶，可以将p53泛素化使其降解，MDM2的过表达和扩增可使p53失活。因此降解MDM2可以上调p53并诱导肿瘤细胞发生急性凋亡。 目前已有一些在研MDM2小分子抑制剂（SMI），但一直未能在可接受的安全范围内显示稳定p53的临床获益。这可能是由于MDM2既被p53诱导表达，又反过来抑制p53的活性的负反馈循环，当p53上调时，MDM2蛋白水平也会增加。KT-253在临床前研究中已显示出克服这一负反馈循环的能力，在短暂暴露后迅速诱导癌细胞死亡，从而有望获得比小分子抑制剂更优的疗效和安全性。 FDA于2023年6月，授予KT-253治疗急性髓系白血病（AML）的孤儿药资格。 （专利WO2023239697中的化合物A，可能是KT-253的化学结构式） KT-253能够高选择性降解MDM2。RS4;11细胞系在10倍IC90浓度的KT-253处理8小时后，没有脱靶降解。KT-253在监测的约9000种蛋白质中，高选择性降解MDM2。所有上调的蛋白质都是p53的下游靶点。 a)KT-253比小分子抑制剂实现体内外模型中的更优药效 DS-3032是第一三共开发的MDM2小分子抑制剂。RS4;11细胞系在经过IC90浓度的KT-253处理后，MDM2水平保持在几不可见的水平上；而在IC90浓度的DS-3032处理后，MDM2水平会上升，p53的稳定也受到影响。 在MV-4-11（AML）异种移植模型中，KT-253能实现持续肿瘤消退，优于DS-3023。 b)KT-253临床I期最新数据 2024年6月1日，Kymera公布了KT-253的临床I期试验最新数据。KT-253在实体瘤和急性髓系白血病（AML）患者中获得了机制验证，显示出初步有效性，而且没有出现传统小分子抑制剂常有的血液学毒性，安全性和耐受性良好。 截至2024年4月9日，有24名患者参与试验，每3周一次KT-253静脉注射。A组有16名患者，患有复发/难治性淋巴瘤、实体瘤或骨髓纤维化（MF）；B组有8名患者，患有高级别髓系恶性肿瘤或急性淋巴细胞白血病（ALL）。A组剂量水平有5个，从0.05mpk到0.33mpk；B组剂量水平有3个，从0.1mpk到0.25mpk。 A组：依据RECIST标准，13名可评估患者中，1名Merkel细胞癌（MCC）患者在DL1水平达成部分缓解，4名患者在DL1-3水平观察到病情稳定，这4名患者分别患有纤维黏液样肉瘤、腺样囊性癌和肾细胞癌。 B组：依据ELN2022标准，7名可评估患者中，1名在DL2水平达成完全缓解，1名在DL1水平达成部分缓解，这两名患者都患有继发于骨髓增殖性肿瘤的急性髓系白血病（post-MPN AML），2名未缓解，3名疗效不可评估。 安全性和耐受性良好，两组都没有出现中性粒细胞减少和血小板减少症。 与KT-253有关的不良事件：最常见的（超过15%患者出现）是恶心（33.3%）、疲劳（25%）、食欲减退（16.7%）。 与KT-253有关的严重不良事件：A组中，1名患者口服摄入减少，在DL1水平出现3级低血压；1名患者在DL3水平出现3级室性心动过速（VT），因此停止治疗；B组无。 剂量限制性毒性：A组中，在DL4水平上，一名患者出现2级疲劳和2级关节痛，因此停止治疗；B组无。  3.4   KT-474: 首个自免领域在研PROTAC 触发赛诺菲里程碑付款 a)KT-474同时靶向IRAK4的激酶和支架功能 在多种自身免疫性疾病中，TLR和IL-1R信号通路的致病机制已经获得充分的临床验证。 大多数的TLR和所有IL-1R的信号通路都要经由一种名为myddosome的蛋白质复合体，而myddosome依赖IRAK4的激酶和支架蛋白功能。因此靶向IRAK4就能抑制所有IL-1R和几乎所有TLR信号通路。 目前有针对类风湿关节炎、化脓性汗腺炎和狼疮的IRAK4抑制剂在研。以辉瑞开发的PF-06650833为例，它在随机临床II期试验中对类风湿关节炎展现了轻微活性，但在治疗化脓性汗腺炎时没有展现出相比安慰剂的活性。这可能是因为它只抑制了IRAK4的激酶功能，而没有消除其支架蛋白功能。 IRAK4降解剂可以同时消除激酶和支架蛋白功能。此外，根据人类遗传学，患有 IRAK4 基因缺失突变的成年人身体健康，因此敲减IRAK4理论上不会造成健康危害。 KT-474是Kymera和赛诺菲合作的项目。评估KT-474治疗特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）的临床II期试验分别在2023年10月和12月给第一位患者用药，从而触发来自赛诺菲1500万美元和4000万美元的里程碑付款。 b)积极临床I期试验结果  2023年，Kymera在Nature Medicine上发表了KT-474在化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者中的临床I期试验结果，展现出良好的安全性和耐受性，有效性获得初步验证。 105名健康志愿者（HV）参与安慰剂对照的单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）试验，21名HS和AD患者参与开放标签试验。HV的SAD队列单次空腹服药，有7个剂量水平（25-1600mg）；HV的MAD队列每日空腹口服一次，有4个剂量水平（25-200mg），持续14天；患者队列每日餐后口服75mg，持续28天，停药后随访两周至第42天。 有效性方面：12名化脓性汗腺炎（HS）患者中有2名为极重度、10名为中度和重度。第42天，依据HS医生整体评估（HS-PGA），有5名改善，其中1名中度HS患者的皮肤病变完全清除（Complete clearance），4名由中度转为轻度，其余稳定。脓肿和炎性结节（AN）计数、达到HiSCR50（即AN计数至少减少50%）人数占比、疼痛NRS（数字评价量表）评分和峰值瘙痒评分平均值减少程度见下表。 化脓性汗腺炎患者第42天相对第1天的指标变化 特应性皮炎（AD）患者，第28天，湿疹面积及严重程度评分（EASI）平均减少37.1%。第42天，依经验证的研究者总体评估（validated IGA），有2名从中度转为轻度，其余稳定；峰值瘙痒评分平均降低62.9%。 HS和AD患者各指标平均值在用药期内逐步改善，并在随访的两周内维持或进一步改善。 安全性方面：健康志愿者（HV）没有出现剂量限制性毒性和严重不良事件，最常见的不良事件是轻中度头痛，次常见的是轻中度恶心、呕吐、腹泻和心悸。在MAD第三个剂量水平上，第7天出现了QTcF（按Fredericia公式校正的QT间期）延长，不过是无症状、非不良的。在第7-14天略微减轻，在停药后回到基线。 患者最常见的不良事件是头痛、腹泻和疲劳。在第7-14天出现非不良的QTcF延长，在随后给药的两周逐渐恢复至基线。  3.5  自免管线KT-621 对标百亿美元单抗Dupilumab Kymera正在申请IND的临床管线KT-621是STAT6的高选择性皮摩尔级别降解剂。STAT6是IL-4/IL-13信号通路中不可或缺的转录因子，也是过敏性疾病中TH2炎症的核心驱动因子。STAT6的功能获得突变导致人类严重过敏性疾病。 KT-621能通过降解STAT6阻断IL-4/IL-13信号通路，有潜力治疗包括特应性皮炎、慢性瘙痒症、哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性粒细胞食管炎及TH2炎症在内的自免疾病。 在临床前研究中，Kymera将KT-621与Dupilumab进行了体内外模型比较。赛诺菲和再生元联合开发的注射式IL-4Rα单抗Dupilumab可阻断IL-4/IL-13信号传导，已被批准治疗特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞食管炎、结节性痒疹等适应症，2023年销售额达到115.9亿美元。 另外，Dupilumab治疗慢性阻塞性肺病的III期临床数据良好，于2024年7月3日获得欧盟上市批准，并已提交美国和中国的上市申请，同时还在开发多种其他适应症，未来销售额峰值预计达到200亿美元。 数据来源：再生元历年新闻稿 KT-621能在与疾病相关的各种人类原代细胞（包括淋巴细胞、类髓细胞、肺上皮细胞、支气管平滑肌细胞和血管内皮细胞）中在皮摩尔级别高效、高选择性地降解STAT6。 在体外模型中，KT-621能通过降解STAT6完全阻断IL-4/IL-13通路，其皮摩尔效力与Dupilumab单抗相当或更胜一筹。 例如，从人外周血单核细胞（PBMC）中IL-4诱导释放的胸腺和激活调节趋化因子（TARC），人CD19阳性B细胞中IL-13诱导表达的CD23和人支气管平滑肌细胞中IL-13诱导释放的骨膜蛋白来看，KT-621都展现了绝对优于Dupilumab的通路抑制效力。 在鼻内屋尘螨（House dust mite，HDM）诱导哮喘小鼠模型中，KT-621具有与IL-4Rα饱和剂量Dupilumab单抗相当的体内疗效，口服耐受性良好。 KT-621每日口服持续31天，2/8/32 mpk剂量在小鼠脾脏中分别显示出72/85/91%的STAT6降解。Dupilumab皮下注射9次，每次25 mpk每周两次（IL-4Rα饱和剂量），效果相当于人类每隔一周注射300毫克。 KT-621能强有力地阻断所有TH2炎症信号，包括B细胞激活、嗜酸性粒细胞募集、血清IgE和HDM特异性IgG1诱导，并降低该哮喘小鼠模型肺部疾病的严重程度。 此外，KT-621在包括非人灵长类（NHP）在内的多个物种中具有口服生物利用度，能以低口服剂量完全降解STAT6。安全性研究显示，多个临床前物种在比有效浓度高出40倍的浓度下耐受良好。  3.6  TYK2降解剂KT-294实现差异化优势 Kymera正在申请IND的KT-294是一种口服生物可利用、高效、高选择性TYK2降解剂，能完全抑制IL-12/23和 IFN-α通路，而不抑制 IL-10/22通路。 有潜力治疗包括银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮和干扰素病在内的多种自免疾病，并对百时美施贵宝的已上市药物Deucravacitinib和武田的未上市管线TAK-279形成差异化优势。 3.6.1 靶向TYK2及相关通路获得大量临床验证，上市多款药物 TYK2是JAK激酶家族成员之一，其他成员为JAK1，JAK2和JAK3。TYK2与IL-12、IL-23和I型干扰素受体结合，招募并磷酸化STAT转录因子。阻断这些信号通路从而治疗I型干扰素炎症和IL-12/23炎症，已经获得大量临床验证。 例如，百时美施贵宝Sotyktu（Deucravacitinib）是TYK2变构小分子抑制剂，通过抑制TYK2的激酶功能，抑制图中三条信号通路。2022年获得FDA上市批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病，上市当年销售额为800万美元，2023年销售额为1.7亿美元。 值得一提的是，Deucravacitinib是首个通过与TYK2假激酶结构域（JH2）结合阻断信号通路的TYK2抑制剂，实现了远高于其他JAK抑制剂的选择性，从而避免因对其他JAK激酶的抑制而产生的毒性，成为首个摆脱FDA黑框警告的JAK抑制剂。 阿斯利康的Saphnelo（Anifrolumab）是I型干扰素受体抗体，阻断所有I型干扰素活性。在2021年获得FDA批准上市，用于治疗成人中重度系统性红斑狼疮（SLE）。2022和2023年销售额分别为1.16亿美元和2.8亿美元。 强生的Stelara（Ustekinumab）是IL-12和IL-23双靶向抑制剂，在2008年获得FDA批准用于治疗银屑病，2016年被批准用于治疗活动性克罗恩病（一种炎症性肠病）。2022年和2023年销售额分别为97.23亿美元和108.58亿美元。 艾伯维的Skyrizi（Risankizumab）是IL-23抑制剂，2019年获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，在2022年获批用于治疗成人活动性银屑病关节炎和成人中重度克罗恩病。2022年和2023年销售额为15.76亿美元和23.94亿美元。 随着这些药物被批准上市治疗多种自免疾病，TYK2也成为高度热门靶点。基于TYK2的多条通路覆盖和广阔的市场前景，Kymera选择对其开发靶向蛋白降解剂。 3.6.2 KT-294与两款TYK2变构小分子抑制剂的比较 KT-294在JAK激酶家族中展现了对TYK2极高的选择性降解。对IL-12/23和IFN-α通路在纳摩尔级别抑制，而对IL-10/22在纳摩尔级别不抑制。 在临床前研究中，Kymera将KT-294与百时美施贵宝的已上市药物Deucravacitinib、武田的未上市管线TAK-279这两款TYK2变构小分子抑制剂进行了比较。 从生物学原理来说，KT-294作为一种靶向蛋白降解剂能够同时消除TYK2的激酶功能和支架蛋白功能，而小分子抑制剂只能抑制激酶功能，无法消除支架功能。TYK2的一种常见错义变体P1104A使TYK2失去催化活性，但仍支持I型干扰素信号通路，这说明要抑制I型干扰素还需要阻断TYK2的支架蛋白功能。 目前的TYK2抑制剂，不论已经上市还是处于临床研究，在临床可用剂量上都没有展现出对靶点完全的抑制作用。体内模型中KT-294较低的口服剂量就能实现 TYK2 的完全降解。 KT-294相比TYK2变构抑制剂Deucravacitinib的另一个优势是，KT-294不会抑制 IL-10通路。IL-10在肠道稳态中发挥重要作用，IL-10通路的功能缺失突变会导致人类早发难治性结肠炎。 Deucravacitinib会通过对JAK1的抑制来抑制IL-10通路。根据Burke et al. Sci Transl Med. 2019，Deucravacitinib JAK1 Ki = 0.33 nM，而KT-294 JAK1 Ki = > 1000 nM。因此KT-294能够避免对IL-10通路的抑制。 KT-294相比TYK2变构抑制剂TAK-279的优势是，KT-294对IFN-α通路和先天性免疫的抑制作用优于 TAK-279。 下图是通过转录组测序（RNAseq）进行IFN-α标志的21基因检测和先天性免疫的12基因检测，发现KT-294的抑制作用更优。KT-294和TAK-279的使用剂量分别是56nM和422nM。 基于以上临床前研究，Kymera认为，相较两款TYK2变构小分子抑制剂，KT-294在炎症性肠病、狼疮和干扰素病方面可形成差异化优势，有潜力对银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮和干扰素病这些TYK2临床适应症产生最佳疗效。  3.7  上市后多轮股权融资 资金可支撑运营至2027年 作为一家没有商业化产品的生物科技企业，Kymera资金来源主要是合作协议和股权融资。 2019年5月，Kymera与Vertex达成一项为期四年、最多包括6个项目的战略研发合作，Kymera可收到预付款7000万美元、潜在付款10亿美元以及特许权使用费。按照约定，合作的原始研究期限是四年，在双方同意并且Vertex支付费用后可以延长一年。这项合作已经在2023年5月终止。Kymera实际收到5590万美元，包括5000万预付款和590万优先股购买付款。 2020年7月，Kymera与赛诺菲达成预付款1.5亿美元、潜在里程碑付款超20亿美元及可观特许权使用费的战略合作，合作包括一项IRAK4靶点降解剂项目（KT-474管线）和一项未披露的早期项目。在2023年，双方同意终止第二个项目的研发。KT-474管线正在临床II期推进中，并为Kymera获得共5500万美元里程碑付款。 Kymera上市后又进行了三轮股权融资，2021 年 7 月完成的股票增发和同时进行的私募配售、 2022 年 8 月完成的私募股权投资（PIPE）发行和2024 年 1 月完成的股票增发，分别融资2.570亿、1.5 亿和2.75亿美元。 Kymera力求将资金用在刀刃上，选择最具确定性优势和市场潜力的靶点和药物进行开发，成立八年已初见曙光。在肿瘤领域斩获多个孤儿药资格以及快速通道资格，在自免领域对标多款市场前景广阔的上市药物，有望实现更优效力。 最新发布的第一季度报告显示，截至2024年3月31日，公司有现金、类现金和适销证券7.449亿美元，据Kymera估计足够支撑公司运营至2027年上半年，届时将能获得KT-474的完整临床II期数据、KT-253和KT-333的更多概念验证数据，并通过KT-621和KT-294的多个临床关键点。 四、C4 Therapeutics  C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4。C4分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。  4.1   C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。  4.2   C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。 这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。 虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。  4.3   管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。 这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 4.3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 4.3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比 在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。 这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 4.3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。 单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。 与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 4.3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。 基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。 研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。 可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 4.3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。 据C4，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。 对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。  4.4   管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。 人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。 在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。 图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解 在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。  4.5   管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。  2021年10月29日，C4公布了CFT8919的临床前研究数据。 （1）体外模型 在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。 在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型 在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。 在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。  4.6   管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。 这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。 患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。 研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。 可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。  4.7   C4现金可再支撑两年多 根据之前发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。 靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。 让我们期待能够攻克“不可成药”靶点、药效更优更安全的PROTAC问世，为患者带去希望。  主要参考文献 一、Nurix Therapeutics：1.Deploying Affinity Selection Mass Spectrometry (ASMS) for Rapid and Flexible Hit Confirmation of DNA-Encoded Library (DEL) Screening in Targeted Protein Modulation (TPM) 2.https://www.nurixtx.com/platform/ 3.https://ir.nurixtx.com/static-files/a7e39fa5-34f8-40f9-8fc7-e2e8b2e0c447 4.药企市值评估：蛋白降解（protac）玩家Nurix大厂竞相输血，打铁还需自身硬。 5.https://www.nurixtx.com/pipeline/ 6.First Disclosure of NX-5948, an Oral Targeted Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) for the Treatment of B-cell Malignancies 7.First Disclosure of NX-2127, an oral targeted degrader of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) with concurrent immunomodulatory activity for the treatment of B-cell malignancies 8.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-partial-clinical-hold-nx-2127-phase 9.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-clinical-data-its-novel 10.https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/ASH-investor-deck-Final.pdf 11.Exploring Success with Targeting a Novel E3 Ligase with a Small Molecule InhibitorNX-1607: A first-in-class CBL-B inhibitor in the clinic 二、Arvinas： 1.Arvinas：Pioneering the future of targeted protein degradation therapeutics 2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/arvinas-and-pfizer-announce-interim-data-phase-1b-trial 3.药时代：ARV766结构的3处改变使其优先被考虑推至3期临床 4.https://ir.arvinas.com/static-files/2da814e8-2430-44cc-a492-70ec966404bc 5.C4 Therapeutics：Protein degraded. Disease targeted.Lives transformed. 6.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/CFT8634-CTOS-2023-Poster_Final_11.1.232.pdf 7.https://investors.kymeratx.com/static-files/25f44b2c-e3bb-4802-834b-f9166dae4d19 8.Lindsay Ackerman et.al, IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial, Nat Med. 2023 Nov 13. 9. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3081/503133/Preliminary-Safety-Pharmacokinetics 三、Kymera: https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-series-advance-novel-therapeutic  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-65-million-series-b-financing  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-102-million-series-c-financing  https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-closing-initial-public-offering#:~:text=WATERTOWN%2C%20Mass.%2C%20Aug.%2025%2C%202020%20%28GLOBE%20NEWSWIRE%29%20--,a%20public%20offering%20price%20of%20%2420.00%20per%20share.  https://www.kymeratx.com/science-innovation/pipeline/  https://investors.kymeratx.com/static-files/b4e10ce5-31c6-4e7f-8eb1-e4c9351a3914  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2022/10/2022_10_25_Boston_TPD_McDonald_Kymera_E3_platform_final.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/04/Kymera_AACR-KT-333-Poster_Sharma_April-2024_Final.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/06/Kymera-Therapeutics-EHA-KT-333-Poster_June-2024.pdf  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/06/Kymera-ASCO-Poster-KT-253-ASCO_June-2024.pdf  https://www.nature.com/articles/s41591-023-02635-7  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/05/POSTER_Kymera-STAT6-ATS_May-2024_Final.pdf  https://annual-report.bms.com/assets/bms-ar/documents/2023/2023-bms-financial-report.pdf  https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2022/fy/Full-year-and-Q4-2022-results-announcement.pdf  https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2023/fy/Full-year-and-Q4-2023-results-announcement.pdf  https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2024/Johnson--Johnson-Reports-Q4-and-Full-Year-2023-Results/default.aspx  https://investors.abbvie.com/news-releases/news-release-details/abbvie-reports-full-year-and-fourth-quarter-2022-financial  https://news.abbvie.com/2024-02-02-AbbVie-Reports-Full-Year-and-Fourth-Quarter-2023-Financial-Results  https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/03/Kymera_AAD-2024-Poster_TYK2.pdf  https://investors.kymeratx.com/static-files/478d841c-227b-4a45-b4d0-8ca55826bc54 四、C4 Therapeutics：[1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜木桃 上一期，我们介绍了Nurix Therapeutics的技术平台、研发管线、融资现状，本期我们走进C4 Therapeutics。（详见：PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状） C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4T。C4T分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。   01   C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4T将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。   02   C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4T用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。 这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4T的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。 虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4T还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。   03   管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。 这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4T资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4T公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4T决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比 在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。 这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4T公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。 单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。 与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。 基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。 研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。 可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。 据C4T，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。 对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。   04   管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。 人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4T公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。 在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。 图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解 在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。   05   管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4T和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。  2021年10月29日，C4T公布了CFT8919的临床前研究数据。 （1）体外模型 在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。 在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型 在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。 在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。 06   管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4T正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。 这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。 患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。 研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。 可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。   07   C4T现金可再支撑两年多 最新发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4T预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。 靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4T成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4T与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4T与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4T与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4T与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4T与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。  主要参考文献  [1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？