A Phase 1b/2a, Double-blind, Placebo-controlled, Three Arm, Randomized Study Evaluating a Single Intravenous Push Followed by a Continuous Infusion of Certepetide Over 4 Hours When Added to Standard of Care (SoC) Versus Two Intravenous Pushes of Certepetide When Added to SoC, Versus SoC Alone in Subjects With Previously Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (FORTIFIDE)

The goal of this clinical trial is to test a new drug plus standard treatment compared with standard treatment alone in people with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.
The main questions it aims to answer are:
* is the new drug plus standard treatment safe and tolerable
* is the new drug plus standard treatment more effective than standard treatment
Participants will:
* Visit the clinic three times every 28 days for treatment and tests
* Have CT or MRI scans every 8 weeks while on treatment

开始日期2030-01-01

申办/合作机构

Lisata Therapeutics, Inc.

NCT06261359

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Randomized, Double-blind, Multi-center, Placebo-Controlled Study of the Efficacy and Safety of CEND-1 in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of CEND-1 in combination with gemcitabine/nab-paclitaxel versus gemcitabine/nab-paclitaxel and placebo as first-line treatment in patients with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.

开始日期2024-03-19

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

CTIS2023-506813-23-00

/ Active, not recruiting临床2期IIT

A Phase 2, double-blind, placebo-controlled, randomized, proof-of-concept study evaluating LSTA1 when added to standard of care (temozolomide) versus temozolomide and matching LSTA1 placebo in subjects with newly diagnosed Glioblastoma Multiforme (GBM)

开始日期2023-12-18

申办/合作机构

Tartu University Hospital

100 项与 Certepetide 相关的临床结果

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100 项与 Certepetide 相关的转化医学

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100 项与 Certepetide 相关的专利（医药）

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115

项与 Certepetide 相关的文献（医药）

2026-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

iRGD-modified peptide–drug conjugate improves brain delivery and antitumor efficacy in glioblastoma

Article

作者: Liu, Juan ; Zhai, Qiaoli ; Zhao, Siyuan ; Mu, Lizhen ; Shi, Kourong ; Li, Cuiping ; Fan, Wei ; Wu, Xin ; Yun, Danyang ; Sun, Huan

Glioblastoma (GBM) remains the most aggressive primary brain tumor, with poor prognosis largely due to limited drug delivery across the blood-brain barrier (BBB) and insufficient intratumoral penetration. To address these challenges, we developed a tumor-targeting peptide-drug conjugate (PDC), iRGD-DTX, by covalently linking docetaxel (DTX) to the tumor-penetrating peptide iRGD through a succinic acid linker. The resulting conjugate was successfully synthesized with high purity (98.72%) and exhibited favorable physicochemical and metabolic stability. The iRGD ligand enables a multistep transport process involving integrin binding, proteolytic activation, and subsequent interaction with neuropilin-1 (NRP-1), thereby facilitating BBB penetration and tumor infiltration. Compared with free DTX, iRGD-DTX showed a 2.04-fold increase in cellular uptake and a 5.25-fold enhancement in BBB transport across an in vitro BBB model. These improvements translated into enhanced antiproliferative activity against U251 glioma cells, reducing the IC₅₀ from 176.6 to 84.0 nM after 48 h treatment. In orthotopic glioma-bearing mice, iRGD-DTX significantly increased brain accumulation, achieving a 4.09-fold higher brain Cmax and a 5.08-fold higher drug-targeting index than free DTX. Enhanced brain delivery resulted in superior tumor growth inhibition while maintaining favorable tolerability. Notably, the maximum tolerated dose increased from 15 mg/kg for free DTX to 40 mg/kg for iRGD-DTX. Overall, this study demonstrates that iRGD-mediated peptide-drug conjugation effectively improves BBB penetration, brain targeting, and antitumor efficacy of DTX, highlighting a promising strategy for the development of targeted therapeutics against GBM.

2026-08-04·CANCER RESEARCH

Targeting the αvβ5 Integrin Modifies the TGFβ-Rich Tumor Microenvironment of Pancreatic Cancer

Article

作者: Hurtado de Mendoza, Tatiana ; Kunisada, Yuki ; Ruoslahti, Erkki ; Havia, Henri ; Suzuki, Kodai ; Miyamura, Norio ; Kuroda, Yukihito ; Eikawa, Shingo ; Kawai, Hotaka ; Sugahara, Kazuki N. ; Lu, Caisheng ; Mose, Evangeline S. ; Lowy, Andrew M. ; Järvinen, Tero A.H.

Abstract:

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is notorious for its aggressive, therapy-resistant nature that is in part driven by the desmoplastic, hypoperfused, and immunosuppressive tumor microenvironment (TME). In this study, we demonstrated that the αv integrin and neuropilin-1 (NRP-1) dual targeting iRGD peptide reverses some of these TME features by inhibiting transforming growth factor β (TGFβ) activation in the tumor, a process mediated by the αvβ5 integrin. In addition to PDAC epithelial cells and fibroblasts, regulatory T cells (Treg) in PDAC tumors also expressed the αvβ5 integrin and NRP-1. The αvβ5+ Tregs potently inhibited T-cell proliferation, and systemic iRGD therapy not only depleted αvβ5+ Tregs from PDAC tumors but also reduced their αvβ5− counterparts. Mechanistically, iRGD inhibited the activation of TGFβ mediated by the αvβ5-rich TME, thereby depriving Tregs of the cytokine essential for their development and maintenance. NRP-1–dependent tumor penetration was required for this effect because a traditional RGD peptide without an NRP-1–binding motif failed to inhibit TGFβ signaling or deplete Tregs in vivo. Treatment with iRGD induced a series of additional TME changes, such as improved vascular patency and perfusion, reduced stromal fibers, and increased CD8+ T-cell entry into the core of the tumors. Combining iRGD with immune checkpoint blockade led to an enhanced antitumor effect. Together, these findings support targeting the αvβ5 integrin with affinity ligands such as iRGD as a potential approach to enhance immunotherapy efficacy against PDAC and other desmoplastic tumors with high TGFβ and αvβ5 expression.

Significance::

The iRGD tumor penetrating peptide inhibits αvβ5 integrin-dependent TGF-β activation in pancreatic cancer to normalize the desmoplastic and immunosuppressive tumor microenvironment.

2026-07-08·Bone & Joint Research

Targeting the neuropilin 1/interferon γ axis restores glucocorticoid-suppressed T cell function and rescues bone formation to prevent steroid-induced osteonecrosis.

Article

作者: Chen, Zhenqiu ; He, Wei ; Chen, Benlu ; Cheng, Changbo ; Fang, Hanjun ; Lu, Hongduo ; Luo, Yantong ; Zhou, Yuehui ; Gao, Shihua ; Fan, Yinuo ; Hu, Yunhao ; Chen, Hongfen

Aims:

Immune cells exert influence on skeletal homeostasis, and re-establishing metabolic equilibrium is central to the management of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head (SIONFH). However, the osteoimmune mechanisms underpinning this pathology remain largely under-researched. This study aimed to delineate these mechanisms, thereby informing early therapeutic strategies to restore bone homeostasis.

Methods:

We identified the key immune cell subsets associated with SIONFH, and investigated their upstream regulatory factors and downstream effector molecules by integrating multiomics analyses (samples derived from human peripheral blood, femoral head tissues, and rat peripheral blood), mining of the GSE123568 dataset, and performing in vivo and in vitro experiments.

Results:

Clinical transcriptomics revealed enrichment of immune-related pathways, with ssGSEA consistently highlighting activated CD8⁺ T cells and Th1 cells. Correlation analyses demonstrated a stronger association between T cells and osteoblasts than osteoclasts (r = 0.8728 vs r = -0.065). Staphylococcal enterotoxin C2 (sec2) activated T cells both in vitro and in vivo, thereby augmenting osteogenic markers, enhancing bone marrow stromal cell (BMSC) differentiation, and elevating T cell-derived interferon gamma (IFNγ). Mechanistically, IFNγ facilitated signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1)-runt-related transcription factor 2 (Runx2) dissociation and Runx2 nuclear translocation, thereby potentiating osteogenesis. Multiomics and functional studies identified neuropilin 1 (NRP1) as a critical IFNγ/T cell-associated protein, downregulated by staphylococcal enterotoxin C2 (sec2). Pharmacological activation of NRP1 with certepetide validated its role in modulating IFNγ secretion and downstream signalling. Glucocorticoids suppress IFNγ production in T cells and weaken NRP1/IFNγ-driven osteogenic differentiation. Ultimately, sec2 reshaped antigen-presenting cell-mediated regulation of the T cell-NRP1/IFNγ axis, promoting bone formation and mitigating SIONFH.

Conclusion:

Glucocorticoids suppress T cell-derived IFNγ via NRP1 upregulation, thereby impairing Runx2 nuclear translocation and BMSC osteogenesis. Sec2 counteracts this cascade through antigen-presenting cell modulation, restoring the NRP1/IFNγ axis to preserve femoral head integrity.

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项与 Certepetide 相关的新闻（医药）

2026-08-27

·数康朝科数字医疗产业园DMP

环肽在药物发现中的研究进展与发展趋势

一、引言过去几十年来，多肽疗法凭借其高特异性、良好的安全性以及不断扩展的化学设计空间，已成为人类医学中一种极具前景的治疗模式。在所有获得FDA批准的多肽疗法中，约25%属于环肽类。环肽是一类氨基酸链通过各种环化策略共价闭合形成环状结构的化合物。这种拓扑结构使其区别于线性多肽，并赋予其更强的构象刚性、蛋白水解稳定性以及更好的结合亲和力。环肽的分子量通常处于约500–3000 Da的中间范围，在尺寸和复杂性上介于小分子药物和大分子生物制剂之间。其环状结构带来了多项优势，包括增强了对酶降解的抵抗力、改善了靶点结合能力，以及至关重要的口服生物利用度潜力——这长期以来一直是多肽类药物研发的一大障碍。这些结构受限的化合物占据了独特的化学空间，结合了大分子生物制剂的高特异性和亲和力，以及小分子药物良好的药代动力学特性。二、市场概况与产业格局全球环肽市场正在稳步增长。据市场研究报告，2025年环肽市值已达到33.6亿美元，预计到2026年将增长至35.7亿美元，到2032年将达到52.7亿美元，年复合增长率为6.63%。CAS Insights报告同样指出，该市场预计到2026年将达到近36亿美元，复合年增长率为6.5–6.7%，到2032年将达到约53亿美元。生物制药应用占据主导地位，特别是在肿瘤学、自身免疫性疾病和传染性疾病领域，并得到了固相合成、展示筛选平台（如mRNA展示和噬菌体展示）以及计算设计等技术进步的支持。环肽市场的主要参与者包括Bicycle Therapeutics、默克（Merck）、Bachem和Apellis Pharmaceuticals，同时其在诊断、环境保护和生物传感方面的新兴用途正在扩大市场版图。国内方面，信立泰、恒瑞医药、海思科、祥根生物等企业也在积极布局环肽领域。2026年7月，信立泰自主研发的环肽药物SAL0167片获得国家药品监督管理局核准签发的临床试验批准通知书，拟开展高脂血症的临床试验。祥根生物则专注于抗真菌和代谢降脂等治疗领域，其口服环肽创新药SG6001已获得深圳市发改委创新药扶持计划支持。三、环肽的分类、环化策略与化学修饰3.1 环肽的类型环肽可根据来源、成键类型和环大小进行分类。基于键型，可分为同源肽（homodetic，如环孢素A）、异肽（isopeptide，如微囊藻毒素和杆菌肽）和缩酚肽（depsipeptide，如金褐霉素A）。按环大小分类：环二肽是最简单的成员，通常刚性较高且抗蛋白水解；三肽稍大且构象灵活；四肽环张力降低、稳定性增强；五肽在构象多样性与稳定性之间取得平衡。一般将四肽和五肽视为可靠稳定化的阈值。含六个及以上氨基酸的环肽被归为大环肽。分析显示，大环肽最为常见，占所有已鉴定环肽的一半以上，其次为双环和多环结构。在环化策略中，头尾环化占主导地位，占比近三分之二，其次为侧尾环化和混合型环化。3.2 环化类型环肽展现出显著的构象多样性，环化方式深刻影响其稳定性和生物学性质。头尾环化是最常见的方式，在N端胺和C端羧基之间形成闭合环。头侧、侧尾和侧侧环化通过在末端与反应性侧链之间形成替代闭环，可微调控构象刚性和功能基团的表面暴露度。环肽可通过多种环化键稳定，如二硫键、醚键、硫醚键、酯键和硫酯键。其中，二硫键最为常见。3.3 化学修饰及其作用在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复杂修饰（涉及多种改变）和脂化。糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对较少见。不同修饰方法的主要作用如下：甲基化：提高口服生物利用度，增强蛋白酶抗性，增加膜通透性。糖基化：提高溶解性和稳定性，延长半衰期，增强靶标结合，降低免疫原性。脂化：增加膜通透性，提高受体选择性和效力，增强酶稳定性。磷酸化：影响肽构象及与靶蛋白的相互作用。硫酸化：增强受体结合，改善水溶性。 PEG化：减少肾清除，延长循环半衰期。上述修饰主要应用在不同给药途径中。N-甲基化在口服、直肠和静脉注射途径中均表现出最强的共现性，突显其在增加蛋白酶抗性和改善膜通透性方面的重要作用。糖基化和脂化主要与口服途径共现，PEG化则主要与静脉注射制剂相关。四、治疗领域与给药途径4.1 主要治疗领域环肽在肿瘤学领域占据主导地位，感染性疾病和炎症性疾病是下一个主要聚集群，自身免疫性疾病和心血管疾病也占据重要位置。代谢性疾病和神经退行性疾病是较小但新兴的探索领域。大环肽在几乎所有治疗领域中都占据突出地位，尤其在癌症、感染性疾病、炎症性和自身免疫性疾病中表现尤为显著。这凸显了大环肽的结构优势——增强的稳定性、更大的靶标结合表面积以及调节传统上不可成药靶点的能力。4.2 给药途径分析口服、直肠和静脉注射途径在几乎所有肽类别中占主导地位。大环肽、双环和多环肽在口服和静脉注射途径中高度代表，与其增强的代谢稳定性和结构刚性一致。口服途径在整体出版物中占比最大，并在过去十年中呈现持续上升趋势，反映了对改善环肽口服生物利用度和稳定性的日益重视。4.3 潜在分子靶点通过数据分析可识别出与环肽频繁共现的蛋白质靶点，涵盖了多个细胞区室和功能，包括细胞表面免疫调节因子（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核因子（TP53、MDM家族）、分泌酶（Factor IIa）、炎症介质（TNF超家族）和代谢受体（MCR家族）。大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族和SOS1等靶点高度共现。头尾环化是主导策略，N-甲基化等化学修饰常与Ras蛋白相关。五、研究趋势分析 CAS SciFinder和CAS IP Finder对环肽领域的定量分析显示，从2006年到2025年，研究产出呈稳步增长态势。期刊文章约占总出版量的66%，而专利占34%，表明在商业应用之外，基础研究也受到了高度重视。年度趋势显示出版活动自2015年左右开始显著加速，2021–2024年间达到高峰。值得注意的是，2023年和2024年专利出版物超过了期刊文章，表明近年来对商业化和应用研究的关注度日益提升。总体而言，药物领域持续主导局面，从2022年到2024年呈现急剧上升趋势（增长超过2倍），反映出环肽在治疗开发中的强大转化潜力。六、口服生物利用度的挑战与策略6.1 口服递送的主要挑战环肽口服生物利用度差源于多重因素：（1）理化性质限制——大多数环肽分子量大、极性表面积大、氢键供体和受体多，违反Lipinski五规则；（2）酶解和化学不稳定性——消化道存在丰富的蛋白酶和酸/碱性环境；（3）黏液屏障与上皮结构——黏液层可捕获或减缓分子的扩散，紧密连接限制了旁细胞转运；（4）主动外排与首过代谢——P-糖蛋白等外排泵可将环肽泵回肠腔。6.2 克服策略当前的策略在三个互补层面上运作：分子工程设计：通过N-甲基化、掺入D-氨基酸、β-氨基酸等非天然氨基酸骨架修饰，以及脂化前药策略、变色龙式设计（环境适应性构象变化）和AI计算预测，改善内在通透性和稳定性。制剂与辅料策略：包括脂质基递送系统（自乳化递送系统）、聚合物纳米颗粒和黏膜粘附剂、肠溶和pH响应包衣，以及蛋白酶抑制剂和渗透增强剂的联合配制。器械与平台层面的创新：包括可摄入微针/生物器械、高速喷射胶囊，以及转运体利用和仿生共轭策略。经验表明，单一策略难以适用于所有环肽。综合运用合理序列设计、预测性AI筛选、保护性/靶向制剂，以及必要时基于器械的递送，才能最大程度实现具有临床意义的口服生物利用度。七、临床研究中的代表性环肽分子环肽治疗药物的监管批准跨越了七十余年。早期批准（1940–1970年代）主要是抗菌药物，如杆菌肽、多黏菌素B和万古霉素。近年来的批准（2020–2026年）包括针对肥胖症（setmelanotide）、重症肌无力（zilucoplan）和侵袭性真菌感染（rezafungin）的创新疗法。7.1 肿瘤学领域 Certepetide（LSTA-1）：一种内化型RGD环肽候选药物，靶向αv整合素和神经纤毛蛋白-1，旨在激活一种新型摄取通路，使协同给药或偶联的抗癌药物能够更有效地靶向并穿透实体肿瘤。该药物已获得美国FDA胰腺癌快速通道资格和孤儿药资格认定。2026年1月，Lisata Therapeutics与齐鲁制药相互终止了关于certepetide的许可协议，Lisata重新获得大中华区的全部独家开发权。一项正在进行的II期临床试验（NCT06261359）仍在评估certepetide联合标准化疗在转移性胰腺导管腺癌中的疗效。此前数据显示，certepetide联合化疗可将中位无进展生存期延长至7.5个月，而安慰剂组为4.7个月。 Zelenectide pevedotin（BT8009）：一种首创的靶向Nectin-4的双环肽-药物偶联物，通过可裂解连接子与MMAE偶联。目前正在开展Duravelo-2（BT8009-230）II/III期研究，评估其单药及联合帕博利珠单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的疗效与安全性。此外，针对NECTIN4扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期乳腺癌的临床研究也在进行中。Bicycle Therapeutics还在推进基于双环肽的放射性偶联药物管线。 VT1021：靶向CD36/CD47免疫检查点轴，用于胶质母细胞瘤，目前处于III期试验。7.2 心血管与代谢性疾病领域 Enlicitide（MK-0616）：默沙东开发的口服大环肽PCSK9抑制剂，是全球首个靶向PCSK9的口服环肽。该药通过结合PCSK9，抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用，增加细胞表面可用LDLR数量，从而促进血液中LDL-C的清除。 2026年7月16日，Enlicitide获得美国FDA批准，成为首个获批的口服PCSK9抑制剂，用于成人原发性高胆固醇血症患者的LDL-C降低。此前，该药已于2026年4月30日在欧盟递交上市申请。 Enlicitide已完成三项关键III期临床研究：①CORALreef Lipids研究显示，第24周Enlicitide组LDL-C水平平均降低57.1%，而安慰剂组平均升高3.0%，两组差异达55.8%；②CORALreef HeFH研究显示，在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中，Enlicitide在24周和52周时的LDL-C降幅分别为59.4%和61.5%；③CORALreef AddOn研究显示，在背景他汀治疗基础上，Enlicitide治疗8周使LDL-C较基线降低64.6%。一项包含3894名受试者的系统综述和Meta分析证实，Enlicitide可使LDL-C平均降低55.78个百分点。 Rusfertide（PTG-300）：一种铁调素模拟肽，靶向铁调素通路，用于治疗真性红细胞增多症。III期VERIFY研究达到主要终点，76.9%的患者在rusfertide联合标准治疗下达到临床应答，而安慰剂组仅为32.9%（P < 0.0001）。FDA已接受其新药申请并授予优先审评资格，PDUFA目标日期设定在2026年第三季度。7.3 自身免疫与炎症性疾病领域 Icotrokinra（ICOTYDE™）：强生与Protagonist Therapeutics共同开发的口服靶向肽IL-23受体拮抗剂。2026年3月18日，FDA批准icotrokinra用于治疗适合系统治疗或光疗的成人和12岁及以上体重≥40kg青少年中重度斑块状银屑病患者。这是首个获批的口服靶向肽类IL-23受体阻断剂。 PL8177：一种肠道限制性口服环肽，靶向黑皮质素-1受体，用于活动性溃疡性结肠炎。IIa期临床试验显示，33%的PL8177治疗患者在第8周达到临床缓解，而安慰剂组为0%。 PL9643：一种黑皮质素受体激动剂，通过眼科给药治疗干眼症。III期MELODY-1临床试验已达到临床终点，在12项症状终点中有6项达到完全缓解的统计学显著差异。FDA已接受其剩余III期确证性临床试验（MELODY-2和MELODY-3）的方案和终点。 Zilucoplan：一种补体C5抑制剂环肽，已获批用于治疗全身型重症肌无力。7.4 其他领域 AZP-3813：环肽生长激素受体拮抗剂，用于肢端肥大症的I期开发。 Solnatide（AP301）：靶向上皮钠通道，通过吸入给药促进肺泡液清除，用于急性呼吸窘迫综合征的II期试验。八、挑战与未来方向8.1 合成与生产的挑战前期合成环肽面临巨大挑战，收率较低、成本高、纯化困难等一直是该领域的难点。环肽药物MK-0616的工艺突破为采用酶法合成降低CMC成本指明了方向。8.2 未来重要方向提高口服生物利用度和细胞通透性：结构修饰处于提高通透性的前沿。N-甲基化已被证明能有效降低极性表面积同时保持靶标亲和力。掺入非标准氨基酸不仅增强通透性，还提供抗蛋白水解能力。脂化策略（如司美格鲁肽的脂肪酸修饰）可改善膜通透性和药代动力学特征。制剂方法同样重要，肠道渗透增强剂已使之前仅限于胃肠外给药的肽实现了口服递送。从头设计与AI驱动的发现：生成式AI模型、强化学习框架和结构预测工具的快速发展，正在显著缩短从设计到验证的周期，将环肽发现从数年缩短至数月。扩展可成药蛋白质组：环肽能够靶向此前被认为“不可成药”的蛋白，如转录因子、支架蛋白和固有无序蛋白。新型环化与稳定技术：正交环化策略、酶促方法、点击化学和金属介导技术等合成化学的进步，使环肽架构和稳定性得以精确控制。共轭与多功能平台：环肽已成为多功能治疗平台的多功能骨架，包括肽-药物偶联物、双特异性格式、纳米颗粒共轭、PROTAC应用和治疗诊断平台。新兴治疗领域：环肽正扩展到神经疾病、代谢性疾病、罕见病和基因调控领域，并为抗击抗菌药耐药性提供了新型骨架。九、结语环肽已成为当前药物发现中的重要焦点，兼顾了生物制剂的选择性和小分子的稳定性。合成技术、筛选平台和设计策略的最新进展，使得生成多样化且更具药物特性的环肽结构变得更加容易。从2026年的市场数据来看，Enlicitide和Icotrokinra的相继获批标志着口服环肽成药性的关键验证。展望未来，随着新工具帮助解决生物利用度、制造和临床转化方面的挑战，该领域将进一步扩展。总体而言，环肽正成为一种实用且通用的治疗模式，随着技术的成熟，其发展潜力巨大。中关村（朝阳）数字医疗产业园为北京市首个数字医疗特色产业园，围绕基础研究、科研转化、临床验证、注册上市和应用场景等全周期，构建“技术、人才、资金、市场”等全要素全价值链服务体系，建设国际领先的数字医疗产业创新高地。招商电话：13601102717 （吕女士）运营合作：13543250693 （张先生）园区地址：中关村（朝阳）数字医疗产业园

2026-08-13

·多肽定制

多肽药物偶联的研究进展

【摘要】多肽药物偶联物（peptide–drug conjugate, PDC）是由肿瘤归巢肽、连接子（linker）与细胞毒性载荷三部分通过共价键组装而成的一类新型靶向药物，兼具小分子药物合成便利、结构均一的优势与抗体药物的靶向特异性，已成为继抗体药物偶联物（ADC）之后肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物形式之一。与传统化疗药物相比，PDC能够借助受体介导的内吞作用将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤细胞，从而显著降低全身毒性、改善药代动力学性质并提高治疗窗。2018年和2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准放射性多肽偶联药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，标志着PDC类药物正式进入临床常规应用。本文以文献库中收录的多篇国内外综述与实验研究为素材，系统总结了PDC的设计原理（靶向肽筛选、载荷选择、连接子化学）、代表性药物的临床研究进展，以及提高PDC疗效的前沿策略，并对该领域面临的挑战与未来发展方向进行了展望。一、引言：从"魔法子弹"到多肽药物偶联物恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织（WHO）的统计显示，2018年全球新发癌症病例约1810万例，死亡约960万例；据预测，到2040年全球每年新发癌症病例将攀升至2750万例。在过去60余年中，化疗一直是肿瘤治疗的基石性手段。然而，传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、喜树碱等）对正常细胞与肿瘤细胞缺乏选择性，系统性给药后往往分布于全身，导致骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等严重不良反应；同时，肿瘤细胞可通过下调药物摄取转运体、激活P-糖蛋白外排、代谢失活等机制产生多药耐药（MDR），进一步限制化疗疗效。此外，多数化疗药物水溶性差、代谢不稳定，药代动力学性质不理想。因此，如何将强效的细胞毒药物"精准投递"至肿瘤组织，是抗肿瘤药物研发的核心命题。 "靶向治疗"的理念最早可追溯至德国科学家Paul Ehrlich于百年前提出的"魔法子弹"（magic bullet）设想，即设计一种既能选择性识别病灶细胞又能发挥杀伤作用的分子。这一理念催生了抗体药物偶联物（ADC）的诞生：通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷以连接子共价偶联，借助抗体的靶向性实现载荷的肿瘤选择性递送。目前已有多种ADC获FDA批准上市，但ADC仍存在固有局限：完整抗体分子量约150 kDa，难以穿透实体瘤致密的细胞外基质；抗体的多个赖氨酸或半胱氨酸偶联位点导致药物-抗体比（DAR）不均一（通常为3~8），批间差异大、药代动力学复杂；制备成本高、存在免疫原性风险，且循环半衰期长易引发脱靶毒性。多肽药物偶联物（PDC）应运而生。PDC由三部分构成：负责靶向识别的多肽载体（tumor-homing peptide）、连接子以及细胞毒性载荷（payload）。相比ADC，PDC分子量通常仅2~5 kDa，可通过化学合成获得结构完全均一的产物，生产成本低、免疫原性低，且凭借小尺寸优势能够快速分布于组织、深度穿透实体瘤，部分多肽甚至可穿越血脑屏障（BBB），用于脑部肿瘤的治疗。在2018年与2022年，放射性核素偶联的Lutathera和Pluvicto先后获批，验证了PDC类药物的临床价值；此后，AEZS-108、ANG1005、BT8009等一批针对不同靶点的PDC相继进入II/III期临床研究，多肽药物偶联已成为肿瘤精准治疗领域最受瞩目的新赛道之一。二、肿瘤靶向肽及其筛选策略靶向肽是PDC实现肿瘤选择性的关键模块，要求能特异性地识别肿瘤细胞表面过表达（通常为正常组织的3倍以上）或特异性表达的受体，并在结合后介导偶联物的内吞。目前肿瘤靶向肽的获得主要依赖三条技术路线：噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和基于靶点结构的计算机模拟设计。 2.1 噬菌体展示技术噬菌体展示技术是将编码目标多肽的基因克隆至噬菌体基因组中，使多肽以融合蛋白形式展示于噬菌体表面，再利用抗原-抗体特异性结合原理，经3~5轮生物淘洗（biopanning）富集与靶蛋白结合紧密的噬菌体克隆，最后通过测序推断出靶向多肽的氨基酸序列。常用的展示系统包括单链丝状噬菌体与T4噬菌体。目前经噬菌体展示筛选获得的肿瘤靶向肽众多，例如靶向淋巴瘤细胞的DV3（LGASWHRPDK）、靶向整合素αvβ3/αvβ5的RGD-4C（CDCRGDCFC）、靶向肿瘤新生血管氨肽酶N（CD13）的NGR（CNGRCVSGCAGRC）等。其中研究最为深入的是NGR肽：意大利MolMed公司基于NGR肽与肿瘤坏死因子α（TNF-α）构建的NGR-hTNF偶联物，已完成针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等的多项II/III期临床研究，充分体现了噬菌体展示筛选的转化价值。 2.2 化学合成肽库筛选随着固相多肽合成（SPPS）技术的成熟，研究者可以低成本、高通量地合成由4~12个天然或非天然氨基酸组成的短肽化合物库，通过氨基酸替换、序列重排与化学修饰构建数百万种候选分子；随后借助亲和色谱体系测定优选序列与先导序列的表观解离常数（Kd），从而筛选出与靶点亲和力强的短肽。例如靶向粒细胞白血病细胞的LKKP肽和靶向恶性黑色素瘤细胞的PYEE肽均来源于化学合成肽库。该方法产物纯度高、可引入非天然氨基酸，为PDC靶向肽的优化提供了丰富的分子来源。 2.3 计算机模拟设计基于蛋白质数据库（PDB）提供的靶点晶体结构，可运用分子对接与分子动力学模拟分析多肽与靶蛋白之间的作用力类型、结合能量及关键氨基酸残基距离，进而设计系列候选多肽并择优合成。例如，特异结合基质金属蛋白酶9（MMP9）的多肽序列CTFKEIVPDLC即是通过计算机模拟筛选获得。此类方法尤其适用于缺乏天然配体或配体-受体相互作用信息有限的新靶点，已成为靶向肽发现的重要补充手段。 2.4 常见靶点与代表性靶向肽根据靶点性质，PDC靶向肽主要分为几大类：（1）整合素靶向肽：RGD三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别，其中整合素αvβ3（玻连蛋白受体）在活化内皮细胞与肿瘤新生血管中高表达，而在多数成人上皮细胞中几乎不表达，是理想的抗血管生成靶点；环状iRGD（CRGDKGPDC）除结合αvβ3/αvβ5外，还可在肿瘤组织中被蛋白酶切割暴露C末端CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织穿透途径，显著增强偶联药物的瘤内递送效率。（2）激素受体靶向肽：促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）受体在卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤中高表达，D-Lys6-GnRH-I因引入D-赖氨酸而结合亲和力更高、抗酶解能力更强，且其侧链ε-氨基可作为正交偶联位点；生长抑素受体（尤其SSTR2）在神经内分泌肿瘤中广泛过表达，奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等环状类似物已成为放射性PDC和化疗PDC的重要载体。（3）跨膜受体靶向肽：如靶向EGFR的GE11（YHWYGYTPQNVI）、靶向LRP-1的19肽angiopep-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，可经受体介导转胞吞穿越血脑屏障）、靶向hY1R的[F7,P34]NPY（hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及其转移灶中过表达）等。（4）新兴靶点：Nectin-4（膀胱癌等多种实体瘤）、EphA2、PSMA、IL-11Rα及CD13等。为便于系统把握PDC的靶向模块，现将文献报道的常用靶点、对应靶向肽序列及其代表性偶联物详述如下。（1）整合素αvβ3/αvβ5——RGD肽家族。整合素是由非共价结合的α、β亚基组成的异二聚体跨膜受体，负责连接细胞外基质与胞内细胞骨架，介导细胞黏附、迁移与增殖。RGD（Arg-Gly-Asp）三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别（包括全部αv整合素、α5β1、α8β1与αIIbβ3）。其中整合素αvβ3（又称玻连蛋白受体）在活化内皮细胞、新生血管与多种肿瘤细胞表面高表达，而在多数成人上皮细胞中表达水平极低，是抗血管生成治疗和肿瘤靶向递送的理想靶点。天然RGD肽易被酶解且亲和力有限，故实际应用中多以环化策略提高稳定性与亲和力：代表性序列包括环状RGD-4C（CDCRGDCFC，经两个半胱氨酸形成二硫键环化）、c(RGDyK)、c(RGDfV)等，其中c(RGDfV)对αvβ3、αvβ1与αvβ5的IC50分别约为89、335与440 nmol/L，其N-甲基化衍生物西仑吉肽（cilengitide，RGDf(NMe)V）曾是进入临床研究的整合素拮抗剂。进一步的环肽改造还产生了兼具穿透功能的iRGD（CRGDKGPDC，9肽）：iRGD先经RGD基序结合αvβ3/αvβ5整合素，随后被细胞表面相关蛋白酶切割，暴露C末端隐藏的CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织与细胞穿透途径，可将共价或非共价连接的载荷带出血管、深入肿瘤实质。（2）LHRH-R——GnRH靶向肽。促性腺激素释放激素（GnRH，又称黄体生成素释放激素LHRH）是下丘脑分泌的十肽激素（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），通过结合七次跨膜G蛋白偶联受体GnRH-R促进垂体分泌FSH与LH。多种人类肿瘤（以卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌为主）相对于正常组织特异性表达或过表达GnRH-R，使其成为PDC的经典靶点。天然的GnRH-I、GnRH-II与海七鳃鳗来源的GnRH-III均可结合肿瘤表面受体；其中应用最广的是D-Lys6-GnRH-I：将天然序列第6位甘氨酸替换为D-赖氨酸后，肽段结合亲和力提高、β-转角结构更稳定、抗蛋白酶降解能力增强，且赖氨酸侧链ε-氨基提供了与细胞毒载荷正交偶联的位点。该肽已用于构建AEZS-108（AN-152，偶联多柔比星）等进入后期临床研究的PDC。（3）生长抑素受体（SSTR）——奥曲肽等环肽类似物。生长抑素以SST-14与SST-28两种活性形式存在，通过高亲和膜受体SSTR1-5发挥内分泌调节与神经递质作用。SSTR在神经内分泌肿瘤（胰腺、垂体、前列腺、肺类癌等）以及乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等非神经内分泌肿瘤中广泛过表达，其中SSTR2是最常过表达的亚型。由于天然生长抑素在体内被快速酶解，临床上多用D-氨基酸替换并缩短肽链得到的环状类似物，包括奥曲肽（d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol）、兰瑞肽（d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2）与伐普肽（d-Phe-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2），三者均主要结合SSTR2。基于SSTR2的PDC家族是目前临床转化最成功的领域：已上市药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）即采用DOTA螯合177Lu连接至TATE（奥曲肽类八肽）实现神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗；此外还有111In-DTPA-奥曲肽（pentetreotide）等经典诊断探针，以及偶联DM1的PEN-221、偶联紫杉醇的PTX-OCT等在研品种。（4）EGFR——GE11等噬菌体展示肽。表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤组织中上调，通常经网格蛋白介导的内吞进入细胞，适合作为PDC的递送入口。通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和EGFR靶向肽包括GE11（YHWYGYTPQNVI，12肽）、CMYIEALDKYAC（二硫键环化）、LTVSPWY与YWPSVTL等，其中GE11研究最为广泛，已用于构建多种化疗药、核酸与纳米载体的靶向递送体系。（5）LRP-1——angiopep-2。 angiopep-2是由19个氨基酸组成的多肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），能够结合在脑组织高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1），经受体介导转胞吞作用穿越血脑屏障（BBB），是脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤PDC设计的关键载体。其序列中含有两个赖氨酸，为多点偶联细胞毒载荷提供了便利；ANG1005即通过琥珀酰酯键将3分子紫杉醇连接至1分子angiopep-2，已进入治疗脑转移瘤的II期临床研究。（6）CD13——NGR肽。 NGR（Asn-Gly-Arg）基序靶向肿瘤新生血管高表达的氨肽酶N（CD13），代表性环状序列为CNGRCG。意大利MolMed公司将NGR肽与肿瘤坏死因子α融合构建的NGR-hTNF（NGR015），利用NGR的血管靶向将TNF-α富集于肿瘤血管，已针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等完成多项II/III期临床研究。（7）其他具有潜力的靶点体系。神经肽Y受体hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及100%的乳腺癌转移灶中过表达，且健康乳腺组织以hY2R为主，hY1R亚型选择性类似物[F7,P34]NPY可实现乳腺癌特异性递送，99mTc标记的[F7,P34]NPY类似物已在患者中完成乳腺癌显像验证；Nectin-4在膀胱癌等多种实体瘤中高表达，双环肽毒素偶联物BT8009（BCY肽-MMAE）已进入II期研究；PSMA靶向的G-202（前体掩蔽肽策略）、叶酸受体靶向的EC145（vintafolide）亦分别推进至II/III期。此外，噬菌体展示来源的G3-C12肽（ANTPCGPYTHDCPVKR，靶向galectin-3）静注后特异性富集于肾脏近端小管，被用于肾靶向递送卡托普利；七肽P7可结合肺癌细胞表面高表达的Hsp90，用于构建多西他赛偶联物DTX-P7。靶点/受体靶向肽氨基酸序列类型/长度代表性偶联物整合素αvβ3 RGD RGD 线性三肽紫杉醇/表柔比星偶联物整合素αvβ3 RGD-4C CDCRGDCFC 环肽（二硫键）多种化疗药偶联物整合素αvβ3/αvβ5、NRP-1 iRGD CRGDKGPDC 环状9肽 cRGD-siEGFR等 LHRH-R D-Lys6-LHRH Glp-H-W-S-Y-K-L-R-P-G 线性十肽 AEZS-108（DOX） SSTR2/5 奥曲肽 d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 环状八肽 Lutathera、PEN-221、PTX-OCT SSTR2 兰瑞肽 d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 环状八肽放射性偶联物 EGFR（ErbB1） GE11 YHWYGYTPQNVI 线性12肽化疗药/核酸递送体系 LRP-1（血脑屏障） angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 线性19肽 ANG1005（紫杉醇×3） CD13 NGR CNGRCG 环状五肽 NGR015（hTNF-α） hY1R [F7,P34]NPY NPY类似物（36肽）线性36肽 MTX偶联物、99mTc显像探针 Nectin-4 BCY 双环肽结构双环肽 BT8009（MMAE） PSMA 掩蔽肽 D-γ-E-γ-E-γ-E-E 线性多肽 G-202（12ADT）叶酸受体叶酸偶联肽 DRDDS间隔 — EC145（去乙酰长春碱肼） galectin-3（肾靶向） G3-C12 ANTPCGPYTHDCPVKR 线性14肽 G3-C12-CAP（卡托普利） Hsp90 P7 七肽线性7肽 DTX-P7（多西他赛）三、细胞毒性载荷载荷是PDC发挥杀伤作用的"弹头"。理想载荷应具备合适的偶联官能团、足够强的细胞毒性（肿瘤细胞IC50通常要求达到低纳摩尔水平）以及可接受的理化性质。按性质不同，PDC载荷可分为化学药物、高活性毒素、生物大分子与放射性核素四类。 3.1 传统化疗药物载荷紫杉醇（PTX）是卵巢癌、肺癌和乳腺癌的一线/二线用药，通过结合β-微管蛋白稳定微管而阻断有丝分裂，但水溶性差、易诱发MDR。将紫杉醇与八聚精氨酸偶联形成的紫杉醇-八聚精氨酸共轭物（TOC）可下调MDR蛋白表达，对紫杉醇敏感和耐药的人卵巢癌细胞株OVCA 433的IC50分别仅为紫杉醇的1/14和1/47；紫杉醇-奥曲肽偶联物（PTX-OCT）则可特异性结合肿瘤高表达的SSTR2受体。喜树碱（CPT）以拓扑异构酶I为靶点，但其活性内酯环进入体循环后易水解失活，与靶向整合素的多肽ALOS4偶联后内酯环稳定性显著提高，并可借助多肽的靶向动力富集于肿瘤组织。多柔比星（DOX）和道诺霉素属蒽环类，通过嵌入DNA、稳定拓扑异构酶II复合物抑制核酸合成，但存在累积性心脏毒性与耐药问题；50 μmol/L的TAT-多柔比星对耐药细胞株KB-V1的细胞死亡率达86%，显著高于单用多柔比星的14%。此外，甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、吉西他滨等也已被用于PDC构建，例如吉西他滨可在体内脱氨失活为dFdU，偶联后可改善其代谢稳定性。 3.2 高活性毒素载荷借鉴ADC的开发经验，PDC越来越多地采用活性远超传统化疗药的高毒性载荷，包括微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）与美登素衍生物DM1、DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38与依喜替康（exatecan）等。双环毒素偶联物BT8009即以MMAE为载荷；PEN-221则将DM1通过二硫键连接至奥曲肽。高毒性载荷允许以更低的给药剂量达到杀瘤效果，但要求连接子具备足够高的循环稳定性，防止载荷过早释放造成全身毒性。 3.3 生物大分子与新型功能载荷除化学药物外，PDC还可偶联多种生物大分子载荷：TNF-α（如NGR-hTNF，靶向肿瘤新生血管CD13）、裂解肽（如EP-100偶联的阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71、靶向VEGFR的QR-KLU）、siRNA（如cRGD-siEGFR可沉默EGFR基因）、反义寡核苷酸（AONs，如内化肽Pip偶联的Pip-AONs可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠生存期）等。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和免疫检查点降解剂也被引入PDC：将PD-L1降解剂BMS-8与cRGD偶联得到的BMS-L1-RGD在黑色素瘤模型中展现出增强的PD-L1降解与抑瘤效果；PMT-O9-1A则将抗PD-L1肽与天然产物降解剂巴马汀（palmatine）通过二硫键连接，通过"胞外阻断+胞内降解"双重机制改善肺癌治疗效果。 3.4 放射性核素载荷放射性核素是PDC特有的载荷类型，兼具诊断与治疗功能（theranostics）。β-发射体177Lu、γ/俄歇电子发射体111In、90Y等通过与螯合剂DOTA或DTPA结合后连接至靶向肽，可实现肿瘤的分子影像与放射性核素治疗。已上市的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）即为该类型的代表。此外，靶向生长抑素受体的111In-DTPA-奥曲肽已上市数十年，是核医学领域最经典的肽类诊断探针。四、连接子化学：PDC设计的核心环节连接子将靶向肽与载荷连接起来，是决定PDC成药性的枢纽。理想的连接子需满足双重条件：在血液循环中保持足够稳定，保证偶联物完整到达肿瘤部位；到达靶组织或被内吞进入溶酶体后，能响应特定刺激高效裂解，释放出活性载荷。连接子的长度、亲疏水性、电荷及裂解机制均会影响偶联物的药代动力学性质与治疗窗。根据裂解特性，连接子可分为不可裂解与可裂解两大类，后者又可细分为pH敏感型、酶敏感型与氧化还原敏感型，并可引入自降解间隔子实现级联释放。 4.1 不可裂解连接子不可裂解连接子通过酰胺键、醚键、硫醚键等稳定的化学键将肽与药物相连，到达靶组织后连接子本身不裂解，载荷需以"连接子-药物"整体形式或经溶酶体降解后发挥活性。常用结构包括6-氨基己酸、短肽片段CGGW及穿膜肽TAT等，多为4个氨基酸的短肽或含5~8个碳原子的碳链，化学性质稳定，可调节偶联物的极性，适用于不以游离药物形式发挥作用的载荷。 4.2 pH敏感型连接子肿瘤细胞增殖代谢旺盛，糖酵解增强导致乳酸堆积，肿瘤微环境pH通常约为6.8，显著低于血液的7.3左右；内吞后的内体/溶酶体腔室pH更低（4.5~6.0）。pH敏感型连接子利用这一pH梯度实现肿瘤特异性释放：腙键、肟键、缩醛键、乙烯醚键、原酸酯键等酸不稳定化学键在生理pH下稳定，而在酸性环境中水解。研究表明，神经肽Y（NPY）经酸敏感腙键偶联道诺霉素后，其细胞毒性显著高于经酰胺键连接的对应物。低pH插入肽（pHLIP）则是利用肿瘤酸性微环境"插入"细胞膜的典型策略：pHLIP在低pH下形成α-螺旋并将C末端及其载荷跨膜导入胞内，pHLIP-SS-DOX在pH 6.0时表现出明显细胞毒性并可逆转多药耐药。 4.3 酶敏感型连接子酶敏感型连接子以肿瘤部位高表达的蛋白酶为裂解触发因素，最具代表性的是组织蛋白酶B底物与基质金属蛋白酶（MMP）底物。组织蛋白酶B在肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，可特异性识别并切割GFLG四肽及缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽序列；MMP2/MMP9在直肠癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、肝癌中高表达，可切割PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK等短肽片段。此类连接子在血液循环中稳定，进入富含靶酶的肿瘤细胞溶酶体后才发生酶解，实现载荷的定点释放。BT8009即采用Val-Cit连接子，经肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B切割后释放MMAE。 4.4 氧化还原敏感型连接子还原型谷胱甘肽（GSH）在肺癌、胰腺癌、头颈部癌和乳腺癌等肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，肿瘤细胞内还原性环境为二硫键连接子提供了裂解条件。含有二硫键的连接子在循环中稳定，进入肿瘤细胞后被GSH还原断裂，释放载荷。四川大学团队将半乳糖凝集素-3靶向肽G3-C12（ANTPCGPYTHDCPVKR）通过二硫键连接血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利，实现了肾脏靶向递送：注射后0.05 h药物即在肾脏内完全释放，肾组织AUC较游离药物提高2.7倍，体内肾ACE抑制活性显著增强，为慢性肾病治疗提供了新思路。 4.5 自降解间隔子与级联释放为解耦"酶切位点"与"药物释放"两个环节，研究者设计了自降解（self-immolative）间隔子。对氨基苄醇（PABC）是典型代表：其氨基端通过酰胺键与酶水解单元（如组织蛋白酶B底物）相连，羟基端以碳酸酯/氨基甲酸酯键连接载荷；当酶切单元被蛋白酶裂解后，PABC发生1,6-消除反应，自发降解并释放完整活性药物，实现"一次酶切、级联释放"，可有效避免释放含连接子残基的药物衍生物。 4.6 连接子结构对PDC毒性的调控连接子化学结构不仅决定释放动力学，还直接调控偶联物的毒性谱。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，系统比较了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点及"二硫键+酯键"混合型五种连接子连接荧光基团和甲氨蝶呤后的行为：活细胞成像显示载荷释放动力学随连接子类型显著不同，而细胞活力实验证实，释放越快的连接子对应的MTX偶联物毒性越高，且毒性均依赖hY1R介导的内化。该研究为PDC连接子的理性选择提供了定量依据：载荷释放速度需与靶点内吞动力学相匹配，以实现"快释放、高活性"与"低脱靶"之间的平衡。从化学结构角度，PDC连接子按其裂解触发条件可分为酶可裂解、酸可裂解、还原可裂解与不可裂解四大类，各类连接子的化学键类型、释放机制与代表应用可归纳如下表。连接子类型典型化学键/结构裂解触发条件释放机制优缺点代表应用酯键（琥珀酰/戊二酰）琥珀酸酯、戊二酸酯酯酶/酰胺酶酶促水解合成简便，但血浆稳定性有限 AEZS-108（戊二酰-DOX）、ANG1005（琥珀酰-紫杉醇）酰胺键酰胺酰胺酶酶促水解稳定性较好，需匹配靶组织蛋白酶谱 NGR015（CNGRCG-hTNF-α）酸可裂解腙键、亚胺、肟、原酸酯、缩醛、乙烯醚、聚缩酮肿瘤微环境pH≈6.8及内体/溶酶体pH 4.5~6.0 酸性水解血液循环中稳定，靶区酸性触发释放腙键-多柔比星偶联物、pHLIP-SS-DOX 还原可裂解二硫键细胞内高浓度GSH/半胱氨酸硫醇-二硫键交换还原选择性高，但血浆中可能提前断裂 G3-C12-CAP（肾靶向）、EC145、PEN-221 组织蛋白酶B底物肽 GFLG、Val-Cit 溶酶体组织蛋白酶B 酶切肿瘤溶酶体特异性释放，应用最广 BT8009（Val-Cit-PABC-MMAE） MMP底物肽 PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK 肿瘤微环境MMP-2/9 酶切可胞外释放，利于旁观者效应多种MMP敏感PDC 自降解间隔子 PABC（对氨基苄醇）酶切后级联 1,6-消除自降解释放未修饰的完整活性药物 Val-Cit-PABC体系不可裂解硫醚、三唑（点击化学）、氧肟 —（不裂解）载荷随连接子整体经溶酶体降解血浆极稳定，避免提前释放需以偶联物形式发挥活性的载荷需要强调的是，连接子化学结构对PDC疗效与毒性的影响已有系统性的定量研究。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，通过固相合成构建了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点（GFLG）及"二硫键+酯键"混合型共五种连接方式的荧光与甲氨蝶呤（MTX）偶联物（ChemMedChem 2015, 10, 804-814）。活细胞成像显示，偶联物的胞内释放动力学高度依赖连接子类型：酶切位点连接的偶联物在荧光实验中最稳定、释放较慢，而酯键与二硫键偶联物释放较快；细胞活力实验进一步证实，释放动力学与细胞毒性呈正相关——释放越快的连接子对应MTX偶联物对hY1R阳性乳腺癌细胞的毒性越高，且所有毒性均依赖于hY1R介导的内化。值得注意的是，研究者设计的"二硫键+酯键"混合型连接子（SPDP-bME）在细胞内既可经二硫键还原、又可经酯键水解释放出未修饰的游离MTX，避免了连接子残基保留导致药效下降的问题，体现了多功能连接子的设计价值。该系列研究同时表明：人血浆稳定性测试中，含酶切位点（GFLG）的偶联物稳定性最高，最适于体内应用，提示在开发PDC时应根据载荷特性和靶点内化动力学权衡"循环稳定性"与"胞内释放速率"这对矛盾。五、代表性PDC药物及临床研究进展 5.1 已获批上市的PDC Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）于2018年获FDA批准，是全球首个上市的PDC类药物，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗。其结构以含酪氨酸的生长抑素类似物Tyr3-octreotate（TATE）为靶向肽，经酰胺键连接DOTA螯合的β-发射体177Lu。III期临床显示，一线Lutathera联合长效奥曲肽治疗可将2~3级晚期GEP-NETs患者的中位无进展生存期（PFS）延长约14个月。Pluvicto于2022年3月获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其靶向肽含PSMA结合基序Glu-NH-CO-NH-Lys，连接子引入2-萘丙氨酸与氨甲环酸，载荷同为177Lu-DOTA。此外，诊断用111In-DTPA-奥曲肽（生长抑素受体阳性肿瘤显像）早已上市，堪称PDC的"鼻祖"。 5.2 处于临床研究阶段的代表性PDC （1）AEZS-108（AN-152）：以D-Lys6-GnRH-I为载体、多柔比星为载荷、戊二酸为连接子，通过酯酶/酰胺酶裂解释放DOX，靶向LHRH受体，是最早进入III期临床的化疗型PDC之一。其前体AN-152/AN-207在多种LHRH-R阳性肿瘤模型（卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌）中抑瘤效果显著优于等摩尔游离药物而毒性更低，AN-152对MCF-7细胞IC50为13.7 nmol/L；AN-207因2-吡咯啉多柔比星活性更强但血浆稳定性差而止步于临床前。AEZS-108治疗铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌的II期研究显示疗效显著且耐受性良好，随后进入III期研究（NCT01767155）。（2）ANG1005：由3分子紫杉醇经琥珀酰酯连接子共价连接至angiopep-2，可经LRP-1介导的转胞吞穿越血脑屏障。临床前数据显示其脑摄取量约为紫杉醇的4.5倍；I期研究在复发恶性胶质瘤中证实其可将紫杉醇递送过BBB并达到治疗浓度；针对乳腺癌脑转移与软脑膜癌病的随机III期研究（NCT03613181）正在进行。（3）NGR-hTNF：CD13靶向肽CNGRC融合TNF-α，通过靶向肿瘤新生血管发挥广谱抗瘤作用，治疗恶性胸膜间皮瘤的III期研究（NCT01098266）已完成。（4）G-202（mipsagargin）：以PSMA特异性底物肽为掩蔽部分、毒胡萝卜素衍生物12ADT为载荷的前药型PDC，在PSMA阳性肿瘤微环境中经切割激活，已完成II期研究（NCT01777594）。（5）EP-100：LHRH肽直接融合阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71，通过膜裂解杀伤LHRH-R阳性肿瘤细胞，卵巢癌II期研究（NCT01485848）显示其与紫杉醇联用可使部分肝转移患者获益。（6）PEN-221：奥曲肽经二硫键连接DM1，用于晚期神经内分泌肿瘤与小细胞肺癌（NCT02936323）。（7）CBX-12：pHLIP偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康，针对铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究（NCT06315491）正在进行，临床前显示其与PARP抑制剂及抗PD-1联用可显著抑制肿瘤生长并诱导长期免疫记忆。（8）BT8009：靶向Nectin-4的双环肽（Bicycle）经Val-Cit连接子偶联MMAE，双环肽通过TATA支架环化三个半胱氨酸形成约4 kDa的高度约束结构，兼具小分子快速组织分布、深度肿瘤穿透与抗体样高亲和选择性的优势；其I/II期研究（NCT04561362）及尿路上皮癌II/III期研究（NCT06225596）均在招募中，同类药物BT5528（靶向EphA2）I期研究（NCT04180371）亦已开展。（9）BMTP-11：IL-11Rα靶向环肽CGRRAGGSC融合凋亡诱导类肽D(KLAKLAK)2，通过线粒体膜破坏诱导凋亡，已在骨转移前列腺癌患者中完成I期研究。（10）国内研究方面，OSTP-DDP等新型PDC在卵巢癌A2780细胞模型中展现出靶向抑制活性，IL-4Rα靶向裂解肽融合物对原发性渗出性淋巴瘤具有抑制作用，反映了国内在该领域的积极布局。为便于查阅，现将文献报道中处于临床研究阶段的代表性PDC汇总如下表。药物名称靶向肽/载体靶点载荷连接子与释放机制临床阶段 AEZS-108（AN-152） D-Lys6-LHRH LHRH-R 多柔比星戊二酰（glutaryl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 III期 ANG1005 angiopep-2 LRP-1 紫杉醇×3 琥珀酰（succinyl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 II期 NGR015 CNGRCG（NGR肽） CD13受体 hTNF-α 酰胺酶裂解 III期 CT2103 聚谷氨酸 — 紫杉醇酯酶裂解 III期 EP-100 LHRH LHRH-R 裂解肽CLIP71 酰胺酶裂解 I期 EC145（vintafolide）叶酸偶联肽（DRDDS间隔）叶酸受体去乙酰长春碱肼（DAVBLH）二硫键，谷胱甘肽还原裂解 III期 G-202 掩蔽肽D-γ-E-γ-E-γ-E-E PSMA 12ADT（毒胡萝卜素衍生物）酶解触发 II期 BT8009 双环肽（BCY） Nectin-4 MMAE Val-Cit-PABC连接子，组织蛋白酶B裂解 II期上表可见，处于后期临床阶段的PDC涵盖了激素受体（LHRH-R）、肿瘤新生血管标志物（CD13）、叶酸受体、PSMA及Nectin-4等多种靶点类型，载荷从小分子化疗药到蛋白毒素、裂解肽不一而足；连接子策略则根据靶点的内化途径与药物释放需求灵活选择酯键、酰胺键、二硫键或酶底物肽序列，体现出"靶点—连接子—载荷"三要素系统优化的设计理念。 5.3 PDC在非肿瘤领域的拓展 PDC的应用正在从肿瘤拓展至其他疾病领域。除上述肾脏靶向的G3-C12-卡托普利偶联物外，靶向细菌与病毒的PDC（如偶联抗生素或抗病毒载荷）、用于自身免疫病和代谢疾病的PDC也处于研发之中。PDC"靶向肽+连接子+载荷"的模块化架构天然适配"任意靶点-任意载荷"的组合逻辑，为多种疾病的精准用药提供了通用平台。六、增强PDC疗效的前沿策略 6.1 多价与双特异性靶向单体靶向肽的亲和力通常有限，多价化策略通过二聚、三聚乃至四聚化显著提高结合亲和力与肿瘤蓄积：二聚RGD肽对整合素αvβ3的亲和力较单体提高约10倍，三聚/四聚RGD衍生物活性优于单体及更高价聚簇；EphA2二聚肽结合亲和力较单体提高约13倍，二聚EphA2靶向PDC在乳腺癌和胰腺癌模型中有效靶向循环肿瘤细胞并抑制肺转移；HER2靶向同源二聚环肽（RNWELRLK-PEG4）2在HER2阳性乳腺癌中表现出增强的亲和力、抗肿瘤活性与降低的全身毒性。双特异性策略则使单一PDC同时识别同一靶蛋白的不同结构域（如EGFR胞外肽LARLLT+胞内靶向载荷吉非替尼、HER2结构域II/IV融合肽），进一步提升结合效率与治疗窗口。 6.2 环化、双环与订书肽修饰线性肽易被蛋白酶降解且构象柔性大、亲和力低，环化可显著改善其代谢稳定性与靶点亲和力：环状RGD在中性pH溶液中的稳定性约为线性RGD的30倍，原因在于环化降低了结构柔性并促进Arg/Asp侧链间盐桥形成；双环肽（bicyclic peptide）通过支架约束三个半胱氨酸形成双环结构，肽-铋双环在生理pH下快速形成且可稳定数周，其活性较线性类似物最高提升130倍、蛋白水解稳定性提升19倍；订书肽（stapled peptide）通过Grubbs催化形成烃类桥连，稳定α-螺旋构象，如p53来源订书肽的螺旋含量、抗酶解能力与结合亲和力均显著提高；knottin（结蛋白）类多环肽（30~50个氨基酸）热稳定性和蛋白水解稳定性极高，knottin-吉西他滨偶联物（KDC）以低纳摩尔亲和力靶向整合素并经整合素介导内吞在胞内释放载荷。 6.3 白蛋白结合与长效化 PDC分子量小、肾清除快，血浆半衰期短。借鉴长效胰岛素和GLP-1受体激动剂的经验，引入脂肪酸等白蛋白结合基团可大幅延长循环时间：地特胰岛素（B29赖氨酸连接肉豆蔻酸）与德谷胰岛素（经谷氨酸连接十六碳二酸）均为已上市的长效胰岛素；司美格鲁肽在Lys26侧链连接C18硬脂二酸，通过白蛋白结合使半衰期延长至约165 h，于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病、2021年获批用于肥胖管理；替尔泊肽采用C20脂肪酸基团；一周一次的icodec胰岛素（1,18-十八碳二酸，人血浆半衰期约196 h）于2024年3月在欧洲获批。除脂肪酸外，4-(4-碘苯基)丁酸衍生物与截短伊文思蓝（tEB）等小分子白蛋白结合基团也被用于延长放射性PDC的血浆驻留时间。将脂肪酸侧链直接引入PDC靶向肽，已在小鼠模型中证明可提高血浆稳定性并延长抗肿瘤作用时程。 6.4 氨基酸替换与化学修饰 D-氨基酸替换、α,α-二取代氨基酸（如Aib）、N-甲基化及类肽化（peptoid）等化学修饰可赋予肽段抗酶解能力：全D型及末端部分D-氨基酸替换可保持或增强抗菌肽活性并显著提高血清稳定性；KRYRR五肽中D-氨基酸异构体在肿瘤异种移植模型中的细胞滞留与靶向能力增强；GLP-1第8位丙氨酸替换为甘氨酸后抵抗DPPIV降解；Aib和2-萘丙氨酸替换使Ipamorelin的人体终末半衰期延长至2 h。这些修饰策略同样适用于PDC靶向肽的稳定性优化。 6.5 克服生物屏障：细胞穿膜肽与BBB穿透细胞穿膜肽（CPP）可在无受体参与下跨膜转导载荷，但多数缺乏细胞特异性。将CPP与靶向肽（CTP）组合是兼顾"入胞效率"与"靶向选择性"的有效策略：例如将整合素靶向肽RGDC经二硫键连接环状CPP、以酯键连接卡巴他赛的PDC，到达肿瘤部位后二硫键被GSH裂解、环状CPP协助载荷入胞并经酯酶/酸性环境释放药物，在前列腺癌和乳腺癌模型中抑瘤活性与靶向性均增强。BBB穿透方面，除angiopep-2外，TfR靶向肽HAIYPRH偶联SN-38（经组织蛋白酶B可裂解连接子）的PDC可跨BBB选择性进入胶质母细胞瘤细胞并触发细胞毒效应；环形无正电荷CPP（EPP6）以及肽-铋双环化也显著提升穿膜与跨内皮转运效率。 6.6 新型功能载荷与自组装策略除前述PROTAC/降解剂载荷外，自组装多肽-药物结合物正在成为PDC的重要衍生方向：RGD靶向肽+自组装序列GNNNQNY+喜树碱组成的SAP-CPT可在靶细胞表面原位组装成纳米级寡聚体，增强内吞与杀伤；ROS响应型PDC（线粒体靶向肽KLAK+硫缩酮连接子+喜树碱）在肿瘤高ROS环境下解组装释放载荷；透明质酸包覆的双分子多柔比星自组装胶束（PDC-DOX2）借助CD44受体主动靶向肿瘤。巨胞饮（macropinocytosis）靶向是新兴方向之一：KRAS突变肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取胞外营养，针对该通路的PDC可显著提高突变肿瘤内的载荷蓄积与凋亡诱导。此外，肽的后期卤代修饰（如卤代色氨酸RGD）可提高对整合素αvβ3的亲和力与选择性。七、挑战与展望尽管PDC发展迅速，仍面临若干共性挑战：其一，多肽在体内代谢快、血浆稳定性差、肾清除迅速，半衰期短，需要通过环化、非天然氨基酸替换、白蛋白结合等手段系统优化；其二，连接子在循环中的过早释放或靶点处释放不完全将直接损害治疗窗，连接子设计需与靶点内吞动力学及载荷活性精细匹配；其三，PDC的合成纯度与规模化生产（尤其含多个偶联位点或复杂修饰的分子）仍需进一步工程化；其四，多数PDC靶向单一受体，肿瘤异质性可能导致疗效波动，多靶点、双特异性设计有望缓解。展望未来，双环肽（Bicycle）平台、mRNA展示与噬菌体展示等筛选技术将持续扩充靶向肽库；放射性核素偶联（177Lu、225Ac等α核素）与诊疗一体化（theranostics）将推动PDC在核医学领域的应用；硼中子俘获疗法（BNCT）等先进放疗技术与肽类载体的结合亦值得关注。同时，PDC与免疫检查点抑制剂等联用的协同策略已在临床前模型中显示出诱导长期免疫记忆的潜力。随着"靶向肽-智能连接子-高效载荷"三大模块的协同优化，多肽药物偶联有望成为继ADC之后肿瘤精准治疗与多疾病靶向用药的重要新范式。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-12

·多肽定制

靶向治疗的肽偶联疗法

肽类分子已从具有内在抗癌活性的生物活性分子，发展为能够高精度引导多种治疗性载荷的多功能靶向配体。通过利用其受体选择性、优良的药代动力学特性以及可调控的理化性质，肽类可与纳米颗粒、细胞毒性小分子药物或放射性核素偶联，从而增强递送效率、提高肿瘤滞留能力，并降低脱靶毒性。这些肽介导的系统在分子识别与治疗效力之间架起桥梁，实现了化疗药物穿越生理屏障的选择性输送、可控药物释放的激活，以及电离辐射在恶性组织中的靶向沉积。肽功能化纳米载体、肽-药物偶联物以及基于肽的放射性核素构建物共同构成了一类快速发展的精准治疗手段，旨在克服传统化疗和生物制剂存在的局限性，如肿瘤穿透力差、全身毒性及特异性不足等问题。以下小节总结了这些肽类偶联药物在肿瘤学中的作用机制原理、设计策略及转化进展。 1. 纳米载体肽系统肿瘤归巢肽（THPs）是一类能够特异性识别肿瘤细胞或肿瘤微环境组分的短链氨基酸序列，可实现治疗药物或成像剂的靶向递送，同时最大限度减少脱靶效应。将这些肽与药物递送平台（包括合成纳米颗粒（NPs）和生物来源的细胞外囊泡（EVs），尤其是外泌体）偶联，可提高其稳定性、结合亲和力及治疗精准度。基于纳米颗粒的系统通过表面功能化靶向配体，显著提升了肿瘤治疗的精准性，从而增加药物在肿瘤部位的富集，同时降低全身毒性。在现有的纳米平台中，氧化铁磁性纳米颗粒因其良好的生物相容性、简便的合成方法以及金属或聚合物涂层的高度可调性而备受青睐，便于高效的功能化修饰。由于具有高特异性、可调控的亲和力以及优异的化学适应性，肽类分子成为理想的纳米颗粒配体。然而，诸如金属离子螯合、金-硫醇键合或马来酰亚胺-硫醇偶联等偶联策略必须经过仔细优化，因为多个反应基团可能导致不可控的结合并影响生物活性。引入非天然功能基团可提高偶联选择性，并保持肽链的取向和稳定性，从而维持肽修饰纳米颗粒系统的治疗性能。除了合成纳米载体外，THPs 还被整合到天然递送系统中，如细胞外囊泡（EVs）和外泌体，这些系统具有高生物相容性、低免疫原性以及天然穿越生物屏障的能力等固有优势。外泌体是源于内吞作用的纳米级囊泡，由多泡体与质膜融合后释放，通过传递内源性物质（如DNA、RNA、蛋白质和脂质）在细胞间通讯中发挥核心作用。其脂质双层结构和生物活性载荷还可进一步工程化改造，以提高靶向特异性和治疗效率，使其成为合成纳米载体日益重要的补充。许多靶向肽（THPs）被广泛应用于纳米颗粒和外泌体平台；因此，本节整合了肿瘤学中使用的主要靶向肽。本节重点阐述了每种肽如何在基于纳米颗粒和外泌体的系统中被利用，以增强对肿瘤的选择性、细胞内化能力以及整体抗肿瘤疗效。在用于纳米颗粒（NP）功能化的各种靶向配体中，RGD肽仍是研究最为广泛的代表之一。RGD肽由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列组成，能高亲和力地结合在肿瘤血管和癌细胞中过度表达的αvβ3和αvβ5整合素上。除了介导靶向作用外，RGD肽还能调节细胞内信号通路，在某些情况下甚至会增强癌细胞对抗增殖药物的耐药性。其兼具靶向与信号调控的双重功能，使RGD肽成为提升基于纳米颗粒的药物递送系统特异性和疗效的重要工具。多种纳米颗粒制剂已被成功修饰以引入RGD基团，包括用于甲状腺癌研究的聚多巴胺纳米颗粒、乳腺癌和胶质瘤中的脂质体、乳腺癌、肺癌及黑色素瘤模型中的金纳米颗粒，以及用于胶质母细胞瘤异种移植模型的聚合物纳米载体，这些研究在临床前实验中均一致显示出更强的肿瘤富集能力和更优的治疗效果。图1展示了RGD肽及其衍生物的化学结构。近年来的研究进一步凸显了基于RGD的肽类在提高稳定性、特异性和肿瘤穿透性方面的多功能性。通过利用恶性组织中整合素的过表达，RGD基序已被引入纳米药物制剂和偶联物中，以增强肿瘤渗透能力和治疗精准度。多项研究表明，经RGD修饰的纳米颗粒在临床前模型中可改善对肿瘤的选择性靶向（综述见），而基于RGD的自组装纳米药物则实现了更优的肿瘤穿透性和疗效（综述见）。转化研究揭示了整合素靶向RGD应用的临床潜力，同时也指出了脱靶摄取及整合素表达异质性等挑战。已设计出多种RGD基序的工程化衍生物，以提高其稳定性、特异性和肿瘤穿透能力。环状衍生物（如RGD4C、cRGDfK和iRGD）相比线性肽具有更强的构象刚性和更高的结合特异性。其中，RGD4C和iRGD（图1）的研究尤为深入。RGD4C（ACDCRGDCFCG）最初通过噬菌体展示技术分离获得，可选择性进入高表达αvβ3的肿瘤细胞，而在正常细胞中几乎不被摄取。荧光研究表明，该分子在内化后可在细胞内持续积累。除了作为游离肽使用外，RGD4C还被广泛整合到纳米载体中，以增强稳定性和靶向精准度。例如，在异种移植模型中，修饰了RGD4C的聚合物纳米颗粒（PEO-b-P(CL-Hyd-DOX)）相比未修饰的纳米颗粒或游离药物，表现出更强的肿瘤富集能力和更高的治疗效果。同样，负载阿霉素（DOX）的RGD4C修饰脱铁蛋白纳米笼也显示出对表达αvβ3的肿瘤的特异性归巢能力，并具有较高的药物包封效率。环状五肽cRGDfK（图1）已被研究作为放射性药物的载体用于乳腺癌治疗，尤其适用于对HER2靶向治疗耐药的患者。在小鼠中的临床前研究表明，使用cRGDfK二聚体可有效减少肿瘤体积。然而，剂量学分析显示肾脏受到的吸收辐射剂量最高，这与基于肽类药物经肾脏清除的特性一致。 iRGD肽是一种源自RGD基序的环状九肽（CRGDCKGDC），经过专门设计以增强肿瘤渗透能力。它首先结合αvβ3/αvβ5整合素，随后暴露C端规则（CendR）基序，该基序可与神经纤毛蛋白-1（NRP-1）相互作用，从而启动主动运输、血管外渗及深入肿瘤内部的穿透过程。重要的是，多种RGD肽已在针对不同类型癌症的临床试验中进行了评估（详见综述）。在不同纳米平台中，这些机制始终能有效促进药物在肿瘤内的沉积。例如，在乳腺癌和胰腺癌模型中，经iRGD修饰的纳米颗粒显著提高了肿瘤内药物递送效率，减轻了转移负担，并延长了生存期。在此基础上，表面修饰iRGD的硅基纳米载体进一步利用NRP-1介导的转运机制，增强了吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇的穿透能力，在胰腺肿瘤中实现了协同抗肿瘤效应。此外，脂质-聚合物杂化纳米颗粒在乳腺癌中也表现出类似优势，其中iRGD修饰改善了组织穿透性和治疗反应。iRGD衍生物的益处也延伸至生物来源的系统。在乳腺癌模型中，经iRGD修饰的外泌体提高了阿霉素（DOX）的负载效率、肿瘤靶向性和肿瘤内积聚能力。同样，在人胚胎肾（HEK-293T）细胞中通过LAMP2B融合表达iRGD的工程化外泌体，可有效将DOX递送至间变性甲状腺癌，从而在体外和体内均表现出显著的抑瘤活性。总体而言，这些发现凸显了iRGD作为增强肿瘤靶向与穿透能力的强大工具，在合成纳米载体和基于外泌体的递送系统中均具有广泛适用性。这些研究将RGD衍生肽置于更广泛的递送与靶向肽类别之中，当其与细胞毒性或免疫调节剂偶联时，还可归入肽-药物偶联物（PDCs）范畴，充分体现了其兼具载体与活性治疗增强剂的双重作用。除了RGD变体外，其他靶向肽（THP）进一步拓展了肽引导纳米载体和囊泡类系统的应用范围。一个显著的例子是PO-6，这是一种靶向CD123（IL-3Rα）的拮抗性肽，而CD123是在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达的受体。通过基于片段的细胞筛选方法开发，PO-6被结合到两亲性聚合物中形成胶束（mPO-6），以提高其溶解性和稳定性。该肽引导的纳米载体对CD123+急性髓系白血病（AML）细胞表现出高度选择性。在这些细胞中，该肽有效阻断了CD123/IL-3信号通路，进而抑制下游的STAT-5、PI3K/AKT和NF-κB通路。在体内实验中，mPO-6显著减少了白血病细胞浸润，并明显延长了AML小鼠模型的生存期，表明功能化THP的纳米颗粒系统在血液系统癌症治疗中具有广阔的应用前景。除了CD123等血液学靶点外，多种具有更广泛适用性的肿瘤归巢肽已被整合到基于纳米颗粒和囊泡的递送系统中。其中，LyP-1是研究最为广泛的配体之一。LyP-1是一种环状九氨基酸肽（CGNKRTRGC），具有显著的肿瘤和淋巴系统归巢特性。该肽最初针对乳腺癌（BC）开发，可优先在原发性和转移性肿瘤细胞的细胞核中富集，并能诱导细胞凋亡。其作用机制在于与p32结合，p32是一种在线粒体蛋白，异常表达于肿瘤细胞表面。此外，LyP-1还能靶向淋巴管生成相关的标志物，如VEGF-C以及与侵袭相关的蛋白MMP2。这些特性促使LyP-1被广泛应用于多种纳米颗粒制剂中。例如，负载阿霉素（DOX）的LyP-1功能化脂质体或脂质纳米系统，在乳腺癌模型中显著增强了肿瘤部位的累积并抑制了肿瘤生长。同样，载有内皮抑素的LyP-1功能化壳聚糖纳米颗粒实现了更强的p32介导靶向，并增强了抗血管生成活性。其他纳米平台，如将LyP-1偶联于多壁碳纳米管用于胰腺癌中的siRNA递送，已显示出良好的细胞摄取能力和显著的肿瘤抑制效果。LyP-1也已被成功整合到生物来源的载体中。经LyP-1修饰的外泌体表现出对淋巴系统和缺氧肿瘤微环境更强的趋向性，并能高效递送难溶性化疗药物或促凋亡剂。通过工程化改造截短的tLyP-1并将其用于铁蛋白纳米笼包裹紫杉醇，可提高其在三维肿瘤球体中的渗透能力，并增强体内抗肿瘤疗效。此外，截短的tLyP-1功能化还能使其与C1QBP（p32）结合，并与NRP-1/2相互作用，从而赋予其强大的肿瘤穿透特性和增强的促凋亡活性。在上述肽类展现出的多功能性基础上，通过合成载体和生物载体的应用，更多的靶向肽（THPs）进一步拓展了肽引导型纳米载体、细胞外囊泡（EVs）和外泌体的应用范围。其中，GE11 和 T7 是两种经过精心设计、具有高特异性的配体，可靶向关键的癌症相关受体。GE11 肽（YHWYGYTPQNVI）是一种合成肽，能够结合表皮生长因子受体（EGFR），但不激活下游增殖信号。该肽已被展示于人脐静脉内皮细胞（HUVECs）来源的细胞外囊泡表面。在肺癌模型中，经 GE11 改造的 EVs 可选择性靶向 EGFR 的过表达，抑制血管生成，减缓肿瘤进展，并促进T淋巴细胞向脾脏募集。这些发现表明，GE11 是一种非促分裂性的替代物，可用于受体导向的递送系统。类似地，T7 肽（HAIYPRH）对转铁蛋白受体（TfR）具有高亲和力，而 TfR 在多种肿瘤（包括胶质母细胞瘤 GBM）中过度表达，并在铁离子穿越血脑屏障（BBB）的过程中发挥核心作用。为了利用这一途径，将T7与Lamp2b融合，构建出能够特异性结合胶质母细胞瘤（GBM）细胞的T7修饰外泌体。这些T7外泌体可有效递送胆固醇修饰的siYY1——一种靶向转录因子YY1的小干扰RNA（siRNA），从而实现其敲低，并在临床前模型中显著抑制GBM的生长。该策略凸显了T7功能化外泌体突破血脑屏障、实现对脑肿瘤精准递送的潜力。与此同时，随着肽类工程的发展，人们越来越清楚地认识到外泌体本身能主动调控肿瘤微环境。例如，在经历Snail诱导的上皮-间质转化（EMT）的癌症中，肿瘤细胞在接受化疗后会通过外泌体释放microRNA-21（miR-21）。这种外泌体来源的miR-21可抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的炎性小体活化，从而促进免疫逃逸并导致治疗耐药。将THP与基于外泌体的递送系统相结合，是靶向癌症治疗中最具前景的策略，它融合了细胞外囊泡（EVs）天然的生物相容性和低免疫原性，以及肽类靶向的分子精准性。表1列出了用于引导外泌体靶向肿瘤细胞的肿瘤归巢肽的实例。总体而言，现有证据表明，靶向肽（THPs）能显著提高基于纳米颗粒和外泌体的递送系统的精确性和疗效，尤其是在靶向整合素（iRGD）、p32阳性肿瘤微环境（LyP-1/tLyP-1）以及谱系特异性受体如CD123（mPO-6）或EGFR（GE11）时效果尤为明显。在这些配体中，iRGD和LyP-1衍生物表现出最稳定的效果，在多种肿瘤模型中反复显示出增强肿瘤内渗透、药物积累及抗肿瘤活性的能力。同样，针对特定受体的配体如GE11或T7在外泌体前临床平台中也取得了令人信服的结果，但其有效性高度依赖于EGFR或转铁蛋白受体（TfR）的表达水平，而这些表达特征在不同患者亚群间可能存在显著差异。综上所述，尽管多种THPs能够可靠地提升靶向性和穿透能力，但肽介导递送的成功仍与受体可及性、肿瘤异质性以及所选载体的生物学特性密切相关。尽管免疫原性、药代动力学和大规模生产等转化挑战将在后续章节中讨论，但目前已明确，具有双重功能机制的THP（如结合与主动运输相结合的iRGD，或同时靶向缺氧区和淋巴微环境的LyP-1/tLyP-1）为临床转化提供了最坚实的基础。重要的是，许多肽类已不仅限于载体表面的功能化修饰，还被整合到肽-药物偶联物中，这一策略进一步发挥了其特异性优势，同时实现了有效载荷的直接连接。 2 肽类指南放射性核素随着肽类工程不断拓展精准肿瘤学的应用范围，将其整合到基于放射性核素的平台中已成为一种合乎逻辑的发展方向。在此背景下，肽类作为分子导航装置，能够以高度的空间选择性递送诊断或治疗性同位素，从而实现更精确的肿瘤成像和有效的靶向放射治疗。肽受体放射性核素治疗（PRRT）将肿瘤特异性肽与放射性核素结合，使放射性物质优先在恶性组织中富集，同时保护周围正常器官。通过与癌细胞表面过表达的受体结合，肽-放射性核素偶联物可被内化至靶组织，在此过程中释放的辐射诱导DNA双链断裂，导致不可逆的细胞凋亡。该策略为晚期、转移性或无法手术切除的肿瘤患者提供了强有力的治疗选择，并相较于非靶向放射治疗显著提高了疗效。用于PRRT的放射性核素需在有效细胞毒性与有限组织穿透之间取得平衡，从而在优化肿瘤控制的同时尽量减少毒性。目前应用最广泛的同位素包括碘-131（¹³¹I）、钇-90（⁹⁰Y）、镥-177（¹⁷⁷Lu），以及程度较小的铼-188（¹⁸⁸Re）。其中，⁹⁰Y释放高能β粒子，能够深入穿透肿瘤区域，适用于较大的病灶，但会增加肾脏暴露风险。相比之下，¹⁷⁷Lu释放中等能量、射程较短的β粒子，具有更佳的安全性特征和较低的肾毒性，因此已被广泛应用于临床。多种肽类-放射性核素复合物已在临床前和临床研究中得到评估（表2），进一步体现了肽引导型放射性核素的多样性和转化潜力。在PRRT所研究的多种肽-受体系统中，生长抑素受体家族（SSTRs）是最成熟且经临床验证的目标。生长抑素是一种内源性肽，通过五种G蛋白偶联受体（SSTR1-5）调节神经内分泌和神经功能。其中，SSTR2在神经内分泌肿瘤（NENs）中表达最为显著。许多NENs亚型（包括分泌生长激素的垂体腺瘤和分泌促甲状腺激素的肿瘤）均具有较高的SSTR2密度，这使得放射性标记的生长抑素类似物能够高效、选择性地富集于肿瘤部位。第一代合成生长抑素类似物（SSAs），如奥曲肽和兰瑞肽，旨在模拟天然生长抑素的结合亲和力，同时具备更高的代谢稳定性和更长的半衰期。这些类似物已成为功能性NENs的一线治疗药物，能有效减少激素过度分泌并延缓肿瘤进展，且安全性良好。其对SSTR2的高度亲和力也使其成为开发PRRT的理想骨架结构。然而，PRRT 也已扩展至其他与肿瘤相关的受体。下文我们将介绍一些重要的实例。一个例子是117Lu-FAP-2286，这是一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的肽类药物，该蛋白在间叶性和上皮性肿瘤（包括肉瘤和间皮瘤）的基质区域中过度表达。早期临床研究已报告其在胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌中具有选择性肿瘤蓄积及初步抗肿瘤活性。类似地，177Lu-PSMA偶联物利用前列腺特异性膜抗原（PSMA），这是一种II型跨膜蛋白，可促进肿瘤细胞的存活与增殖。由于177Lu具有理想的半衰期（6–7天）和发射特性，该偶联物作为前列腺癌的诊疗一体化药物展现出良好前景。此外，90Y标记的肽类构建物已被用于治疗结直肠癌肝转移。这些构建物靶向转移病灶上过度表达的受体，并通过DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）等螯合剂进行递送。采用90Y进行序贯性肺叶放射栓塞治疗已在专用临床设备中显示出适度的生存改善效果，并表现出较低的毒性。奥曲肽是一种由八个氨基酸组成的环状肽（FCFWKTCT），是早期放射性标记PRRT药物的基础。首个进入临床试验的化合物[90Y]-DOTATOC（商品名：OctreoTher™，诺华公司）在神经内分泌肿瘤（NEN）患者中显示出稳定疾病进展的能力，且耐受性良好，仅出现轻度副作用如疲劳或恶心。然而，肾毒性和骨髓毒性被确定为限制剂量的因素。比较研究显示，[90Y]-DOTATATE对SSTR2的体外亲和力更高，而[111In]-DOTATOC在人体成像方面则具有更优的对比度。尽管存在这些功能差异，两者的治疗效果总体相似，PRRT已被证实可显著延长生存期，中位总生存期可达约50个月，而未经治疗患者的中位生存期仅为约18个月。长期随访结果证实，使用90Y标记的SSTR靶向PRRT通常耐受性良好，并能实现持久的疾病控制。不过，目前正陆续出现强有力的III期临床试验数据。关键的NETTER-1三期临床试验评估了177Lu-DOTATATE在晚期中肠神经内分泌肿瘤患者中的疗效，为肽受体放射性核素治疗（PRRT）提供了最强有力的临床证据。在这项随机研究中，与高剂量奥曲肽相比，177Lu-DOTATATE显著改善了无进展生存期，其中PRRT组的中位无进展生存期尚未达到，而对照组仅为8.4个月。客观缓解率也更高，且该疗法表现出良好的安全性，血液学和肾脏毒性均可控制。尤为重要的是，总生存期分析显示了显著的生存获益，确立了177Lu-DOTATATE作为进展性、生长抑素受体阳性中肠神经内分泌肿瘤患者的治疗标准。最近，一种新型的生长抑素类似物——177Lu-HA-DOTATATE（以镥-177标记的下一代药物）已在临床试验中接受评估。该制剂旨在相较于传统177Lu-DOTATATE，提高肿瘤滞留率和治疗指数，同时保持良好的安全性。早期研究显示，该疗法在SSTR2阳性病灶中具有选择性摄取、持久的疾病控制以及可控的毒性反应，进一步证实了基于镥的肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为神经内分泌肿瘤当前标准治疗方案的重要地位。尽管肽受体放射性核素治疗（PRRT）在多种肿瘤类型中已展现出明确的临床价值，但不同肽-放射性核素平台的治疗特征仍存在显著差异。靶向生长抑素受体（SSTR）的制剂目前仍是临床验证最充分的选择，其安全性数据已有数十年积累，且177Lu标记类似物具有良好的治疗指数。与高能90Y制剂相比，SSTR靶向药物在毒性特征和疗效持续性方面表现更优；而90Y制剂则可实现更深的组织穿透，在体积较大、范围较广的病灶中更具优势。然而，90Y制剂也伴随着更高的肾脏和骨髓暴露风险，从而限制了其治疗窗口。相比之下，177Lu-DOTATATE及相关的SSTR2靶向药物在肿瘤滞留、内化效率和β粒子射程控制之间实现了更均衡的结合，这解释了其在长期疾病控制率方面的优越性以及广泛临床应用的原因。新兴系统如FAP-2286或靶向PSMA的177Lu偶联物，进一步拓展了PRRT的应用范围，使其超越神经内分泌恶性肿瘤领域。然而，其临床影响仍处于初步阶段，仅显示出早期的抗肿瘤活性，尚缺乏与基于SSTR的PRRT相当的明确生存获益证据。总体而言，这些比较表明，PRRT的治疗效果不仅取决于同位素的选择，还受到受体密度、内化动力学、靶外表达以及肽骨架稳定性等因素的影响。这些参数决定了哪些构建体能够成功地从临床前潜力转化为持久的临床获益。本文综述了PRRT在晚期神经内分泌肿瘤患者中的进展，以及将该疗法与局部区域性和全身性抗癌治疗联合应用的潜在策略。 3. 肽-药物偶联物（PDCs）肽-药物偶联物（PDCs）是一类新兴的靶向治疗药物，将肽类的高度特异性与小分子药物的细胞毒性相结合，能够精准递送至肿瘤组织，同时最大限度地减少全身毒性。从结构上看，PDC由三个关键部分组成：（i）对肿瘤相关受体具有高亲和力的靶向肽；（ii）决定药物稳定性和释放动力学的连接子；以及（iii）具有细胞毒性的有效载荷，通常为强效化疗药物（图2）。这种模块化结构有助于更好地控制药代动力学特性，促进药物在肿瘤组织中的渗透，并可使用原本因毒性过高而无法作为游离药物使用的高效杀伤剂，同时显著降低脱靶效应。与纳米颗粒或外泌体等较大载体相比，PDC得益于其小分子特性，从而改善了在组织中的扩散能力，并可在某些情况下穿越生理屏障，包括血脑屏障（BBB）。此外，其合成上的均一性也有利于提高可重复性和规模化生产，增强了临床转化潜力。该概念框架已得到广泛研究，突出了PDCs作为抗体药物偶联物的下一代替代方案，在肿瘤渗透性和模块化方面具有独特优势。 PDC活性的一个核心决定因素是连接子化学。连接子必须在循环过程中保持足够的稳定性，以防止药物过早释放，同时又能在肿瘤特异性刺激下被裂解。常见的连接子类型包括酶敏感型、酸不稳定型、氧化还原响应型（如二硫键）以及不可裂解型连接。近期对临床进展中的PDC进行的分析显示，酰胺、三唑、氨基甲酸酯、磺酰胺、酯类和二硫键等连接子被广泛使用。这些连接子各自具有不同的稳定性和释放特性（例如，二硫键可在细胞内谷胱甘肽介导下裂解；氨基甲酸酯可通过蛋白酶触发释放）。连接子的选择至关重要：它必须在血液循环中保持稳定，避免药物提前释放，同时在靶标部位实现高效释放。这种模块化结构使得各组分可被合理优化，从而提高特异性、效力和安全性。这种化学上的多样性推动了PDC结构在肿瘤学及其他领域迅速发展。近期分析证实了PDC结构的快速多样化及其临床进展，强调了合理设计连接子和选择有效载荷的重要性（参见综述）。下文我们将介绍一些PDC的实例。 NGR肽（Asn-Gly-Arg）是另一类重要的血管归巢配体。它们可结合氨基肽酶N（CD13），这是一种依赖锌的金属蛋白酶，参与细胞增殖、血管生成和肿瘤侵袭过程。研究人员已探索利用NGR肽将多种化合物靶向递送至肿瘤，包括通过肟键连接的细胞毒性药物柔红霉素（Dau）。在使用HT-1080纤维肉瘤和HT-29结直肠癌细胞的临床前模型中，环状NGR肽与柔红霉素的复合物表现出高效的细胞摄取能力以及显著的细胞抑制和细胞毒性活性。例如，细胞表面角蛋白1（K1）在多种上皮癌（如神经母细胞瘤、鼻咽癌和肝细胞癌）中过度表达，参与肿瘤发生及凋亡失调过程，已成为一个有吸引力的靶点。靶向BC的肽18-4（WxEAAYQrFL）可在肿瘤细胞中选择性内化，而在正常细胞中几乎不被摄取，因此可用于PDC的设计。基于18-4的偶联物表现出高效的内吞作用和增强的肿瘤选择性，凸显了利用受体介导的肽内化实现精准药物递送的应用前景。 PDCs 还可靶向肿瘤微环境中的成分。肽类 CREKA（Cys-Arg-Glu-Lys-Ala）能够结合在肿瘤血管和基质中富集的纤维蛋白-纤连蛋白复合物。将 CREKA 与载有阿霉素（DOX）的聚乙二醇化脂质体偶联（CREKA-lipo-DOX），可实现对肿瘤组织的选择性归巢。该偶联方式在乳腺癌和肺癌模型中显著减少了转移，并提高了治疗效果。这些发现表明，靶向基质成分可作为直接靶向肿瘤细胞的补充手段，尤其适用于间质硬化或异质性肿瘤。类似的策略利用过表达的激素受体（如黄体生成素释放激素（LHRH）受体，也称为促性腺激素释放激素（GnRH）受体），以进一步增强药物积累和治疗效果。LHRH是一种调控性腺激素产生的十肽（GHTSTGLAPG），在74%的乳腺癌病例中过表达，使其成为一种经临床验证的靶向基序。例如，一种针对LHRH的阿霉素（DOX）与达沙替尼（Das）联合递送系统，在耐药的三阴性乳腺癌中实现了协同细胞毒性，凸显了肽引导策略在克服耐药性方面的应用价值。值得注意的是，已进入临床阶段的PDC AEZS-108（佐他瑞林-阿霉素共轭物）已推进至子宫内膜癌的III期临床试验（NCT01767155）。尽管I/II期试验结果令人鼓舞，但在III期试验中，该PDC未能改善患者的生存率。另一个例子涉及APRPG（Ala-Pro-Arg-Pro-Gly），这是一种对血管生成性血管中表达的血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1）具有选择性的合成肽。将APRPG修饰的脂质体与紫杉醇（PTX）和去甲斑蝥素联载后，在肝细胞癌模型中显著抑制了血管生成并诱导了细胞凋亡，实现了78.7%的肿瘤生长抑制率。近期的数据库分析表明，PDCs 包含了数百种肽、连接子和药物的独特组合，反映出该领域正在迅速多样化。许多 PDCs 使用经典的化疗药物作为有效载荷，包括阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、柔红霉素、甲氨蝶呤、喜树碱、长春新碱以及铂类衍生物。事实上，人们对刺激响应型连接子、基于细胞穿透肽（CPP）的 PDCs 以及经过工程化设计以优化组织趋向性、受体内吞速率和细胞内转运的偶联物的兴趣日益增长，这为下一代 PDC 的设计奠定了更坚实的机制基础。这些例子仅展示了快速发展的PDC领域中的一小部分，凸显了治疗效果在很大程度上取决于靶向基序、有效载荷的活性以及连接子的稳定性。以肽18-4为代表的K1靶向结构具有高效的内化能力和优异的肿瘤选择性，但其疗效仍主要停留在临床前阶段。基于CREKA的共轭物等针对间质的系统可实现显著的抗转移作用，尤其在致密纤维化肿瘤中效果明显。然而，其治疗效果在很大程度上依赖于间质成分的丰度以及纤维蛋白-纤连蛋白的可及性。以LHRH为基础的制剂（如AEZS-108）为代表的激素受体靶向PDCs表现出较高的肿瘤摄取率和令人鼓舞的早期反应，但AEZS-108在III期临床试验中的失败表明，将高摄取转化为生存获益仍面临巨大挑战。相比之下，APRPG等血管靶向肽显示出强效的抗血管生成活性和显著的肿瘤生长抑制作用，但其疗效与肿瘤的血管生成状态密切相关，并可能因肿瘤类型不同而有所差异。总体而言，这些比较强调了没有任何一种PDC结构在所有情况下都具有普遍优势。其疗效取决于受体密度、内化动力学、连接子化学性质以及有效载荷活性之间的相互作用，而最成功的候选方案是那些针对特定肿瘤环境，三者均达到最佳匹配的结构。参考文献：doi.org/10.3390/biom16010027 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺癌	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
胰腺腺瘤	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
不能切除性胰腺癌	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
阑尾肿瘤	临床2期	美国	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-06-13
结肠癌	临床2期	美国	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-06-13
胰腺癌	临床2期	美国	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-06-13
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	爱沙尼亚	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-01-17
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国	Cend Therapeutics, Inc.	2021-10-21
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国	齐鲁制药有限公司	2021-10-21
结直肠癌	临床2期	美国	Cend Therapeutics, Inc.	2021-10-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05712356 (BOLSTER, CTgov)	临床2期	肝内胆管癌 \| 晚期恶性实体瘤 \| 胆囊癌	66	gemcitabine+Cisplatin+Durvalumab+certepetide (LSTA1 Arm for Untreated Cholangiocarcinoma)	繭願願鬱鏇膚廠構壓艱 = 淵繭襯襯夢鏇簾壓遞憲鏇蓋鏇夢糧蓋衊積鏇憲 (鑰夢觸鑰鏇醖糧觸餘餘, 鹽獵製窪膚廠網襯鹹窪 ~ 製顧襯鑰壓積夢壓糧憲) 更多	-	2026-05-26
				FOLFOX regimen+certepetide (LSTA1 Arm for Second-Line Cholangiocarcinoma)	繭願願鬱鏇膚廠構壓艱 = 膚淵鹹壓網獵餘網膚蓋鏇蓋鏇夢糧蓋衊積鏇憲 (鑰夢觸鑰鏇醖糧觸餘餘, 淵鏇鑰築築選簾艱夢蓋 ~ 壓糧憲網製膚襯艱襯鑰) 更多
NCT05121038 (CENDIFOX, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	胰腺导管腺癌新辅助	35	Certepetide + mFOLFIRINOX	醖築衊窪襯襯憲鏇遞觸(鏇鹹膚襯憲製鹹蓋膚鏇) = 夢醖齋範築艱構窪壓製顧願鏇簾鏇獵醖艱鏇膚 (顧醖膚醖襯壓積糧鏇壓 ) 更多	积极	2025-09-29
iLSTA (ESMO_GI2025 \| Company_Website) 人工标引	临床1/2期	晚期胰腺导管腺癌一线	30	GemcitabineGemcitabine + nab-paclitaxel + LSTA-1 + Durvalumab OR gemcitabine + nab-paclitaxel+placebo LSTA-1+ placebo durvalumab OR gemcitabinedurvalumab OR gemcitabine+ nab-paclitaxel+ activeo LSTA-1+placebo LSTA-1LSTA-1+ placebo durvalumab	構膚積網鹹願窪積夢構(醖艱鹹製願願餘選簾鹹) = 艱廠壓築鏇築淵淵憲糧襯鬱壓選廠壓蓋齋鹽簾 (襯廠衊簾積簾製觸簾齋 ) 更多	积极	2025-07-03
				gemcitabine+ nab-paclitaxel+ activeo LSTA-1+placebo LSTA-1LSTA-1+ placebo durvalumab (Cohort 2)	醖廠繭獵憲簾憲糧顧遞(蓋餘衊鹹夢簾鑰鏇壓醖) = 廠鏇餘範廠蓋鹹憲憲膚糧餘網獵齋觸艱構繭構 (構構艱淵蓋鑰鑰選獵鏇 )
NCT05042128 (ASCEND, ESMO_GI2025)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌一线	63	Certepetide (CERT)	顧憲鹹獵繭觸廠夢觸齋(範積顧夢鬱衊觸鬱廠築) = 鏇範淵遞顧齋壓衊膚蓋獵窪願獵淵範積遞網鏇 (鹹鬱鏇鹹鹽鹽艱獵鏇壓 ) 更多	积极	2025-07-02
				Placebo (PLA)	顧憲鹹獵繭觸廠夢觸齋(範積顧夢鬱衊觸鬱廠築) = 願構衊網範餘範餘膚鏇獵窪願獵淵範積遞網鏇 (鹹鬱鏇鹹鹽鹽艱獵鏇壓 ) 更多
NCT05042128 (AGITG ASCEND, ASCO_GI2025)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌一线	95	Certepetide + Gemcitabine/Nab-paclitaxel	衊繭糧繭鹽願獵艱簾觸(壓觸製鏇構範選醖壓鬱) = 鬱築淵膚網選獵齋淵鑰餘壓遞憲選襯蓋願衊膚 (鬱膚憲夢襯顧壓糧蓋夢, 36.4% ~ 60.5%) 更多	积极	2025-01-23
				Placebo + Gemcitabine/Nab-paclitaxel	衊繭糧繭鹽願獵艱簾觸(壓觸製鏇構範選醖壓鬱) = 壓夢繭糧齋範網鬱齋鏇餘壓遞憲選襯蓋願衊膚 (鬱膚憲夢襯顧壓糧蓋夢, 22.6% ~ 58.3%) 更多
ACTRN12623000223639 (ASCO_GI2025)	N/A	晚期胰腺导管腺癌	30	Gemcitabine + Nab-paclitaxel + LSTA-1 + Durvalumab	淵鏇觸觸鬱齋願蓋膚糧(鬱膚襯鹹獵願鬱襯窪顧) = 窪廠壓獵願衊衊糧遞糧餘醖獵製獵艱壓淵製襯 (鏇醖觸糧遞淵網齋鏇願 )	积极	2025-01-23
NCT05052567 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	38	CEND-1+gemcitabine+nab-paclitaxel (CEND-1 1.6 mg/kg)	鬱網積鑰獵簾製壓鑰齋(襯齋廠蓋築鏇齋夢製鬱) = 廠遞顧廠艱鑰範觸襯衊夢淵窪鏇襯餘積範廠構 (製觸遞齋淵餘淵壓膚築, 0.59 ~ NE) 更多	积极	2023-05-26
				CEND-1+gemcitabine+nab-paclitaxel (CEND-1 3.2 mg/kg)	鬱網積鑰獵簾製壓鑰齋(襯齋廠蓋築鏇齋夢製鬱) = 獵積遞鑰餘範廠膚窪憲夢淵窪鏇襯餘積範廠構 (製觸遞齋淵餘淵壓膚築, 3.25 ~ 7.46) 更多
ACTRN12618000804280 \| NCT03517176 (Literature \| Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床1期	转移性胰腺导管腺癌	31	nab-paclitaxel+gemcitabine+CEND-1 (dose-escalation)	網襯鹽廠夢繭網齋壓齋(範醖廠壓醖願齋製鹽遞) = 膚鑰膚餘艱積觸製顧製淵壓構鬱壓膚糧觸淵觸 (鹽鹹餘餘鏇艱餘憲膚簾 ) 更多	积极	2022-07-05
NCT03517176 (ESMO2020)	临床1期	转移性胰腺癌	29	CEND-1 + nab-paclitaxel + gemcitabine	鹽憲觸淵簾構網觸窪鑰(蓋鹹觸顧願餘鏇蓋遞築) = 繭觸醖鑰廠廠餘齋繭鑰網顧鏇觸廠醖遞膚鏇選 (廠簾襯鑰選鬱壓蓋憲鏇 ) 更多	积极	2020-09-17