Sotalol Hydrochloride

还在为复杂分子的二氟甲基化修饰头疼吗？传统锌试剂空气敏感、储存困难、成本高昂？上海大学张志坤团队在ChemRxiv上最新发布的研究，带来了一款稳定、易制备、功能强大的新型二氟甲基化试剂，能顺利实现烯烃的双(二氟甲基)化和双(氘代二氟甲基)化！ 01 研究背景 在药物设计中，二氟甲基基团（-CF2H）因其能有效调节分子的亲脂性和代谢稳定性，它既能作为氢键供体（因其氢原子具有弱酸性），也能通过氟原子上的孤对电子作为氢键受体，因此被广泛视为羟基、巯基和氨基的亲脂性生物电子等排体。而其氘代类似物（-CF2D）由于C-D键比C-H键更强，有望提供更高的代谢稳定性，并将经典的氢键相互作用转变为氘键，为药物设计开辟了新维度。因此，在烯烃上直接、同时引入两个二氟甲基或（氘代）二氟甲基基团，成为一个重要的研究方向。 02 传统方法的局限与全新解决方案 此前，Kim等人利用Zn(CF2H)2(DMPU)2试剂，在铜-电催化条件下实现了烯烃的双二氟甲基化，证明了该策略的可行性。然而，该锌试剂存在空气敏感性、储存和大规模制备困难、成本高以及缺乏氘代变体等实际限制。尽管已有一些基于硫（S）和磷（P）的试剂能实现二氟甲基化和（氘代）二氟甲基化，但均未应用于烯烃的双官能团化。 受此前2-三氟甲基-苯并咪唑鎓盐新试剂的启发，研究团队设计并开发了其类似物——2-二氟甲基苯并咪唑鎓盐，实现了烯烃的双(二氟甲基)化和双(氘代二氟甲基)化！ A 新型试剂核心优势： 稳定、易得、可调、高效 1、易于大规模制备：该试剂可以从二氟乙酸和邻苯二胺轻松制备，规模可达200 mmol，且无需柱层析纯化。 2、结构可调：氮原子和芳环上的取代基为调节其反应活性提供了机会。 3、高效氘代：苯并咪唑鎓基团的强吸电子效应显著增加了-CF2H部分中质子的酸性，使其能够轻松氘代，获得相应的2-(氘代)二氟甲基苯并咪唑鎓盐，氘掺入率高达99%。 4、稳定性好：克服了传统锌试剂对空气和水分敏感的问题，更易于储存和使用。 B 最优反应条件 研究人员以2-乙烯基萘（1a）为模型底物，2-CF2H-苯并咪唑鎓盐（2a）为二氟甲基化试剂，经过系统优化，确立了最佳反应条件： 催化剂：Cu(OTf)₂（20 mol%）和 Ru(bpy)₃Cl₂（PC-1, 2.0 mol%） 配体：4-氯吡啶-2,6-二甲酸（L1, 30 mol%） 碱：KHCO₃（4.0当量） 氧化剂：二叔丁基过氧化物（DTBP, 1.5当量） 溶剂：DMF/H₂O（体积比14:1） 条件：室温，蓝光LED（440 nm）照射，氮气氛围下反应18小时。 在此条件下，产物3a的¹⁹F NMR产率达80%，0.3 mmol规模分离产率达77%。控制实验证实：铜催化剂、光氧化还原催化剂、配体、光和碱都是该转化必需条件。 03 广泛的底物适用范围 A 芳基烯烃 该方法对各类芳基烯烃展现了出色的兼容性。 ● 带有烷基（甲基、叔丁基、氯甲基、咪唑甲基）、苯基、2-吡啶基等取代基的底物，能以25%-78%的产率得到相应产物（3c-3i）。 ● 甲氧基、酰氧基、酰氨基、磺酰胺等给电子基团耐受性良好，产物3j-3m产率在63%-76%之间。其中，3m和3n可被视为药物Sotalol和Dipivefrine的潜在生物电子等排体。 ● 酯基、三氟甲基、氰基等吸电子基团也能成功参与反应，得到3o-3q（43%-71%）。 ● 卤素（F、Cl、Br）、硅基、硼基、空间位阻大的2,4,6-三甲基苯乙烯以及杂环（如2-乙烯基苯并呋喃、2-乙烯基吲哚）等底物均表现良好。 ● 共轭二烯（1-苯基-1,3-丁二烯）可选择性地在位阻较小的双键上发生反应。 ● 多种1,2-二取代芳基烯烃以及衍生自药物分子和天然产物的复杂烯烃也能顺利转化，并实现了克级规模合成（3ai，60%产率）。 B 挑战性的烷基烯烃 针对此前研究较少的烷基烯烃，研究人员在略微调整条件（使用配体L3，增加试剂和碱当量）后，成功实现了一系列烷基烯烃的双二氟甲基化，以41%-69%的产率得到了产物5a-5u。该体系对苯基、吗啉基、氨基、氯甲基、溴甲基、醛基、呋喃基、吡啶基、酰胺等多种官能团展现了优异的耐受性，并能构建带有二氟甲基的四级碳中心（5o）。多个药物分子和天然产物衍生的烯烃也成功实现了后期官能团化（5p-5u）。 C 双（氘代）二氟甲基化 使用氘代试剂2a-d（98% D），一系列芳基和烷基烯烃顺利发生了双（氘代）二氟甲基化，以55%-84%的分离产率得到了产物6a-6v，并很好地保持了氘代率。在1.0 mmol规模合成中，产物6v仍能以60%的产率和96%的氘代率获得。此外，使用2a-d（99% D）合成了Sotalol和Dipivefrine的另一类潜在生物电子等排体6w和6x，产率分别为67%和75%，且未检测到氘损失。 04 反应机理初探 A 试剂活化 在碱（KHCO₃）和混合溶剂（DMF/H₂O）存在下，2-二氟甲基苯并咪唑鎓盐2a被活化，生成关键中间体7（5,6-二氰基吡嗪-2,3-二苯甲酸酯类似物）。水能抑制副产物8的生成。无氧碱（如DIPEA）与水的组合也能活化2a生成7，证实了所提出的活化途径。 B 活性物种 自由基捕获实验（使用TEMPO和1,1-二苯基乙烯）表明，二氟甲基自由基是反应中的活性物种。环状底物的开环和关环实验进一步支持了反应涉及二氟甲基自由基对双键的加成，生成烷基碳自由基，随后进行第二次C-CF2H键形成的机制。 C 催化循环 在标准反应中加入醛，并不影响3a的产率，且未观察到二氟甲基负离子对醛的加成产物等，表明二氟甲基负离子可能未参与有效的催化循环。 05 应用前景与总结 研究团队开发的2-CF2H(D)-苯并咪唑鎓盐为同时构建C-CF2H和C-CF2D键提供了一个多功能工具。其稳定性、易制备性、可调的氘代能力以及广泛的底物适用范围，使其在药物化学、材料科学以及复杂天然产物合成中具有巨大的应用潜力，特别是在需要引入氟和氘原子以优化药物代谢动力学（PK）性质、提高代谢稳定性和探索新型分子相互作用的领域。 这项研究在合成有价值的氟化和氘代化合物方面取得了重要进展，为化学家和药物研发人员提供了一把强大而便捷的“合成利器”。 参考文献 2-CF2H(D)-Imidazolium Salts: A Reagent Platform for Bis(deuterio)difluoromethylation of Alkenes https://doi.org/10.26434/chemrxiv.15003292/v1

接《2023 慢性冠心病患者管理指南 —— 美国官方报告（3）》 6.2 慢性冠心病合并心脏瓣膜病 概要 心脏瓣膜病患者常同时合并慢性冠心病 ¹,²。瓣膜手术同期慢性冠心病的评估与处理方案详见《2021 ACC/AHA 心脏瓣膜病患者管理指南》³。 瓣膜手术完成后，合并慢性冠心病的瓣膜病患者需遵循本指南所列二级预防相关现行推荐意见进行管理。 重度主动脉瓣狭窄合并慢性冠心病患者，若接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联合经导管主动脉瓣置换术，需按照《2021 ACC/AHA/SCAI 冠脉血运重建指南》规范使用双联抗血小板治疗（DAPT）⁴。 6.3 青年人群 青年人群相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅱa 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性冠心病的青年患者，在充分管控传统心血管危险因素后，全面评估并干预非传统心血管危险因素，有助于降低心血管事件发生风险 ¹⁻³。 概要 青年冠心病患者属于特殊人群，长期存在心血管并发症、主要不良心血管事件复发风险，且会损失健康生存年数 ¹,⁴。绝大多数患者存在至少 1 项传统心血管危险因素（表 18）⁵,⁶。 青年患者传统危险因素控制不佳会显著升高主要不良心血管事件复发率，因此需与老年患者同等力度开展危险因素管控，采用一致的二级预防方案 ¹,⁴,⁷,⁸。 该人群家族性高胆固醇血症（FH）患病率较高，开展家族性高胆固醇血症筛查可使患者获益（非白人人群中，表型筛查优于基因分型筛查）。一项针对家族性高胆固醇血症青年患者长达 20 年的随访分析证实，他汀类药物可安全有效降低心血管事件风险⁹。 确诊家族性高胆固醇血症或脂蛋白 (a) 升高的患者，可建议其家属完善血脂相关筛查。 临床应评估并干预各类非传统危险因素，以减少远期心血管事件。此外，完善就医渠道、开展患者健康教育、采用动机性访谈、借助医疗信息化工具、消除取药障碍等举措，有助于提升患者服药依从性 ¹⁰,¹¹（详见 4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》）。 对于冠脉先天畸形、川崎病、心肌桥等非动脉粥样硬化性冠脉病变，完善评估与针对性治疗可带来临床获益（表 19）¹²⁻¹⁴。 建议由心血管专科医师对该类患者进行长期随访管理（详见 7.1 节《随访方案与检查项目》）。 表 18 青年慢性冠心病相关传统危险因素与非传统危险因素 传统危险因素 非传统危险因素 高血压（4.2.7 节，《血压管理》） 人类免疫缺陷病毒感染与抗逆转录病毒治疗（6.8 节，《人类免疫缺陷病毒 / 自身免疫性疾病》） 肥胖与代谢综合征（4.2.9 节，《体重管理》） 娱乐性物质滥用（可卡因、大麻）（4.2.4 节，《酒精与物质滥用》） 糖尿病（4.2.8 节，《钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂》） 全身性炎症疾病（炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、痛风、银屑病关节炎、强直性脊柱炎）及血管炎 不健康饮食、缺乏体力活动（4.2.1 节，《营养，含膳食补充剂》、4.2.11 节，体力活动） 妊娠相关并发症（宫内生长受限、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病）（6.5 节，《女性人群，含妊娠与激素治疗》） 血脂异常（低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白 (a)）（4.2.6 节，《血脂管理》） 家族性高胆固醇血症 烟草使用（4.2.3 节，《烟草制品》） 其他因素（心理状态、睡眠质量、健康的社会决定因素（4.1.4 节，《健康的社会决定因素》、4.2.2 节，《精神健康》） 早发冠心病家族史 胸部放射治疗史 缩写说明： ART 代表抗逆转录病毒治疗；AS 代表强直性脊柱炎；CCD 代表慢性冠心病；Ch9p21 代表 9 号染色体 p21 基因位点；HDP 代表妊娠期高血压疾病；HIV 代表人类免疫缺陷病毒；IBD 代表炎症性肠病；IUGR 代表宫内生长受限；LDL-C 代表低密度脂蛋白胆固醇；Lp (a) 代表脂蛋白 (a)；PsA 代表银屑病关节炎；RA 代表类风湿关节炎；SLE 代表系统性红斑狼疮。 经施普林格自然授权改编自 Mahtta D 等人文献 ¹⁸，版权 2020。 表 19 青年慢性冠心病非动脉粥样硬化病因：评估与治疗方案 病因 临床表现 治疗管理方案 川崎病 ・远期后遗症：冠状动脉瘤、冠脉狭窄、血栓形成、冠脉瘘 ・需终身随访，定期量化评估冠脉管腔内径 ・中小型冠状动脉瘤：长期小剂量阿司匹林治疗 ・大型冠状动脉瘤：小剂量阿司匹林联合抗凝药物 冠状动脉先天畸形 ・左冠状动脉起源于肺动脉 ・冠状动脉异常起源于对侧瓦氏窦，走行于两大动脉之间 ・左冠状动脉起源于肺动脉：外科矫治手术，将左冠状动脉移植至主动脉根部 ・冠脉起源对侧瓦氏窦、动脉间走行，且运动诱发心肌缺血症状的青年患者，建议外科矫正 心肌桥 ・运动诱发心肌缺血 ・冠脉血管痉挛 ・心源性猝死 ・有症状患者使用 β 受体阻滞剂 ・仅可进行低强度运动 ・药物治疗无效、症状顽固者行外科手术矫正 缩写释义 CCD：慢性冠心病 推荐意见配套佐证正文 推荐1： AFIJI（青年缺血性患者危险因素评估与强化干预价值研究）为一项前瞻性多中心队列研究，纳入确诊冠心病时年龄≤45 岁的青年患者开展评估 ¹。长期随访结果显示，糖尿病与当前吸烟状态会升高主要不良心血管事件复发风险。此外，慢性炎症状态（如人类免疫缺陷病毒感染、病毒性肝炎、全身性自身免疫病）与整体不良临床结局相关。 近期 YOUNG-MI（青年急性心肌梗死患者预后性别差异难题研究）¹⁵与 VITAL2 登记研究也得出相似结论，强调青年冠心病患者既要管控传统心血管代谢危险因素，也不能忽视各类非传统风险增强因素。 对于青年慢性冠心病患者，烟草、电子烟、高血压、糖尿病等传统危险因素的归因风险虽高于非传统危险因素，但慢性炎症、遗传因素（9 号染色体 p21 基因位点、脂蛋白 (a)）、消遣性药物滥用等特殊危险因素仍是临床重点干预靶点。 （译者注：9 号染色体 p21 基因位点基因型与CAD之间的关联似乎与经典心血管疾病风险因素（包括高血压和高脂血症）无关，虽然有研究发现某些亚型似乎会增高血脂。该基因突变在非洲裔人群跟CCD无关。但在亚裔可以看到。但与传统危险因素相比，尚未证实9p21 SNP能够在预测CAD风险时显著提高风险分层或分类的精确性） 全面筛查并积极干预炎症性疾病、消遣性物质滥用等非传统心血管危险因素（表 18），有助于降低青年慢性冠心病患者的心血管事件风险 ¹⁻³,¹⁶,¹⁷。 临床还应优先排查青年慢性冠心病的非动脉粥样硬化诱因（冠脉先天畸形、冠脉痉挛、自发性冠脉夹层）（详见 6.1 节《原有心脏疾病与相关病症》、6.5 节《女性人群，含妊娠与激素治疗》）。 6.4 慢性冠心病合并肿瘤 肿瘤相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性冠心病的肿瘤患者，建议组建包含心血管科与肿瘤科专业人员的多学科诊疗团队，以改善远期心血管疾病结局 ¹,²。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 肿瘤与慢性冠心病存在共同病理生理机制 ³⁻⁵，二者是全球两大主要死亡原因⁶，且拥有多种共同危险因素，包括久坐、肥胖、吸烟、糖尿病及年龄因素⁴,⁷。肿瘤与心血管疾病共病情况愈发多见，但合并慢性冠心病的肿瘤患者往往治疗不足⁴，且发生心血管不良事件风险较高。临床常用化疗与放射治疗可产生心脏毒性⁸,⁹，部分细胞毒性化疗药物会升高心血管疾病危险因素水平 ¹⁰。 美国心脏协会 2022 年发布心脏肿瘤学药物相互作用科学声明，提出肿瘤科与心血管专科医师需开展沟通协作 ¹¹。若因肿瘤治疗暂停慢性冠心病相关药物，应尽早恢复用药。美国心脏协会 2019 年发布科学声明，支持为心血管功能损伤高风险患者开展心脏肿瘤康复治疗 ²。 推荐意见配套佐证正文 推荐1： 应组建心脏-肿瘤多学科团队，于肿瘤治疗前对患者开展评估，并在整个治疗周期内持续监测病情 ¹⁰。长期登记研究显示，肿瘤诊疗引入多学科协作团队后，患者心血管预后得到改善。暂无多学科团队的医疗机构，临床医师应根据情况将患者转诊至对应专科 ¹,¹²。 心脏-肿瘤学是新兴亚专科，核心目标是在保障肿瘤有效治疗的同时，最大限度降低心血管不良事件风险 ¹³。 心脏-肿瘤团队全程参与肿瘤患者诊疗全流程，包括治疗前风险评估、方案选择、处理肿瘤治疗带来的复杂心血管不良反应，以及降低患者生存期远期心血管疾病高发风险。该团队协同管理两专科交叉疾病，例如用于静脉血栓栓塞预防的抗血小板治疗。合并慢性冠心病的局部晚期或转移性肿瘤患者，动脉血栓与心血管不良事件风险升高。 若患者尚未接受抗凝治疗，临床医师可对筛选后的高危门诊肿瘤患者选用阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素进行血栓预防 ¹⁴。合并慢性冠心病的多病共存患者管理方案详见 4.1.1 节《团队协作诊疗模式》、4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》。 6.5 女性人群（含妊娠与绝经后激素治疗） 女性人群（含妊娠与绝经后激素治疗）推荐意见 分类 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 妊娠 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，需开展风险分层，并就母体不良结局、产科并发症及胎儿不良结局相关风险开展健康宣教 ¹⁻⁴。 妊娠 Ⅰ 类推荐 C-LD 2. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，应从孕前开始接受心脏 - 产科多学科团队诊疗，贯穿妊娠期、分娩期及产后全程，改善母婴结局 ¹,²,⁵。 妊娠 Ⅱb 类推荐 C-LD 3. 慢性冠心病女性妊娠期可考虑持续使用他汀类药物⁶。 妊娠 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 4. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，妊娠期禁用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂，防止胎儿受损 ²,⁷,⁸。 绝经后激素治疗 Ⅲ 类推荐（有害） A 级 5. 慢性冠心病女性不推荐全身应用绝经后激素治疗；该治疗无法减少主要不良心血管事件及死亡风险，且会升高静脉血栓栓塞发生风险⁹⁻¹¹。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 已发表登记研究显示，妊娠期女性慢性冠心病患病率较低，仅＜2%～3.6%¹²⁻¹⁴。妊娠带来多项生理改变，会增加心肌负荷、影响心肌灌注，进而诱发急性心血管事件，包括循环血容量、每搏输出量、心率、心输出量升高；全身血管阻力、舒张压、左室舒张末压下降；同时存在生理性贫血、血液高凝状态 ²,¹⁵。 慢性冠心病女性一旦妊娠，母体与胎儿不良结局风险显著升高 ¹,³，最优管理方案为心脏 - 产科多学科团队全程照护 ¹⁶。药物治疗需兼顾母体获益与胎儿风险平衡⁷。 多项临床试验针对慢性冠心病女性评估绝经后激素治疗，部分研究以冠脉造影指标为终点 ¹⁷⁻²⁰，部分研究观察心绞痛、发病率及死亡率⁹,¹⁰,²¹⁻²³；试验方案分为单用雌激素（无子宫女性）、雌激素联合孕激素（有子宫女性）。 所有试验均未证实激素治疗可减少心血管事件复发，且静脉血栓栓塞风险显著升高。目前尚无随机对照试验评估经皮激素制剂对主要不良心血管事件及死亡的影响。 推荐意见配套佐证正文 一项纳入 37 项研究、116 名慢性冠心病女性共 124 次妊娠的系统综述 ¹ 显示，32% 的妊娠发生心血管并发症，其中缺血性心血管事件占 9%；产科并发症、胎儿 / 新生儿并发症发生率分别为 58%、42%，仅 21% 妊娠全程无并发症。另一项纳入 79 名慢性冠心病女性（92 次≥24 周妊娠）的研究显示，66% 发生心脏不良事件，14% 出现子痫前期；25% 婴儿早产，25% 为小于胎龄儿 ¹³。CARPREG II（心脏疾病患者妊娠结局）前瞻性登记研究证实，慢性冠心病病史是心脏不良事件独立危险因素（比值比 3.0，95% 置信区间 1.1–7.6）³。 计划妊娠的慢性冠心病女性（含既往自发性冠脉夹层患者，6.1.1 节），需采用 CARPREG II 等经验证工具完成全面评估与风险分层（表 20），并充分告知母体与胎儿潜在风险 ²,¹⁵。妊娠期间药物吸收、分布容积、血清蛋白结合率、脏器清除率、子宫胎盘血流、胎儿代谢均发生改变，药物药代动力学随之变化⁷。备孕阶段即应优化用药方案，保障妊娠期与哺乳期全程安全 ²,⁷。妊娠期与哺乳期常用心血管药物推荐详见表 21。 心脏 - 产科多学科团队（图 10）需在孕前完成患者评估，孕期全程监测，周密规划分娩流程，并于产后密切随访：调整哺乳期用药、监测心血管并发症、管控心血管危险因素、指导避孕方案⁵,¹⁶。长期登记数据显示，引入多学科团队可改善妊娠结局 ¹。暂无多学科团队的医疗机构，临床医师应按需将患者转诊至对应专科。 他汀类药物自 1987 年获批上市起，说明书均标注妊娠期禁用；2021 年 7 月美国食品药品监督管理局发布指南，要求删除所有他汀制剂的妊娠期禁忌标注⁶。2015 年美国一项基于倾向性评分的分析纳入 886996 例活产妊娠，其中 1152 例孕早期暴露他汀，胎儿畸形风险升高 1.79 倍；校正糖尿病等混杂因素后，相对风险降至 1.07（95% 置信区间 0.85–1.37），风险差异无统计学意义 ²⁴。 2014 年一项荟萃分析同样证实，孕期使用他汀未增加出生缺陷风险，但流产风险升高，作者认为该结果由母体基础合并症导致 ²⁵。2017 年英国全科医疗数据库分析显示，他汀暴露妊娠胎儿丢失风险升高 1.64 倍，但无法完全平衡暴露组与非暴露组基线差异 ²⁶。 美国食品药品监督管理局认为现有数据不足以判定他汀是否升高流产风险。他汀类药物哺乳期仍禁用（表 21）。杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症合并慢性冠心病女性，可考虑脂蛋白分离术治疗 ²⁷。 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可造成胎儿肾脏发育不全、胎儿少尿继发羊水过少、新生儿无尿性肾衰、宫内生长受限、肺发育不全、胎死宫内，孕中晚期使用危害尤为显著⁸。贝那普利、卡托普利、依那普利哺乳期使用安全⁷。醛固酮受体拮抗剂存在抗雄激素作用、潜在致畸风险，妊娠期禁用；哺乳期同样禁止使用⁷。 激素治疗二级预防相关试验数据 ¹¹ 显示，激素治疗无法降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、心绞痛、冠脉血运重建风险，且静脉血栓栓塞风险显著上升（相对风险 2.02，95% 置信区间 1.13–3.62）。多项冠脉造影终点试验 ¹⁷⁻²⁰证实，单用雌激素或雌孕激素联合方案均无法延缓自体冠脉病变进展。EAGAR（阿司匹林对妊娠与生殖的影响）研究 ²⁰发现，激素治疗会加快自体冠脉病变进展，但可减缓大隐静脉桥血管病变进展，该差异机制尚不明确。 一项针对既往静脉血栓栓塞女性的激素治疗试验同样证实血栓栓塞风险升高 ²⁸。慢性冠心病女性口服避孕药相关风险研究尚不充分。一篇近期雌激素与血栓相关综述 ²⁹指出，合并慢性冠心病或卒中病史女性应避免复方激素类避孕药、醋酸甲羟孕酮长效针剂，两类避孕方式均会升高血栓风险 ³⁰,³¹。 表 20 CARPREG II 风险预测模型 第一部分：CARPREG II 预测因素及对应分值 CARPREG II 预测因素 分值 既往心脏事件或心律失常 3 基线纽约心脏协会（NYHA）心功能 Ⅲ～Ⅳ 级或存在发绀 3 人工心脏瓣膜 3 心室功能不全 2 高危左侧瓣膜病合并左室流出道梗阻 2 肺动脉高压 2 冠心病 2 高危主动脉病变 2 无心脏手术干预史 1 妊娠晚期完善心脏评估 1 第二部分：CARPREG II 总分与预测风险（%） CARPREG II 总分 预测风险（%） 0～1 分 5 2 分 10 3 分 15 4 分 22 ＞4 分 41 CARPREG（妊娠期心脏疾病研究）Ⅱ 风险评分包含上表所示 10 项预测指标，每项指标分配加权分值，各项分值相加即为风险总分，总分划分为 5 个风险层级。 该模型推导队列、验证队列中主要心脏不良事件 * 的预测发生率与实际观测数据可查阅 CARPREG II 研究原文：https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.076。 缩写说明： CAD 代表冠心病；HF 代表心力衰竭；LVOT 代表左室流出道；MI 代表心肌梗死；NYHA 代表纽约心脏协会心功能分级；TIA 代表短暂性脑缺血发作。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Silversides CK 等人文献 ³，版权 2018。 * 主要心脏不良事件定义包含以下任意一种情况：母体心源性死亡、心脏骤停、需干预治疗的持续性心律失常、以肺水肿为表现的左心衰竭、右心衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作、心脏血栓栓塞、心肌梗死、血管夹层。 表 21 心血管药物在妊娠期与哺乳期的安全性 药物类别 / 药物名称 妊娠期安全性 哺乳期安全性 抗心律失常药 腺苷 S LD 美托洛尔 / 普萘洛尔 S LD 地高辛 S S 利多卡因 S S 维拉帕米 LD LD 地尔硫卓 LD U 普鲁卡因胺 LD LD 索他洛尔 LD U 氟卡尼 LD LD 普罗帕酮 LD LD 胺碘酮 * C C 心力衰竭治疗药物 美托洛尔 S LD 卡维地洛 S U 呋塞米 S LD 布美他尼 S U 多巴胺 S U 多巴酚丁胺 S U 去甲肾上腺素 S U 肼屈嗪 LD S 硝酸甘油 LD U 二硝酸异山梨酯 LD U 托拉塞米 LD U 美托拉宗 LD U 抗凝药物 华法林 LD S 普通肝素 S S 依诺肝素 S S 磺达肝癸钠 LD U 阿加曲班 LD U 比伐芦定 LD U 抗血小板药物 小剂量阿司匹林 LD LD 氯吡格雷 LD LD 普拉格雷 LD U 替格瑞洛 LD U 溶栓药物 阿替普酶 LD U 链激酶 LD U 降压药物 拉贝洛尔 S LD 硝苯地平 S S 口服 α- 甲基多巴 S S 肼屈嗪 LD S 硝酸甘油 LD U 硝普钠 LD LD 二硝酸异山梨酯 LD U 氨氯地平 LD LD 呋塞米 S LD 氢氯噻嗪 LD S 可乐定 LD U 妊娠期慎用与禁用药物 阿替洛尔 C LD 血管紧张素转换酶抑制剂类† C LD 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂类 C U 醛固酮受体拮抗剂 C C 他汀类药物 LD C 口服直接抗凝药 C C 内皮素受体拮抗剂（如波生坦） C C 标识释义 C：禁用；LD：相关数据有限，谨慎使用；S：视为安全；U：研究数据存在矛盾，安全性尚不明确。 缩写说明 ACE：血管紧张素转换酶；ARB：血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂；DOAC：口服直接抗凝药；ERA：内皮素受体拮抗剂。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Halpern DG 等人文献⁷，版权 2019。 其他药物治疗无效时方可选用胺碘酮。 †卡托普利、贝那普利、依那普利在哺乳期使用安全。 （译者注：新近研究认为，依那普利、卡托普利、喹那普利、贝那普利、沙库巴曲缬沙坦和坎地沙坦可在哺乳期使用，但对于有血流动力学不稳定的儿童还是应该慎重。） 图 10 心脏 - 产科多学科团队诊疗全流程示意图 心脏 - 产科诊疗模式由多学科专科医师协同协作，并与患者共同配合，全程管理从孕前、妊娠期、分娩期至产后阶段的各类相关问题。 图 10 心脏 - 产科多学科团队诊疗全流程示意图中文解读 中心核心：心脏 - 产科团队与患者 环绕协作科室（环形模块） 心脏 - 产科专科专家 心血管内科 母胎医学 产科 基层全科 麻醉科 护理部 临床药学 社会工作部 其他专科医师 全周期诊疗六阶段流程 一、孕前阶段 避孕方案指导 优化基础身体状况 调整治疗药物 风险评估工具：改良 WHO 风险分层、CARPREG II 评分、ZAHARA 评分 二、妊娠期 多学科团队协同照护患者 定期动态监测病情 分娩方案规划，平衡母体与胎儿风险 三、分娩期 分娩方式：优先推荐阴道分娩 椎管内麻醉 监护措施：常规脉搏血氧监测，必要时心电遥测监护 四、产后阶段 监测时长：至少 48 小时 评估并处理心血管并发症 向患者宣教各类并发症相关症状 五、产后第四阶段（产褥远期） 出院后 3～7 天随访 产后 6 周完成全面综合评估 可增设线上远程复诊 避孕方案指导 六、长期随访管理 筛查存在妊娠相关不良结局的女性：先兆子痫、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、小于胎龄儿分娩史 开展心血管疾病风险筛查 缩写释义： APO：不良妊娠结局； CARPREG II：妊娠期心脏疾病研究； CVD：心血管疾病； mWHO：改良版世界卫生组织妊娠心脏病风险分级； ZAHARA：先天性心脏病女性妊娠研究（荷兰语原名：Zwangerschap bij Aangeboren HARtAfwijking）。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Davis MB 等人文献 ¹⁶，版权 2021。 已有研究证实，跨性别女性心血管疾病风险升高；与顺性别女性相比，其静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、卒中发生率更高，但该风险水平未必高于顺性别男性 ²⁹,³²。此类心血管风险升高至少部分与激素治疗相关。 目前尚不明确，合并慢性冠心病是否会进一步增加接受激素治疗的跨性别女性的心血管事件风险，仍有待后续相关研究开展验证。 术语注释 transwomen：跨性别女性（出生时指派男性性别，自我认同为女性） ciswomen：顺性别女性（出生指派性别与自我认同性别一致的女性） cismen：顺性别男性 CCD：慢性冠心病 6.6 老年人群 概要 美国心脏协会、美国心脏病学会与美国老年病学会近期联合发布的声明将老年患者定义为年龄≥75 岁人群 ¹，该群体慢性冠心病患病率高，且一旦患病，冠脉高危解剖病变的发生概率更高 ²。 多项回顾性研究、观察性研究及亚组分析证实，老年患者规范药物治疗 ³⁻⁶、必要时血运重建术⁷⁻¹⁷均可获益，但现实中老年患者接受规范治疗的比例偏低 ¹⁸。 专门针对老年人群开展的随机对照试验数量稀缺，临床医师缺乏充足数据支撑诊疗决策；现有研究对 “老年” 界定标准不统一，部分研究甚至将 60 岁人群纳入老年研究队列。此外，多数研究同时纳入急性冠脉综合征与慢性冠心病患者，难以区分不同临床场景下各类治疗方案的真实疗效。 老年慢性冠心病患者常合并多种共存疾病、多重用药，进一步增加治疗相关并发症风险，为诊疗带来挑战。临床需结合患者合并症数量、用药种类综合评估，部分场景下可优先选择替代药物或介入 / 外科方案（β 受体阻滞剂 ¹⁹、抗凝与抗血小板药物⁹,²⁰⁻²³、冠脉造影 ²⁴、冠状动脉旁路移植术 ²⁵⁻²⁹、心脏康复 ³⁰,³¹）。 例如一项纳入 6 项随机对照试验的荟萃分析，对比老年患者短期与长期双联抗血小板治疗方案 ²¹：短期双联抗血小板治疗不会升高心血管事件风险，却能显著降低大出血风险。 同时，适用于普通慢性冠心病患者的传统风险评分体系需调整优化，才能精准评估老年患者的事件风险 ³²,³³。 老年人群衰弱状态 ³⁴⁻³⁷、营养不良 ³⁸⁻⁴¹、认知功能减退发生率更高，上述因素均会导致预后变差、治疗应答不佳。同等重要的是，老年患者治疗诉求更侧重维持生活自理能力、活动能力与机体功能状态，而非单纯降低死亡风险 ³。 在制定老年患者治疗方案时，团队协作诊疗（4.1.1 节）与医患共同决策（4.1.3 节）尤为关键。老年病诊疗 “5M” 评估框架（表 22）可作为医患沟通、制定诊疗方案的实用工具⁴²。 表 22 老年病诊疗五大核心要素（5M 框架） 五大核心要素 涵盖内容 心智（MIND） 认知功能、痴呆、谵妄、抑郁 活动能力（MOBILITY） 步态与平衡功能受损、跌倒损伤预防 药物（MEDICATIONS） 多重用药、药物精简、优化处方；药物不良反应、用药负担 多重复杂问题（MULTICOMPLEXITY） 多种共存慢性病；复杂生物 - 心理 - 社会综合状况 核心诉求（MATTERS MOST） 患者自身重视的健康结局目标与诊疗偏好 经加拿大老年病学会授权改编自 Molnar F 等人文献⁴²（2017 年），同时经加拿大家庭医师学会授权改编自 Molnar F 相关文献（2019 年）。 老年 5M 框架版权 ©2017 Frank Molnar、Allen Huang、Mary Tinetti（2017 年）。 本框架可用于教学用途，使用时需完整标注来源，不得擅自修改内容。 本作品遵循知识共享署名 - 非商业性使用 - 禁止演绎 4.0 协议（CC-BY-NC-ND 4.0），协议链接：https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。 6.7 慢性肾脏病 慢性肾脏病相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性肾脏病的慢性冠心病患者，应采取相关措施，最大限度降低治疗相关急性肾损伤风险 *¹⁻³。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 ∗改编自 2021 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会 / 心血管造影与介入学会冠脉血运重建指南⁴。 概要 慢性肾脏病会加速冠心病病变进展，且患者接受介入治疗后预后不佳⁵⁻⁸。血液透析患者年死亡率约 20%，其中约 50% 死亡原因为心血管疾病⁹⁻¹²。尸检研究发现，慢性肾脏病患者不仅动脉粥样硬化负荷更重，粥样斑块病变程度也更严重，且伴随炎症水平升高 ¹³⁻¹⁵。尽管该人群冠心病高发，但无创诊断检查的准确度往往偏低 ²⁰⁻²⁴。 临床试验纳入的慢性肾脏病患者样本占比不足，且各研究对慢性肾脏病的界定标准不统一，导致药物与介入治疗相关指导证据有限。由于基础肾脏疾病会改变风险获益平衡，目前尚无法确定标准药物治疗在肾病患者中能否达到同等疗效 ¹⁷,¹⁸⁻²¹。在缺乏针对性随机对照试验数据的前提下，慢性肾脏病患者可采用与无肾病患者一致的药物治疗方案 ²²。 鉴于心肾疾病之间存在复杂相互影响，采用多团队协作诊疗模式（4.1.1 节），组建心血管专科与肾脏专科团队共同参与、落实医患共同决策（4.1.3 节）可使患者获益；在制定血运重建等治疗方案时尤为重要，需权衡短期风险降低与长期获益 ²³,²⁴。患者健康教育、健康的社会决定因素相关内容详见本指南 4.1.2 节、4.1.4 节。 推荐意见配套佐证正文 ISCHEMIA-CKD（药物保守与介入治疗对比国际缺血性心脏病研究 - 慢性肾脏病亚组）试验纳入中重度心肌缺血、估算肾小球滤过率＜30 mL/(min・1.73m²) 或维持透析的患者，结果显示，在指南导向药物治疗基础上额外行血运重建并不能改善患者预后；提示仅在规范药物治疗后仍存在症状的患者，才考虑血运重建，该结论厘清了既往研究存在的矛盾结论⁸,²⁵,²⁶。 临床确需实施经皮冠脉介入治疗时，多数慢性肾脏病患者不可因造影剂相关急性肾损伤风险而放弃手术⁴。临床可通过多种手段降低造影剂肾病风险：避免联用肾毒性药物、注射碘造影剂前充分水化 ²⁷⁻²⁹、尽可能减少造影剂使用剂量 ³⁰,³¹。此外，大剂量他汀类药物可能降低造影剂诱发急性肾损伤的发生风险 ³²。（译者注：他汀类药物降低造影剂诱发急性肾损伤的风险仍有争议。原则上，需要他汀治疗的病人并不因为造影剂而停用。不过，目前不刻意为减少急性肾损伤而启动他汀治疗） 选择桡动脉入路可减轻动脉粥样硬化栓子脱落诱发肾损伤的风险 ³³⁻³⁵，但相关研究结论仍存在争议 ³⁶,³⁷。对于病情稳定患者，若临床条件允许，可在冠脉造影 24 小时后再开展冠状动脉旁路移植术，有助于降低急性肾损伤风险 ³⁸。碳酸氢钠、N - 乙酰半胱氨酸用于预防急性肾损伤的效果并不优于生理盐水 ³⁹。 6.8 人类免疫缺陷病毒感染与自身免疫性疾病 人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病相关推荐意见 分类 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 HIV感染 Ⅰ 类推荐 B-R 级 1. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，使用抗逆转录病毒治疗可降低心血管事件风险，可获益 ¹,²。 HIV感染 Ⅱa 类推荐 B-R 级 2. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，综合考量药物间相互作用后，优先选用对血脂、心血管风险指标更友好的抗逆转录病毒治疗方案是合理的 ³⁻⁵。 HIV感染 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 级 3. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，洛伐他汀、辛伐他汀不可与蛋白酶抑制剂联用，该联用方案会带来健康损害⁶,⁷。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅱa 类推荐 C-LD 级 4. 合并慢性冠心病的类风湿关节炎成人，启动并长期维持改善病情抗风湿药治疗，有助于降低心血管事件风险⁸⁻¹¹。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅱb 类推荐 C-LD 级 5. 合并慢性冠心病的自身免疫病成人，可选用生物制剂及其他免疫调节药物控制疾病活动度，以期降低心血管事件风险 ¹⁰,¹¹。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 级 6. 合并慢性冠心病的类风湿关节炎患者，若存在替代治疗方案，则禁止长期大剂量使用糖皮质激素；该方案会升高心血管疾病风险 ¹¹,¹²。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与其他慢性炎症性疾病均会加速动脉粥样硬化、促使心血管疾病提早发生。2018 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会血脂指南提出，慢性炎症性疾病属于 风险增强因素 ，临床医师需结合该因素与患者沟通血脂管控方案 ¹³。 与年龄、性别匹配的健康对照人群相比，HIV 感染者冠心病、心肌梗死发病风险更高 ¹⁴。风险升高的诱因包括 HIV 病毒本身、抗逆转录病毒治疗 ¹⁵，以及该人群传统可调控危险因素高发⁶。新一代抗逆转录病毒方案对血脂影响更温和，还可改善动脉粥样硬化亚临床标志物。 同理，类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等自身免疫病新型治疗药物虽可能扰乱血脂谱，但临床应优先选用无激素方案充分控制疾病活动度，以此降低心血管事件风险 ¹⁰。 HIV 及各类慢性炎症疾病的治疗药物更新迭代快、相互作用复杂，建议由包含感染科、风湿免疫科（或双专科联合）的多学科团队全程管理患者。 推荐意见配套佐证正文 SMART（抗逆转录病毒治疗管理策略）试验证实：对比持续规律服用抗逆转录病毒药物，间断停药方案会升高机会性感染、全因死亡（含心血管源性死亡）风险 ¹。持续用药组心肌梗死年发生率 0.8/100 人年，间断停药组为 1.3/100 人年。CD4 细胞计数越高、HIV 病毒载量越低，动脉粥样硬化性心血管疾病风险越低⁶,¹⁶,¹⁷。 HIV 患者额外升高的心血管风险部分来源于抗逆转录病毒药物的不良反应，其中包含血脂紊乱。合并慢性冠心病的 HIV 感染者，选用对血脂、心血管风险更友好的新一代抗逆转录病毒方案具备合理性 ³⁻⁵，例如小剂量利托那韦增效的蛋白酶抑制剂、含阿扎那韦 - 利托那韦的组合（常用抗逆转录病毒药物对血脂的影响详见表 23）。 一项随机对照研究显示，将利托那韦增效蛋白酶抑制剂更换为多替拉韦核心方案，病毒抑制效果非劣效，同时低密度脂蛋白胆固醇水平下降 7.7%，血脂指标改善 ³。美国现行指南提出，合并心血管疾病的 HIV 感染者应停用含阿巴卡韦的方案，该药物可能提升心血管事件风险⁴,¹⁸。 HIV 患者服用抗逆转录病毒药物时药物相互作用普遍存在，启动或强化他汀治疗管控慢性冠心病时必须加以考量⁶,⁷,¹⁹,²⁰。普伐他汀、匹伐他汀与抗逆转录病毒药物发生相互作用的概率最低；若需强效降低低密度脂蛋白胆固醇，合并慢性冠心病的 HIV 感染者可优先选用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀 ²⁰,²¹。 合并慢性冠心病的 HIV 患者高甘油三酯血症遵循标准诊疗路径处理 ²²；甘油三酯≥500 mg/dL 时需药物干预，降低胰腺炎发病风险。替格瑞洛等抗血小板药物经 CYP3A 通路代谢，与蛋白酶抑制剂联用会发生药物相互作用，提升出血风险 ²³。 洛伐他汀、辛伐他汀经由肠道与肝脏 CYP3A4 酶代谢，与蛋白酶抑制剂联用时血药浓度大幅升高，横纹肌溶解风险显著增加，因此禁止联用⁶,⁷,²⁴。 类风湿关节炎及其他自身免疫病患者，除传统心血管危险因素外，还存在持续性炎症带来的额外心血管风险。多项观察性研究证实，甲氨蝶呤等改善病情抗风湿药可降低类风湿关节炎患者心血管事件风险 ¹⁰。一项单中心观察研究显示，类风湿关节炎患者使用生物类改善病情抗风湿药后，冠脉 CT 血管成像提示粥样斑块趋于稳定、体积缩小 ²⁵。 用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等自身免疫病的 Janus 激酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂及其他免疫调节剂，可通过抑制疾病活动、减轻全身炎症，减少心血管事件发生 ¹¹,²⁶,²⁷。使用上述药物同时，需严格管控传统心血管危险因素（详见 4.2.6 节《血脂管理》、4.2.7 节《血压管理》、4.2.8 节《钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂》）。 多项观察性研究显示，类风湿关节炎患者长期大剂量使用糖皮质激素（泼尼松≥5 mg / 日），心血管事件风险显著升高 ¹²。该风险关联仅见于长期高剂量激素人群，无激素治疗方案 ¹¹、短期激素使用（6 个月内累计用药时长＜81 天，累计剂量＜751 mg）不会增加心血管风险 ¹²。仅用于自身免疫病急性发作的短期激素疗程，基本不会升高心血管事件风险。 缩写释义 HIV：人类免疫缺陷病毒 CCD：慢性冠心病 ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 CCTA：冠状动脉 CT 血管成像 CYP3A4：细胞色素 P450 3A4 酶 表 23 常用抗逆转录病毒药物及其对血脂水平的影响 药物类别 药物名称 对血脂的影响 蛋白酶抑制剂 阿扎那韦 升高高密度脂蛋白胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇 达芦那韦 升高高密度脂蛋白胆固醇 福沙匹坦 诱发高甘油三酯血症 利托那韦 * 升高高密度脂蛋白胆固醇 沙奎那韦 对血脂无明显影响 替拉那韦 引发血脂紊乱 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs） 阿巴卡韦 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 拉米夫定 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 富马酸替诺福韦二吡呋酯 降低低密度脂蛋白水平 齐多夫定 诱发高甘油三酯血症 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） 依非韦伦 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯 奈韦拉平 对血脂无影响或降低血脂水平 利匹韦林 对血脂无明显影响 整合酶抑制剂 多替拉韦 对血脂无明显影响 拉替拉韦 升高高密度脂蛋白水平 缩写释义 HDL：高密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂；NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 经施普林格自然出版社授权改编自 Hsue PY 等人文献⁶，版权 2019。 ∗利托那韦虽属于蛋白酶抑制剂，但临床通常仅作为药代动力学增效剂使用。 6.9 心脏移植受者心脏移植物血管病变 心脏移植受者心脏移植物血管病变管理推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 心脏移植物血管病变患者推荐使用他汀类药物进行二级预防，降低主要不良心血管事件发生风险 ¹。 Ⅱa 类推荐 C-LD 2. 心脏移植物血管病变患者使用阿司匹林开展二级预防，有助于减少主要不良心血管事件 ²。 Ⅱa 类推荐 C-LD 3. 重度心脏移植物血管病变患者，若冠脉解剖条件适宜，可行血运重建术，有望减轻该病变带来的远期不良后果 *³⁻⁶。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 ∗改编自 2021 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会 / 心血管造影与介入学会冠脉血运重建指南⁷。 概要 心脏移植术后心脏移植物血管病变，是导致移植受者远期死亡、再次心脏移植的首要原因⁸。心脏移植后，心脏移植物血管病变的发病率随时间推移持续升高：术后 5 年发病率约 30%，术后 10 年约 50%⁸。 冠脉造影是目前临床公认的心脏移植物血管病变筛查与诊断标准手段 ³,⁹；血管内超声可作为造影的有效补充，能够检出造影无法发现的隐匿性移植物血管病变 ¹⁰。生活方式干预、严格管控心血管危险因素，对心脏移植物血管病变的一级、二级预防均至关重要 ³,¹¹。 无论是否已确诊心脏移植物血管病变，心脏移植术后患者早期使用他汀、阿司匹林，联合高强度间歇训练，均可延缓病变进展 ¹,²,¹²。对于存在严重、近段、局限性血管病变的心脏移植物血管病变患者，经皮冠脉介入治疗可带来获益；第二代药物洗脱支架能够降低支架内再狭窄发生率⁴⁻⁷。冠状动脉旁路移植术适用范围极窄，仅用于冠脉解剖条件理想的高度筛选患者；对于病变严重、无法实施血运重建的患者，仅能选择再次心脏移植 ³。 对于已确诊心脏移植物血管病变的移植受者，尽早将霉酚酸酯、硫唑嘌呤或钙调磷酸酶抑制剂替换为增殖信号抑制剂，可延缓病变进展，但会升高 2 级及以上排斥反应发生风险 ¹³⁻¹⁷。心脏康复相关内容详见 4.2.10 节。 推荐意见配套佐证正文 多项随机对照试验证实，心脏移植术后早期启动辛伐他汀或普伐他汀治疗，可降低心脏移植物血管病变的发病风险 ¹⁸,¹⁹。但目前尚无随机对照试验评估他汀类药物用于心脏移植物血管病变二级预防的安全性与疗效。 一项纳入 409 例心脏移植受者（含合并 / 不合并移植物血管病变人群）的回顾性观察研究，中位随访 8.2 年：术后 2 年内早期启动他汀治疗，对比术后 2 年以上延迟用药，可显著延缓血管内超声下斑块体积、斑块指数反映的病变进展，同时降低移植物血管病变相关事件（移植物衰竭、心肌梗死、介入再手术）及全因死亡合并血管病变事件复合终点的发生风险 ¹。 心脏移植受者他汀药物种类、剂量尚无统一标准，需结合患者同期使用的其他药物（尤其是免疫抑制剂）综合选择（表 24）²⁰。 2006—2018 年 346 例成人心脏移植患者的回顾性分析显示，中高强度他汀治疗较低强度方案，可显著降低因心力衰竭住院、心肌梗死、冠脉血运重建、全因死亡构成的主要复合终点事件风险 ²¹。 临床常在心脏移植术后早期启用阿司匹林，用于预防心脏移植物血管病变。尽管尚无随机对照试验证实阿司匹林的获益，但多项单中心小样本回顾性研究支持术后早期使用阿司匹林 ²,²²⁻²⁴。 一项纳入 529 例心脏移植受者（含合并 / 不合并移植物血管病变人群）的回顾性观察研究，中位随访 6.7 年：术后 1 年内早期启用阿司匹林，对比术后 1 年以上延迟用药，可显著延缓血管内超声下斑块体积、斑块指数反映的病变进展，同时降低全因死亡与移植物血管病变相关移植物功能障碍风险 ²。 目前尚无充足数据证实，血运重建相较单纯药物治疗可改善心脏移植物血管病变患者远期预后。但由于病变严重程度与不良预后直接相关，冠脉解剖条件适宜的患者可行血运重建术 ³。 对于存在严重、近段、局限性病变的心脏移植物血管病变患者，经皮冠脉介入治疗可获益⁷。多项观察性研究显示，介入治疗适用于该类患者，手术成功率高，中长期冠脉造影随访结果稳定，第二代药物洗脱支架效果更佳⁴⁻⁶。 采用依维莫司洗脱支架治疗心脏移植物血管病变，术后 6～12 个月支架内再狭窄率仅 3%～5%，术后 3 年为 10%，与普通冠心病患者使用该支架的再狭窄水平相近⁴⁻⁶,²⁵,²⁶。 心脏移植术后早期通过血流储备分数、微循环阻力指数评估冠脉生理功能，具备预后判断价值 ²⁷,²⁸；但相较于普通冠心病患者，血流储备分数指导移植物血管病变血运重建的价值尚不明确。 重度心脏移植物血管病变患者极少采用冠状动脉旁路移植术，该人群外科血运重建术后 30 天早期死亡率高达 36%，风险过高 ²⁹。 表 24 免疫抑制剂与他汀类药物联用的相互作用 免疫抑制剂 他汀药物 相互作用机制与影响 相互作用强度（基于曲线下面积增幅） 用药推荐 环孢素 / 他克莫司 / 依维莫司 / 西罗莫司 * 阿托伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：阿托伐他汀曲线下面积升高 6～15 倍 阿托伐他汀每日剂量不超过 10 mg 瑞舒伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：瑞舒伐他汀曲线下面积升高 7 倍 瑞舒伐他汀每日剂量不超过 5 mg 普伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：普伐他汀曲线下面积升高 5～10 倍 普伐他汀每日剂量不超过 40 mg 氟伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 中度：氟伐他汀曲线下面积升高 2～4 倍 氟伐他汀每日剂量不超过 40 mg 辛伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：辛伐他汀曲线下面积升高 6～8 倍 禁止联用 洛伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：洛伐他汀曲线下面积升高 5～20 倍 禁止联用 匹伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：匹伐他汀曲线下面积升高 5 倍 禁止联用 相互作用强度分级标准（依据曲线下面积增幅） 轻度：增幅＞1.25 倍且＜2 倍； 中度：增幅≥2 倍且≤4.9 倍； 重度：增幅≥5 倍。 缩写释义 AUC：血药浓度 - 时间曲线下面积 经美国心脏协会授权改编自 Wiggins BS 等人文献 ³⁰，版权 2016。 ∗他汀类药物曲线下面积变化数据均基于环孢素联用场景；他克莫司、依维莫司、西罗莫司相关联用数据尚不充分。 7 患者随访：症状监测与管理 7.1 病情稳定患者的随访方案与检查项目 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅱb 类推荐 B-R 级证据 1. 对于既往发生急性冠脉综合征或接受冠脉血运重建、病情稳定的慢性冠心病患者，可在常规诊疗基础上，转诊至线上远程健康管理项目、社区健康干预项目（或两者联合）开展生活方式干预，有助于优化心血管危险因素管控 ¹⁻⁷。 Ⅲ 类推荐（无获益） B-R 级证据 2. 慢性冠心病患者经指南导向药物优化治疗后，临床症状、心功能状态无变化时，不推荐常规定期开展冠脉 CT 血管成像、负荷试验（伴 / 不伴影像学）用于指导治疗方案调整⁸⁻¹⁰。 Ⅲ 类推荐（无获益） B-R 级证据 3. 慢性冠心病患者临床症状、心功能状态无改变时，不推荐常规定期复查左心室功能以指导临床治疗决策 ¹¹,¹²。 Ⅲ 类推荐（存在潜在危害） B-NR 级证据 4. 慢性冠心病患者临床症状、心功能状态无改变时，禁止常规定期实施有创冠脉造影，不作为调整治疗方案的依据 ¹³⁻¹⁷。 概要 慢性冠心病患者远期主要不良心血管事件风险升高，需定期门诊随访监测 ¹⁸,¹⁹。慢性冠心病患者管理核心包含两点：长期持续纠正心血管危险因素、优化指南导向药物治疗至最大耐受剂量 ²⁰；全程落实医患共同决策，保障心内科、基层全科、专科团队高效沟通协作（详见 4.1 节《治疗决策通用原则》、4.1.1 节《多团队协作诊疗模式》、4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》）²¹⁻²³。 过去二十年间，慢性冠心病患者主要不良心血管事件发生率持续下降；当代临床研究显示，接受规范指南导向药物治疗的慢性冠心病患者整体事件风险偏低，无心绞痛症状人群风险更低 ¹⁹,²⁴。 完成初始诊断评估、规范治疗、生活方式与药物方案优化后，仅当患者症状、临床状态发生显著改变时，才安排复查影像学 / 功能检查。 慢性冠心病患者可定期记录标准静息 12 导联心电图，留存基础波形，后续出现不适症状时可对照比对，避免过度判定临床状态恶化 ¹⁴,¹⁵。 若患者已接受最优药物治疗，但心绞痛症状持续加重、活动耐量下降，需按照第 3 章节《评估、诊断与风险分层》流程完善检查。心脏康复相关推荐详见 4.2.10 节。 推荐意见配套佐证正文 1. 荷兰一项多中心随机对照试验纳入 374 名急性冠脉综合征出院 8 周内成人，分为两组：常规治疗 + 每 4 周线上健康指导（Hartcoach 生活方式干预项目）、单纯常规治疗 ¹。随访 6 个月后，线上干预组患者体重指数、腰围、运动时长、蔬菜摄入量、自我管理能力轻度改善，焦虑情绪得到缓解。 澳大利亚一项试验将 430 名有心肌梗死病史成人随机分组，一组接受为期 6 个月电话随访二级预防项目（Proactive Heart），一组仅常规随访 ²。干预组健康相关生活质量、运动能力、焦虑评分均显著改善 ³。 后续一项纳入 121 名急性冠脉综合征术后成人的随机对照研究显示，为期 6 个月线上心理健康干预项目（MoodCare）相较常规随访可改善抑郁评分，重度抑郁症患者的改善效果可持续至 1 年随访终点⁴,⁵。 RESPONSE-2 研究将 711 名有急性冠脉综合征、冠脉血运重建史（或两者兼具）的患者及其家属，由护士统筹转诊至荷兰 15 家医院的 3 项普惠社区生活干预项目，患者各类生活相关危险因素得到显著改善⁶。 短信随访干预的疗效存在争议，部分研究证实有效⁷，部分研究未发现获益 ²⁵,²⁶；此类干预模式的卫生经济学成本效益尚不明确 ²⁷。 2. 针对当代各类慢性冠心病患者远期预后、标准化管理方案的循证证据仍在更新完善。不推荐无自觉症状、活动能力正常的患者定期常规开展冠脉解剖或缺血负荷检查。 目前缺乏充足证据指导：无症状慢性冠心病患者规范药物治疗后，功能 / 冠脉影像学检查结果阳性时该如何调整方案。 ISCHEMIA 研究纳入 5179 名稳定冠心病、负荷试验提示中重度缺血患者，随机分为介入治疗组与保守药物治疗组，随访 3.3 年后，两组主要不良心血管事件复合终点无差异⁸。仅每日 / 每周 / 每月发作心绞痛的患者，介入治疗相较保守治疗可快速、持续缓解症状 ²⁸。 CLARIFY 前瞻性纵向注册研究覆盖 45 个国家 32105 名门诊慢性冠心病患者，结果显示：无创检查中出现心绞痛症状（而非无症状心肌缺血）与主要不良心血管事件风险升高相关，包含心源性死亡、非致死性心肌梗死⁹。 近期多中心 POST-PCI 务实随机对照试验纳入 1706 名高危经皮冠脉介入术后患者，术后 12 个月对比两种方案：常规负荷功能检查（运动心电图联合 / 不联合心肌核素灌注显像、负荷超声心动图）、单纯标准临床随访。随访 2 年，两组复合终点（全因死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛住院）无统计学差异 ¹⁰。 3. 无自觉症状、活动能力无下降、未接受新手术干预的患者，不推荐定期常规复查左心室功能 ¹¹。 MASS II 随机对照试验事后分析纳入 350 名多支病变慢性冠心病患者，分别接受冠脉旁路移植术、经皮介入、单纯药物治疗；入组前与随访 10 年后检测左室射血分数，无主要不良心血管事件的患者左室射血分数长期保持稳定 ¹²。 4. ISCHEMIA 研究中无症状患者随机接受介入治疗并未优于保守药物管理方案⁸,²⁸。常规随访冠脉造影会增加无缺血意义的临界狭窄病变血运重建操作，却无法降低远期心源性死亡、心肌梗死发生率 ¹⁶,¹⁷。 日本 ReACT 前瞻性多中心开放标签试验纳入 700 名经皮冠脉介入术后患者，随机分为术后 8～12 个月常规造影随访组、单纯临床随访组 ¹⁴。中位随访 4.6 年，常规造影组早期血运重建手术增多，但未带来任何临床获益。 合并糖尿病的介入术后患者常规造影随访，会增加血运重建手术与主要不良心血管事件风险，死亡、再发心肌梗死发生率无改善 ²⁹。 丹麦当代冠心病注册研究显示，无心肌缺血证据的患者接受血运重建，相较单纯药物治疗，死亡、心肌梗死风险更高 ¹⁵。 8 其他重要诊疗考量 8.1 医疗成本与诊疗价值考量 医疗成本与价值相关推荐意见 推荐等级（COR） 证据等级（LOE） 推荐内容 Ⅰ 类推荐 B-NR 级证据 1. 与慢性冠心病患者沟通治疗、预防方案时，医疗团队在启用新药阶段，以及此后至少每年一次，均需告知患者药物自付费用，提前规避因经济负担导致的用药依从性下降问题 ¹⁻⁶。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 部分新型慢性冠心病治疗药物仅存在原研品牌制剂，患者自付费用高昂，会阻碍药物使用，或提升因经济负担导致用药不依从的风险 ¹,²。高额自付费用是患者停药、延迟续方、擅自减量或间断服药的常见诱因 ³。大量符合适应症人群使用高价药物会推高整体医药开支；长期来看，私人保险体系下，额外成本会转化为更高保费由患者承担；公共医保体系下，则通过增加税收转嫁给纳税人。 因此，临床医师肩负关键职责：在医患共同决策环节定期与慢性冠心病患者沟通药物自付费用、有条件时选用低价替代药物；当存在多种适宜方案时，优先选择具备成本效益的疗法（即仅需小幅增量花费，即可获得额外健康收益，且符合通用成本效益阈值的药物），保障患者可及性与用药依从性。 诊疗价值分级相关内容详见表 1；血脂管理、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂、血运重建相关章节（4.2.6 节、4.2.8 节、5.1 节）也包含对应的成本 - 价值考量要点。 推荐意见配套佐证正文 美国每 8 名心血管疾病患者中，就有 1 人存在因经济原因导致的用药不依从情况 ³。患者处方药物自付费用可达数百美元，直接阻碍有效药物的启动与长期维持 ¹,²。绝大多数患者希望医师主动沟通药物自付成本，尤其是在考虑启用新疗法时⁴⁻⁶。 临床医师及医护团队需掌握常用处方药物的自付费用标准，但需注意：该金额会因患者保险福利方案、年度结算节点（如是否已达到年度免赔额）、同期联用药物产生个体差异。医师或医护支持团队应明确本院体系内查询自付费用的可靠渠道：部分医院电子病历在开具处方时可直接调取费用信息；部分场景下需开具 “测试处方” 才能查询医保报销范围。 启动新药及后续定期随访时，医师或医护团队均需核对患者的药物自付成本。医患共同决策（4.1.3 节）至关重要，患者经济承受能力与其社会经济地位高度相关（4.1.4 节《健康的社会决定因素》）。医师及团队需向患者介绍省钱渠道，例如邮购药房、患者救助项目，病情允许时优先选用低价替代药物。 8.2 现有证据缺口与未来研究方向 过去十年，慢性冠心病的诊断与治疗取得诸多进展，但临床认知仍存在多处空白，以下内容为亟待开展研究的方向： 慢性冠心病的定义仍在更新迭代，需开展相关研究，明确无创影像技术革新（可灵敏检出并量化钙化、非钙化动脉粥样硬化斑块负荷）如何优化慢性冠心病患者筛查、远期预后判断、预防性治疗适用人群筛选。 需开发并验证适用于当代慢性冠心病人群的综合风险评分模型，纳入人口学信息、基础疾病、健康社会决定因素，以及无创 / 有创检查（或两者结合）结果，用于预测主要不良心血管事件。 现有研究证实医师主观评估患者症状存在明显偏差，需研究在常规诊疗中标准化使用患者自评量表，能否改善以患者为中心的临床结局。 需开发并在多元人群中验证医患决策辅助工具，支撑慢性冠心病患者的共同诊疗决策。 开展高质量研究，评估大麻等各类物质对慢性冠心病患者心血管终点事件的影响。 现有多种药物可缓解慢性冠心病症状、改善远期预后，需研究指南导向药物治疗的最优给药顺序（即针对特定患者，如何权衡各类药物组分的相对重要性）。 开展长期心血管终点随访的随机对照试验，明确减少久坐行为的各类干预措施的真实疗效。 现有临床试验纳入女性、不同种族族群样本不足，需研究各类疗法在男女慢性冠心病患者、不同种族人群中的疗效是否存在差异。 进一步探索个体化医疗手段的应用价值，包括人工智能、短信随访、可穿戴设备、基因组学、蛋白质组学，用于优化多元慢性冠心病人群的风险评估与治疗方案。 拓展研究混合式心脏康复、居家心脏康复对长期临床终点的作用，以及在女性、老年、少数种族等细分人群中的疗效差异。 针对慢性冠心病患者，开展精神疾病（抑郁症）长期治疗效果相关研究，分为两类人群：①既往已确诊精神疾病合并慢性冠心病；②心肌梗死后新发精神疾病。 研究电子烟长期使用对慢性冠心病患者心血管健康的远期风险。 探索胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂能否用于无 2 型糖尿病的慢性冠心病患者，以降低心血管风险；同时评估钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂联合胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂在慢性冠心病人群中的应用价值。 针对心肌梗死或经皮冠脉介入术后满 1 年的慢性冠心病患者，明确最优抗血小板治疗方案。 明确慢性冠心病合并心房颤动患者的最佳抗凝治疗策略。 针对难治性心绞痛的慢性冠心病患者，评估神经调控、胸段脊髓电刺激、细胞 / 基因治疗促血管新生、冠状窦封堵、冲击波治疗的临床价值。 针对自发性冠脉夹层人群，进一步研究发病后最优药物管理方案，以及血管病变筛查对远期心血管事件的潜在影响。 极端气候灾害频发，需高质量研究验证防护手段能否为心血管高风险的慢性冠心病患者提供保护：野火烟雾暴露期使用室内空气净化器、N95 口罩；极端高温时段前往有空调的公共空间。 探索如何将健康的社会决定因素整合至电子病历系统，方便医护为存在健康公平差距的慢性冠心病患者统筹诊疗。 现有电子病历仅可粗略估算药物、检查、治疗的自付费用，需开发并普及更精准的床边费用查询工具。 研究指南导向药物治疗能否改善老年慢性冠心病、维持透析慢性肾脏病合并冠心病患者的远期预后。 评估哪些干预手段可推动临床落实指南规范；同时研究新版指南发布对患者、门诊、医院、医疗体系、社区各层级产生的实际影响。 机构负责人与工作人员 美国心脏病学会（ACC） B. Hadley Wilson, MD, FACC，主席 Cathleen C. Gates，首席执行官 Richard J. Kovacs, MD, MACC，首席医学顾问 MaryAnne Elma, MPH，企业内容与数字战略高级总监 Grace D. Ronan，临床政策出版物主管 Leah Patterson，临床内容开发项目经理 美国心脏病学会 / 美国心脏协会（ACC/AHA） Thomas S.D. Getchius，全国指南高级总监 Abdul R. Abdullah, MD，指南科学与方法主管 美国心脏协会（AHA） Michelle A. Albert, MD, MPH, FAHA，主席 Nancy Brown，首席执行官 Mariell Jessup, MD, FAHA，首席科学与医学官 Radhika Rajgopal Singh, PhD，科学医学办公室高级副总裁 Prashant Nedungadi, BPharm, PhD，科学医学临床指南副总裁 Jody Hundley，科学出版物生产运营高级经理，科学运营办公室 缩写释义 CCD：慢性冠心病 MACE：主要不良心血管事件 GDMT：指南导向药物治疗 SGLT2：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1：胰高糖素样肽 - 1 CR：心脏康复 SDOH：健康的社会决定因素 SCAD：自发性冠状动脉夹层 参考资料：（限于篇幅，引用文献未列出。建议读者看原文）