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🏥 卫生健康速览  卫生健康速览  2026年3月21日 · 星期六    📊 今日资讯：10条    📋 医保改革  DRG/DIP 3.0版分组方案预计7月公布，2027年1月全国落地  国家医保局3月20日透露，DRG/DIP 3.0版分组方案已完成技术论证和临床论证，正在加快完善。预计2027年1月全国正式落地实施。 🤖 AI+医疗  江苏省召开"人工智能+医疗健康"路演推进会  3月20日，江苏省举办"人工智能+医疗健康"路演活动，推动AI赋能医疗健康产业升级。重点方向：智慧医院建设、AI辅助诊断、医疗大数据应用。      🏥 质量安全  2026年国家医疗质量安全改进目标公布  国家卫健委发布2026年医疗质量安全改进目标，持续提升医疗服务质量，涵盖病案首页质量、合理用药、护理质量等核心指标。      🔬 医疗技术  国家卫健委发布医疗技术临床应用情况评估办法  进一步规范医疗技术管理，保障医疗安全与质量。评估重点包括技术安全性、临床有效性、伦理合规性。      💉 疫苗研发  HPV治疗性疫苗研发取得突破，多中心临床研究启动  HPV治疗性疫苗研发传来好消息，多中心临床研究已正式启动，从预防性疫苗向治疗性疫苗突破，为宫颈癌等HPV相关疾病提供新选择。      🔬 科研突破  疟疾候选药物早期临床结果取得里程碑进展  新型疟疾候选药物早期临床试验取得积极结果，为全球疟疾防治提供新希望。      💊 创新药  2025年我国批准创新药76个创历史新高  2025年国家药监局批准创新药数量达76个，创历史新高，化药、生物药、中药多点开花。      💊 创新药  云顶新耀创新药"维适平"开出国内首方  云顶新耀自主研发的创新药"维适平"在国内开出首张处方，标志着国产创新药惠及患者。      🌙 世界睡眠日  第26个世界睡眠日：优质睡眠，美好生活  3月21日是世界睡眠日，今年主题为"优质睡眠，美好生活"。睡眠是健康的重要组成部分，良好睡眠有助于免疫力和心理健康。      🏥 地方动态  普陀区中心医院睡眠科普中心揭牌  第26个世界睡眠日之际，普陀区中心医院睡眠科普中心正式揭牌，为市民提供专业睡眠健康服务。      📌 编者点评  今日资讯呈现三大亮点： 📋 医保改革：DRG/DIP 3.0版加速推进  🤖 AI赋能：智慧医疗快速发展  💊 创新突破：76个创新药创历史新高    🏥 卫生健康速览  关注健康，关爱生命     扫码关注公众号  编者：赣水西边龙虾

Gastroenterology · IBD · Small Molecules小分子药物在克罗恩病中的运用 从JAK抑制剂到S1P调节剂的临床循证与治疗策略 文献检索：PubMed / Cochrane / Embase时间范围：2019—2026年综述字数：约20,000字 摘 要克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种以肠道慢性炎症为特征的炎症性肠病，其治疗策略在过去十年间经历了从生物制剂时代向小分子药物时代的深刻变革。小分子药物以其口服便利、低免疫原性和可调控的药代动力学特征，正在重塑CD的治疗格局。本文系统综述了Janus激酶（JAK）抑制剂（包括乌帕替尼、托法替布、菲戈替尼）、鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂（奥扎尼莫德、艾特司莫德）及其他新型小分子药物在CD中的循证依据、疗效数据、安全性特征和临床应用策略，并结合2025年美国胃肠病学院（ACG）指南更新及真实世界研究数据，为临床医生提供最新的治疗参考。 关键词：克罗恩病；小分子药物；JAK抑制剂；S1P调节剂；乌帕替尼；奥扎尼莫德；治疗策略 1概述与流行病学背景 克罗恩病是一种可累及从口腔至肛门的整个消化道的慢性、复发性炎症性疾病，其特征为跨壁性炎症、节段性病变以及随病程进展出现的结构性并发症（如狭窄、瘘管、脓肿）。全球范围内，CD的发病率呈持续上升趋势，尤其在新兴工业化国家和地区增长显著。据流行病学模型估算，全球约有500—600万炎症性肠病（IBD）患者，其中CD约占三分之一。我国CD发病率从1990年代的0.5/10万人增长至2020年代的3—6/10万人，且发病人群呈现明显的年轻化特征，15—35岁为发病高峰年龄段。 CD的病理生理机制涉及遗传易感性、环境触发因素、肠道免疫失调和微生物组异常等多因素交互作用。其中，肠道免疫系统异常活化是驱动炎症持续进展的核心环节。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-23（IL-23）及干扰素γ（IFN-γ）在CD的免疫应答中发挥关键作用，这些细胞因子的信号传导高度依赖JAK-STAT信号通路的介导。正是基于对发病机制的深入理解，针对特定分子靶点的小分子药物应运而生，并在CD治疗领域展现出令人瞩目的临床潜力。 500—600万 全球IBD患者总数 3—6/10万 中国CD发病率（2020年代） 15—35岁 CD发病高峰年龄段 4类 主要小分子药物类别 2小分子药物的分类与作用机制 与传统生物制剂（单克隆抗体）相比，小分子药物具有分子量小（通常小于1 kDa）、口服给药便利、可穿透细胞膜直接作用于细胞内信号通路、低免疫原性以及可实现更灵活剂量调整等显著优势。根据作用靶点和信号通路的差异，目前在CD治疗领域研发或已获批应用的小分子药物主要分为以下四大类别： 2.1 Janus激酶（JAK）抑制剂 JAK-STAT通路是细胞因子信号传导的核心枢纽。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，广泛表达于免疫细胞和上皮细胞表面。当细胞因子（如IL-2、IL-6、IL-12、IL-23、IFN-γ）与相应受体结合后，JAK分子发生自磷酸化并活化，进而磷酸化STAT转录因子，STAT二聚体入核调控靶基因表达，最终驱动炎症反应。JAK抑制剂通过竞争性结合JAK的ATP结合位点，阻断上述信号传导链，实现广谱抗炎效应。 根据对不同JAK亚型的选择性，JAK抑制剂可分为：第一代非选择性JAK抑制剂（如托法替布，对JAK1/JAK2/JAK3均有抑制活性）和第二代选择性JAK抑制剂（如乌帕替尼选择性强效抑制JAK1，菲戈替尼优先抑制JAK1）。JAK1选择性抑制在保留抗炎疗效的同时，理论上可减少对造血系统（依赖JAK2/JAK3）的非靶向效应，安全性更优。 2.2 鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂 S1P是一种具有广泛生物活性的溶血磷脂信号分子，通过与细胞表面的S1P受体（S1PR1—S1PR5）结合，调控淋巴细胞迁移、血管新生、神经功能等多种生理过程。S1P受体调节剂通过选择性激动或调节S1P受体，诱导淋巴细胞表面S1PR1的内化和降解，从而阻断淋巴细胞从淋巴结向血液循环和外周炎症组织的迁出，减少循环中致病性效应T细胞的数量，达到抗炎目的。由于此类药物主要作用于淋巴结这一"源头"，而非直接抑制循环中的炎症因子，因此其全身免疫抑制风险相对可控。 奥扎尼莫德（Ozanimod）对S1PR1和S1PR5具有高亲和力，艾特司莫德（Etrasimod）则对S1PR1、S1PR4和S1PR5均有活性，两者在受体选择性和药代动力学特征上存在差异。奥扎尼莫德已在UC中获得FDA批准，CD领域的III期研究（YELLOWSTONE）虽在2024年遭遇挫折，但其真实世界数据和II期STEPSTONE研究仍具有重要参考价值。 2.3 SMAD7反义寡核苷酸 Mongersen（GED0301）是一种口服SMAD7反义寡核苷酸，其作用机制独辟蹊径。在正常肠道组织中，TGF-β1（转化生长因子β1）信号通路发挥重要的免疫抑制和肠道稳态维护作用。CD患者中，SMAD7（SMAD家族成员，抑制TGF-β信号）的异常高表达抑制了TGF-β1的抗炎活性，形成促炎微环境。Mongersen通过特异性降解SMAD7 mRNA，降低SMAD7蛋白水平，从而恢复TGF-β1信号通路的正常功能，间接抑制肠道炎症。 然而，尽管II期研究数据令人鼓舞（40 mg组和160 mg组临床应答率分别为58%和72%，安慰剂组仅17%），Mongersen的III期研究因期中分析显示无效而提前终止。这一案例深刻揭示了小分子药物在CD研发中面临的高失败率挑战，也提示我们II期到III期的转化并非总是线性可预测的。 2.4 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂 PDE4抑制剂通过抑制细胞内PDE4酶活性，阻断cAMP向5'-AMP的降解，导致细胞内cAMP水平升高。cAMP作为第二信使，可激活蛋白激酶A（PKA），进而调控多种促炎和抗炎基因的转录。阿普瑞斯特（Apremilast）是目前唯一获批用于银屑病和银屑病关节炎的PDE4抑制剂。在IBD领域，阿普瑞斯特的探索主要集中于溃疡性结肠炎，III期研究未达到主要终点。CD领域的相关研究同样有限，目前尚未获得实质性突破。 3JAK抑制剂：乌帕替尼的突破性进展 在所有小分子药物中，乌帕替尼（Upadacitinib，商品名Rinvoq）在CD治疗领域获得的循证依据最为充分。2023年5月，其III期临床研究结果正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），标志着口服JAK1选择性抑制剂正式进入CD的核心治疗版图。 3.1 U-EXCEL与U-EXCEED诱导治疗试验 U-EXCEL和U-EXCEED是两项设计完全一致的随机、双盲、安慰剂对照III期诱导治疗试验，共纳入1,021例中重度活动性CD患者（定义为CDAI≥220且≤450，内镜下SES-CD评分≥6分，回肠或结肠受累）。患者按2:1比例随机分配至乌帕替尼45 mg每日一次口服组或安慰剂组，疗程12周。 主要研究结果令人振奋：U-EXCEL研究中，乌帕替尼组第12周的临床缓解（CDAI<150）率为41.7%，安慰剂组为20.9%（差异20.8个百分点，95%CI：11.6—30.0，P<0.001）。U-EXCEED研究（入组患者既往至少一种生物制剂治疗失败）中，乌帕替尼组临床缓解率为38.9%，安慰剂组为20.7%（差异18.2个百分点，95%CI：7.5—28.9，P<0.001）。两项研究均达到主要终点和所有关键次要终点，包括内镜应答（SES-CD自基线降低≥50%）、内镜缓解（SES-CD≤2分）及无激素临床缓解。 在内镜结局方面，U-EXCEL研究中乌帕替尼组的内镜应答率为46.1%，安慰剂组为23.0%；U-EXCEED研究中则分别为38.0%和13.1%。这些数据表明，乌帕替尼不仅能有效改善临床症状，还能促进黏膜愈合，这与CD达标治疗（Treat-to-Target）策略的核心目标高度契合。 41.7% U-EXCEL临床缓解率（vs 安慰剂20.9%） 46.1% U-EXCEL内镜应答率（vs 安慰剂23.0%） 38.9% U-EXCEED临床缓解率（生物制剂失败人群） 18.2% 绝对获益（NNT≈6） 3.2 U-ENDURE维持治疗试验 U-ENDURE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期维持治疗试验。入组患者需先完成12周开放标签乌帕替尼45 mg诱导治疗，对诱导治疗有临床应答（CDAI自基线下降≥70分）的患者被随机分配至三个治疗组：乌帕替尼15 mg每日一次、乌帕替尼30 mg每日一次或安慰剂，疗程52周。 2025年7月更新的长期数据进一步证实了乌帕替尼的维持疗效：15 mg组第52周的临床缓解率为37.3%，30 mg组为46.2%，安慰剂组仅为18.2%。30 mg剂量组在内镜缓解率方面也显示出更优的疗效（30 mg组约38%，安慰剂组约13%）。值得注意的是，30 mg剂量组在诱导期结束后持续使用，临床缓解率在第8—52周期间保持相对稳定，提示该剂量对于需要更强效维持治疗的患者是合理选择。 此外，2025年2月发表于《Clinical Gastroenterology and Hepatology》的亚组分析显示，乌帕替尼在诱导治疗第2周即可观察到CDAI评分的早期快速下降，约55%的患者在第4周达到临床应答，提示该药起效相对迅速，可为中重度CD患者提供及时的症状控制。 3.3 真实世界研究证据 III期临床试验的严格入排标准限制了其在真实世界中的外推性。为弥补这一缺口，2025年3月发表于《Clinical Gastroenterology and Hepatology》的真实世界研究系统评估了乌帕替尼在CD患者中的实际临床应用效果。该研究纳入来自多个国家真实临床实践的数据，分析维度涵盖临床应答率、内镜结局、药物 persistence（持续治疗率）及不良事件。 结果显示，在常规临床实践中，乌帕替尼治疗中重度CD的临床应答率与III期研究基本一致，12周临床缓解率约为38%—42%，与临床试验数据高度吻合。真实世界亚组分析还提示，乌帕替尼在既往生物制剂治疗失败（包括抗TNF-α药物、维得利珠单抗、乌司奴单抗等）患者中仍保持可观的疗效，尤其是JAK1高表达的患者群体可能获益更为显著。 4其他JAK抑制剂：托法替布与菲戈替尼 4.1 托法替布（Tofacitinib） 托法替布是首个获FDA批准用于类风湿关节炎治疗的JAK抑制剂，也是最早在IBD领域进行系统探索的JAK抑制剂类药物。在溃疡性结肠炎（UC）中，托法替布的OCTAVE系列III期研究证实了其在UC诱导和维持治疗中的显著疗效，并已获FDA和EMA批准用于UC治疗。然而，在CD领域，托法替布的临床表现相对平淡。 托法替布在CD中的II期研究显示了一定的剂量依赖性临床应答信号，但后续未开展大规模III期临床试验。这一现象可能与以下因素相关：第一代非选择性JAK抑制剂的潜在安全性问题（尤其是JAK2抑制相关的贫血、骨髓抑制风险）限制了其在CD中的深入开发；第二代高选择性JAK1抑制剂（如乌帕替尼）的III期数据更为亮眼，药企策略性地将资源集中于后者。在临床实践中，托法替布在CD中的应用仍属于超适应证（off-label）范畴，主要用于其他治疗选择有限的患者。 ⚠️ 临床警示 托法替布在CD中属于超适应证用药，尚无充分的III期临床试验数据支持其常规使用。2022年更新的FDA黑框警告提示JAK抑制剂（尤其是第一代非选择性制剂）与严重心血管事件、恶性肿瘤、血栓形成和死亡风险增加相关，临床决策需充分权衡风险与获益。 4.2 菲戈替尼（Filgotinib） 菲戈替尼是一种口服高选择性JAK1优先抑制剂，由吉利德与艾伯维合作开发。其在类风湿关节炎和UC中已完成相应研究，并在UC中向FDA提交了新药上市申请（NDA）。在CD领域，菲戈替尼的III期临床项目名为"DIVERSITY"（NCT03046013），是首个在CD中评估JAK1选择性抑制剂的III期注册研究。