KRAS Wild-type Colorectal Cancer

来源：药渡 撰文：四月的雨   编辑：哦呼 摘要:从“臭名昭著”到争相布局 KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。 但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。 但是由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS进行“通杀”呢？ 由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。 近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。 RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段 RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。 临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。 图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据 （图片来源：参考文献1） 当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。 图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据 （图片来源：参考文献1） 在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。 在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。 图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效 （图片来源：参考文献1） 除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。 图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效 （图片来源：参考文献1） RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。 图5 RMC-6236临床3期试验计划 （图片来源：参考文献1） 由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。 除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？ 全球泛KRAS抑制剂在研盘点 泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。 表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线    1、全球首款KRASmulti抑制剂---JAB-23400 JAB-23400是由加科思所研发的一款口服KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退，与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法。    2、YL-17231 YL-17231为KRAS突变型口服小分子药物，能与KRAS的switch II区结合。前期研究发现，YL-17231对KRAS突变体有很好的抑制作用，尤其是对KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。    3、mRNA-5671 由Moderna开发的mRNA-5671能在体内产生大量的抗原，引导T细胞寻找并攻击表达4种关键KRAS突变体G12C、G12D、G12V和G13D的细胞。    4、BI-2865 由勃林格殷格翰与MSKCC合作开发的BI-2865作为泛KRAS抑制剂，能阻断G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16种KRAS突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。 KRAS基因突变高发且有多种亚型，例如在胰腺癌中，KRAS突变占比高达 90%，而在KRAS突变中G12D突变占比最高，约39.71%，G12V和G12R突变占比分别为31.68%及17.77%。为了应对KRAS基因的多种突变类型，开发泛KRAS抑制剂将成为有力的应对手段之一。 除此以外，泛KRAS抑制剂又有哪些其余优势？KRAS抑制剂作为曾经的“不可成药”靶点，又有哪些研发难点？ 泛KRAS抑制剂优势及研发难点 KRAS是最常突变的致癌基因，30%的癌症患者都存在KRAS基因的突变。然而KRAS基因虽然是最常见的致癌基因，但是在研发的道路上却困难重重，全球科学家历经近四十年的研究才终于攻破KRAS的大门。2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA加速批准，至此才标志着KRAS“不可成药”的标签被彻底击碎。 那么相比于目前已获批的Lumakras等药物，泛KRAS抑制剂具有哪些优势？ （1）泛KRAS抑制剂可以治疗患者群体更为广泛，尤其是不能从已获批KRAS抑制剂获益的患者； （2）泛KRAS抑制剂更利于治疗携带多种KRAS突变体的患者，并且有利于克服耐药性的产生。 很长的时间内，KRAS都被认为是“不可成药”的靶点，而KRAS靶点被认为是不可成药的原因主要有一下三大因素： （1）由于突变的KRAS与正常的KRAS具有高度同源性，因此很难设计出具有高度选择性的KRAS抑制剂； （2）KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高； （3）KRAS蛋白的结构中，KRAS蛋白呈光滑的球形结构，缺乏药物结合位点，存在“不可成药”特性。 虽然KRAS抑制剂的开发困难重重，但是KRAS抑制剂的市场前景广阔，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。 小结 RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。 随着科学技术的不断进步，KRAS先是撕碎“不可成药”标签，如今RMC-6236临床1期数据优异，在泛KRAS抑制剂的方向上也不断前进，期待全球首款泛KRAS抑制剂的获批。 参考文献 [1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a [2]天风证券、光大证券研报 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

来源：药渡 撰文：四月的雨   编辑：哦呼 摘要:从“臭名昭著”到争相布局 KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。 但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。 但是由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS进行“通杀”呢？ 由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。 近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。 RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段 RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。 临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。 图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据 （图片来源：参考文献1） 当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。 图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据 （图片来源：参考文献1） 在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。 在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。 图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效 （图片来源：参考文献1） 除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。 图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效 （图片来源：参考文献1） RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。 图5 RMC-6236临床3期试验计划 （图片来源：参考文献1） 由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。 除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？ 全球泛KRAS抑制剂在研盘点 泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。 表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线    1、全球首款KRASmulti抑制剂---JAB-23400 JAB-23400是由加科思所研发的一款口服KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退，与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法。    2、YL-17231 YL-17231为KRAS突变型口服小分子药物，能与KRAS的switch II区结合。前期研究发现，YL-17231对KRAS突变体有很好的抑制作用，尤其是对KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。    3、mRNA-5671 由Moderna开发的mRNA-5671能在体内产生大量的抗原，引导T细胞寻找并攻击表达4种关键KRAS突变体G12C、G12D、G12V和G13D的细胞。    4、BI-2865 由勃林格殷格翰与MSKCC合作开发的BI-2865作为泛KRAS抑制剂，能阻断G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16种KRAS突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。 KRAS基因突变高发且有多种亚型，例如在胰腺癌中，KRAS突变占比高达 90%，而在KRAS突变中G12D突变占比最高，约39.71%，G12V和G12R突变占比分别为31.68%及17.77%。为了应对KRAS基因的多种突变类型，开发泛KRAS抑制剂将成为有力的应对手段之一。 除此以外，泛KRAS抑制剂又有哪些其余优势？KRAS抑制剂作为曾经的“不可成药”靶点，又有哪些研发难点？ 泛KRAS抑制剂优势及研发难点 KRAS是最常突变的致癌基因，30%的癌症患者都存在KRAS基因的突变。然而KRAS基因虽然是最常见的致癌基因，但是在研发的道路上却困难重重，全球科学家历经近四十年的研究才终于攻破KRAS的大门。2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA加速批准，至此才标志着KRAS“不可成药”的标签被彻底击碎。 那么相比于目前已获批的Lumakras等药物，泛KRAS抑制剂具有哪些优势？ （1）泛KRAS抑制剂可以治疗患者群体更为广泛，尤其是不能从已获批KRAS抑制剂获益的患者； （2）泛KRAS抑制剂更利于治疗携带多种KRAS突变体的患者，并且有利于克服耐药性的产生。 很长的时间内，KRAS都被认为是“不可成药”的靶点，而KRAS靶点被认为是不可成药的原因主要有一下三大因素： （1）由于突变的KRAS与正常的KRAS具有高度同源性，因此很难设计出具有高度选择性的KRAS抑制剂； （2）KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高； （3）KRAS蛋白的结构中，KRAS蛋白呈光滑的球形结构，缺乏药物结合位点，存在“不可成药”特性。 虽然KRAS抑制剂的开发困难重重，但是KRAS抑制剂的市场前景广阔，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。 小结 RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。 随着科学技术的不断进步，KRAS先是撕碎“不可成药”标签，如今RMC-6236临床1期数据优异，在泛KRAS抑制剂的方向上也不断前进，期待全球首款泛KRAS抑制剂的获批。 参考文献 [1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a [2]天风证券、光大证券研报 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 药包材GMP新规引领行业迈向高质量发展大考 强生上半年营收438亿美元，以131亿美元完成对Shockwave的收购 肿瘤治疗的新星TILs疗法，究竟有何神奇之处？ 点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

7月15日，治疗结直肠癌的国产创新药西妥昔单抗β注射液在中国医学科学院肿瘤医院开出首张处方。 国家癌症中心原副主任、中国医学科学院肿瘤医院原副院长、内科原主任、西妥昔单抗β注射液I期临床试验、KRAS野生型转移性结直肠癌二线治疗III期临床试验和RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌一线联合化疗III期注册临床试验的主要研究者石远凯教授表示，此次开出的首张处方意味着中国 RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者有了一个新的安全有效的治疗药物。 2024年6月25日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了我国自主研发的结直肠癌EGFR单克隆抗体药物——西妥昔单抗β注射液（商品名：恩立妥）上市，适应证为与FOLFIRI（亚叶酸、5FU和伊立替康）方案联合用于一线治疗RAS/BRAF基因野生型的转移性结直肠癌。 据国家癌症中心发布的《2022年中国恶性肿瘤疾病负担》数据，结直肠癌是中国第二大癌症，年新发病例数为51.71万例，死亡24万例。据《中国结直肠癌诊疗规范（2023年版）》，结直肠癌早期可无明显症状，多数患者在发现时已经是中晚期。 复发或转移性结直肠癌的药物治疗通常为化疗和靶向药物，后者包括包括EGFR靶向抗体药物西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。    EGFR是一种位于细胞表面的受体蛋白，可激活下游信号通路，促进细胞生长和分裂。在多种肿瘤中，EGFR存在高表达现象，尤其是头颈癌和结直肠癌。靶向EGFR的抗体药物通过特异性结合EGFR，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。 自2005年第一款进口EGFR抗体药物西妥昔单抗在中国获批治疗结直肠癌，该领域十余年来在中国未有同靶点产品上市，医生与患者在临床用药上选择有限。尽管进口EGFR抗体治疗结直肠癌的疗效已有大量临床数据验证，但仍存在价格高昂、可及性差、不良反应多等问题，亟待国产药物的填补。 6月26日，复旦大学附属华东医院胃肠外科主治医师朱巍莹在接受澎湃科技采访时说，恩立妥上市的一个重要意义是解决了西妥昔单抗的过敏反应。 与已上市的西妥昔单抗相比，恩立妥在生产工艺上进行了改良，其蛋白制备采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统，避免了导致超敏反应的糖基化修饰，降低了患者的用药过敏风险。 恩立妥的氨基酸序列与西妥昔单抗相同，但在糖基化修饰上更接近人类，这使得其生物活性更加稳定，药代动力学特性更优，并有望有效降低EGFR单克隆抗体的免疫原性。 恩立妥的临床试验结果显示，其疗效和安全性均优于或等同于已上市的同类药物。在一项Ⅲ期临床研究中，纳入了505例RAS/BRAF基因野生型、转移性结直肠癌（mCRC）受试者。结果显示，恩立妥联合FOLFIRI（亚叶酸、5-FU和伊立替康）化疗方案的无进展生存期（PFS）达到了13.1个月，而单用FOLFIRI化疗的PFS为9.6个月。 联合方案的总生存期达到了2.3年，而单用FOLFIRI化疗为1.9年。此外，恩立妥联合方案的客观缓解率（ORR）也显著提高，达到了69.1%，而单用化疗为42.3%。这些数据表明，恩立妥联合FOLFIRI化疗方案可显著延长患者的生存期，提高治疗效果。 在安全性方面，西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案耐受性总体良好。其中严重输液不良反应发生率仅约0.3%。这一结果证实了西妥昔单抗β注射液可显著降低免疫原性，减少严重超敏反应等不良反应的发生。为我国RAS/BRAF基因野生型mCRC患者提供了新的治疗选择。    北京协和医院肿瘤内科主任巴一教授接受采访时表示：西妥昔单抗β注射液的上市对于中国患者而言意义重大。巴一教授表示，竞争可能会对药品价格产生积极影响，使更多患者能够以更实惠的价格获得治疗。西妥昔单抗β注射液的上市不仅改写了EGFR抑制剂在中国的处方格局，也有望通过促进市场竞争，提高药品的使用效率，推动药品降价，从而惠及更多患者。 目前，西妥昔单抗β注射液刚刚上市，尚未进入国家医保药品目录，但在患者援助计划的支持下，其价格已较进口药物更为低廉。未来，衷心希望西妥昔单抗β注射液能够尽快进入国家医保药品目录，为我国mCRC患者提供有效、安全、可及的生物新药。 撰文 | Anna.An 编辑 | Swagpp ● 新情况！DRG已成常态，医生不会看病了？预防性诊疗似乎受限！DRG改变了医生的行医习惯，继医患矛盾后，隐藏的医、保矛盾更需警惕 ● 震撼！护士吐槽总有亲戚朋友要求帮忙挂号！数万名医护产生共鸣：我就是穷打工的，医院不是我开的，我做不了主！超7成患者总想托关系看病 ● 一代比一代聪明是真的！JAMA子刊：与上一代相比，1970年代出生者的大脑容量增加6.6%，更不易得阿尔茨海默症 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！