Encorafenib

编者按：根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。值得警惕的是，近年多项流行病学研究显示，结直肠癌正呈现显著的“年轻化”趋势。数十年来，结直肠癌的治疗领域实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，其中每一步突破都凝聚着学术、产业界的努力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括结直肠癌在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 在公元10世纪的医学文献中，有这样一段描述：“患者频繁想排便，却因肠道阻塞久久无法排出，只能长时间滞留在厕所。”从现代医学的角度来看，这很有可能是肠道肿瘤导致肠梗阻的最早临床观察之一。 随着19世纪显微镜技术的发展，肿瘤学从经验观察走向微观解析。1838年，细胞学说被首次提出，明确“细胞是生命的基本结构单元”。几乎同一时期，科学界进一步提出癌症由异常细胞增殖而来，并可能借助血管扩散至全身。到19世纪末，“癌症源于细胞异常增生”的理论逐渐成为主流，为理解包括结直肠癌在内的各类实体瘤机制奠定了理论基础。 图片来源：123RF 尽管对癌症本质的认识不断深化，结直肠癌的治疗方式却长期局限于手术。对于无法切除或已发生转移的患者而言，疾病的复发率高、生存率不理想。直到化疗出现，结直肠癌才真正进入“全身治疗”的新阶段。 结直肠癌化疗进化历程 结直肠癌化疗的关键突破来自1957年。威斯康星大学的查尔斯·海德尔伯格（Charles Heidelberger）团队注意到肿瘤细胞对尿嘧啶的需求远高于正常细胞，于是提出了利用结构类似物干扰肿瘤代谢的设想。研究者随后将目光锁定于脱氧尿苷二磷酸（dUMP）转化为脱氧胸苷酸的关键步骤，最终成功合成了5-氟尿嘧啶（5-FU）。 然而，最初的5-FU单药治疗效果有限：转移性结直肠癌患者中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率（ORR）约10%。直到20世纪80年代临床中加入可增强5-FU效应的亚叶酸后，mOS才上升至12.2个月，ORR提升至26%。 随后，更多化疗药物的出现推动着结直肠癌治疗效果的提升。Eloxatin（oxaliplatin，奥沙利铂）、Camptosar（irinotecan，伊立替康）陆续问世，这两种药物也被用于与5-FU联合治疗。在此基础上，5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康的三药联合方案进一步出现，将转移性结直肠癌的mOS提升至22.6个月，是早期单药5-FU时代的近3倍。 图片来源：123RF 进入21世纪，化疗治疗策略的突破持续出现。2001年，口服Xeloda（capecitabine，卡培他滨）获批用于一线治疗，其疗效接近静脉注射的5-FU/亚叶酸，但治疗方式要更便利，提高了依从性。2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂获批用于三线治疗，使难治性患者的mOS从5.3个月提升到7.1个月。 不过，由于化疗药物会“无差别攻击”正常细胞与肿瘤细胞，这也带来了药物毒性和耐受性问题。正是这些限制，促使科研与临床转向更精准的方向——靶向治疗与免疫治疗，为结直肠癌治疗打开了新的篇章。 靶向疗法接力抗癌 随着分子生物学技术的不断进步，结直肠癌背后的驱动机制逐渐明晰，靶向疗法也逐渐登上治疗舞台。这类疗法通过精准识别并阻断肿瘤生长与转移相关的关键信号通路，实现“定点打击”。 在众多靶点中，血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）尤为重要，它们的异常表达在结直肠癌中较为常见。 2004年，首个靶向VEGF的抗体药物Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌。其后，抗血管生成药物不断出现：抗VEGF-A融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）陆续获批用于二线治疗；口服多靶点VEGFR抑制剂爱优特（呋喹替尼）也先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准用于转移性结直肠癌治疗，进一步丰富了临床选择。 另一方面，EGFR同样是肿瘤细胞增殖的重要驱动因子。其在结直肠癌中的过度表达会持续向细胞传递生长信号，使肿瘤不断扩张。抑制EGFR也成为阻断肿瘤增殖的有效策略。2004年，Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获批用于化疗失败后的治疗；2006年，Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）作为全人源化抗体进一步补充了同类治疗选择，并因免疫原性更低而提升了使用体验。 图片来源：123RF 然而，随后大量研究发现，携带KRAS基因突变的患者对EGFR抑制剂无反应，这一发现也促使临床上将KRAS检测纳入标准流程。值得一提的是，多年来KRAS一直被视为“不可成药”靶点，但近年来终于迎来突破。两款KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）与Krazati（adagrasib）相继获FDA批准，并联合EGFR抗体用于经治的KRAS G12C突变型结直肠癌患者，填补了长期的治疗空白。 BRAF靶点同样是结直肠癌精准治疗的重要方向。BRAF V600E是其中最常见且预后较差的一类突变，在结直肠癌中约占8%。2020年，口服BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）联合西妥昔单抗获FDA批准，用于至少接受过一次治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，为这类患者提供了真正的靶向治疗选择。 多激酶抑制剂的加入为治疗体系提供了另一种思路，用于一次性阻断多个与肿瘤进展相关的通路。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获批用于三线治疗，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多种激酶。在经多线治疗后的患者中，瑞戈非尼可将中位总生存期从5.0个月延长至6.4个月，为难治性患者提供了宝贵的后线选择。 今年，Cancer Cell的一篇论文还为进一步克服KRAS、EGFR靶向疗法耐药性提供了新方向。研究发现，在两种靶向疗法的治疗压力下，结直肠癌细胞会朝另一种上皮细胞状态转变，以此逃避药物的杀伤。而通过抑制该转变途径中的关键分子FGFR3，则可以重新提升靶向治疗效应。 解锁免疫系统的抗癌潜能 在靶向治疗不断拓展边界的同时，免疫治疗也成为结直肠癌治疗领域的重要突破口，为部分患者带来了前所未有的生存希望。 免疫治疗的核心思路，是重新激活机体自身的T细胞，让免疫系统重新识别并清除肿瘤细胞。其中最关键的调控靶点，正是PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点。这些分子原本承担着“免疫刹车”的功能，防止免疫系统过度反应，却常被肿瘤“劫持”，用来逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂正是通过解除这些“刹车”，恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。 图片来源：123RF 在结直肠癌人群中，微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）是具有代表性的分子特征。这类肿瘤由于DNA修复机制受损，会不断积累基因突变，从而产生大量异常蛋白，显著提高肿瘤的“可识别性”。也正因如此，MSI-H/dMMR型结直肠癌对免疫治疗尤为敏感，成为最早从免疫治疗中明确获益的结直肠癌亚型。 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）获得FDA加速批准，用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌化疗失败后的二线治疗。随后，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）在2020年被批准用于该分子亚型的一线治疗，标志着免疫治疗正式前移至初始治疗阶段。 在关键临床研究中，帕博利珠单抗单药将患者疾病进展或死亡风险降低了约40%；其中位无进展生存期达到16.5个月，较标准化疗组的8.2个月实现翻倍；两年无进展生存率也由化疗的19%提高至48%。除上述两款核心药物外，更多免疫检查点抑制剂也正陆续进入结直肠癌治疗版图。 寻找新线索 当下，科学家们仍在在寻找结直肠癌的发生新机制，努力提供更多治疗靶点。一些新兴研究将目光放在了特殊的RNA上。例如，今年的一篇《自然-通讯》论文发现，有些环状RNA会在结直肠癌中高度表达，它们通过RNA之间的相互作用促进癌细胞增殖和肿瘤发展。而借助一种特殊的锁核酸靶向环状RNA的相互作用，则能有效阻止结直肠癌进展。 此外，今年《自然》子刊的另外两篇论文不约而同地提到了转运RNA（tRNA）修饰与结直肠癌的联系。其中一项研究发现tRNA尿苷（U34）甲基化酶ALKBH8通过调控特定密码子的翻译效率促进结直肠癌进展；另一项研究则指出，TRMT6 介导的 tRNA 的 N1-甲基腺苷（m1A）修饰，能加速组蛋白合成并促进结直肠癌发生发展。这些发现都为深入理解结直肠癌进程的分子机制提供了新视角，也有望带来更多可以针对的结直肠癌治疗靶点。 根据公开资料，目前有超过1000种结直肠癌疗法已进入临床开发阶段，针对上百种不同的靶点，疗法类型涵盖小分子、单抗、ADC、多特异性抗体、寡核苷酸疗法、多肽、靶向蛋白降解、溶瘤病毒等多种类型。 这些潜在疗法的背后，离不开全球医药创新生态的紧密协作。作为医药创新的赋能者，药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速创新疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的结直肠癌治疗药物中，药明康德很高兴能为其中一些疗法提供赋能支持。 在科学力量的推动下，相信更多创新疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Cervantes, A et al. “Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 34,1 (2023): 10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003 [2] Colorectal Cancer. Retrieved December 4, 2025, from https://www.aacr.org/patients-caregivers/cancer/colorectal-cancer/ [3] COLORECTUM. Retrieved December 4, 2025, from https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/41-colorectum-fact-sheet.pdf [4] What Is Colorectal Cancer? 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作者 | 晓琳  编辑 | 郑瑶 国药控股+工业，今年合作动作频繁。 01 国药控股再次牵手复宏汉霖 12月3日，复宏汉霖消息称，将重续与国药控股经销合作，合作期限为2026年1月1日至2028年12月31日。 复宏汉霖是一家国际化创新生物制药公司，由复星医药与海外科学家团队在2010年合资组建。企查查信息显示，上海复星新药研究股份有限公司是其最大股东，占比48.94%。 从公开资料能够看出，国药控股主要看中的是复宏汉霖“已验证的成功”与“可预期的未来”。 一方面，复宏汉霖具有成熟且强大的商业化产品矩阵。双方早于2020年开始合作，复宏汉霖的汉曲优（注射用曲妥珠单抗）、汉贝泰（贝伐珠单抗注射液）、汉斯状（斯鲁利单抗注射液）、汉奈佳（马来酸奈拉替尼片）及复妥宁（枸橼酸伏维西利胶囊）5款授权给了国药控股分销。 其中复宏汉霖2024年引进的汉奈佳能快速完成全国招标挂网和医保准入，并与汉曲优形成协同效应——有望进一步降低HER2阳性早期乳腺癌患者术后5年和10年复发风险，增强了市场竞争力和销售潜力。 2023年-2025年9月，国药控股分别完成了19.17亿元、20.40亿元以及16.93亿元的销售额。 另一方面，复宏汉霖拥有约50个在研分子和10余个研发平台，能够确保未来数年有持续新品上市，为国药控股提供长期稳定的“货源”。 在此背景下，国药控股与复宏汉霖再次达成合作，未来三年的产品销售总额上限高达122.24亿元。这项大额订单的背后，主要基于以下业绩预期： 2026年：复宏汉霖已上市产品需求稳定，同时HLX11等若干新产品及其他潜在引进产品将于2026年在中国上市销售。 2027年：复宏汉霖预计通过国药控股经销的销售额将同比增长约0.8%，主要考虑到汉斯状新适应症在中国的商业化，以及HLX11、复妥宁等产品的销量增长。 2028年：复宏汉霖预计通过国药控股经销的销售额将同比增长约14.2%，这得益于更多创新产品预计将于当年上市销售。 02 国药控股加速“织网” 深化上游工业合作 据赛柏蓝观察，今年国药控股正加速与上游工业的合作步伐。12月2日，国药控股官方微信消息称，近日与皮尔法伯制药进行了战略合作签约。 皮尔法伯是法国领先的制药企业之一，专注癌症、慢性病等治疗。其起源于1951年，目前在43个国家拥有子公司，早在20世纪90年代便以肿瘤药（如NAVELBINE）进入中国。 今年2月，国家药监局药品审评中心受理了皮尔法伯申报的恩考芬尼胶囊和比美替尼片的上市申请。据了解，两者组合疗法可用于治疗带有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者以及治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。 对于和跨国制药巨头的合作，国药控股称，近期还与阿斯利康、百时美施贵宝、卫材中国、吉利德科学围绕当前合作成效、未来战略协同与创新业务模式展开了一系列交流，如与施贵宝探讨业务增量、拓展与卫材中国新品合作等。 与跨国巨头合作如火如荼的同时，国药控股和国内制药企业的协同发展也在同步推进。 在今年南京药交会期间，国药控股与天津医药集团达成战略合作，围绕“渠道整合、扩品增量、结算模式与数据共享”等核心议题达成共识。 一是，天津医药集团依托国药控股的全国网络，实现“天津统采、全国覆盖”；二是，围绕患者需求打造联合用药解决方案，赋能创新药布局与传统品种升级。 截至2025年10月，双方合作已覆盖全国30个省份、90余家分子公司，累计合作金额近6亿元，合作品规达186个。 此外，近期国药控股还走进了鲁南制药、齐鲁制药、澳美制药等。 在零售业务板块，深化与工业企业的联动已成为其明确战略方向——国大药房正重塑商采体系转型，搭建总部统筹、工业赋能、子公司执行的商采营协同体系和“名厂+名品+名店”商品体系，明确选品策略。同时，国大药房全力推进采购转型，主动走进工业企业。 2025 年上半年，国大药房13家工业合作核心品种销售同比增长11.3%，爆量单品实现100%门店动销。同时强化与国药集团体系内工业协同，协同销售同比增长23.4%。 在2025年上半年时，国药控股营收和归母净利润较同期分别下降2.95%和6.43%。进入第三季度后状况有所改善，前三季度累计营收4315亿元，同比降幅收窄至2.47%；归母净利润53.07亿元，同比增长0.53%，扭转下滑趋势。 国药控股正积极兑现其半年报中的承诺——加大创新药、国谈药品、临床高价值产品的引进力度，主动深化与战略性客户合作，提升高附加值药品在营收中的占比。 在此关键期，公司高层亦迎来调整。赵炳祥已辞任董事长，拟由晋斌接任。新舵手将如何引领国药控股驶向下一个快车道，值得期待。 END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732