Certepetide

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）通过劫持内源性泛素-蛋白酶体系统重新定义了靶向蛋白降解的范式。然而，其临床转化仍受到“超越五规则”（bRo5）物理化学缺陷的阻碍，包括高极性、有限的膜渗透性和不可预测的药代动力学行为，这些共同导致次优的生物利用度和非特异性全身分布的风险。本综述聚焦于递送策略的化学驱动演变，以将这些分子缺陷转化为药理学优势。通过整合药物化学与递送科学，研究人员提出了一个概念框架，以优化靶点选择性、增强细胞摄取并拓宽治疗窗口，为克服PROTAC体内应用的瓶颈提供系统指导。在分子设计方面，前药和连接子工程的创新，包括光响应、酶激活、叶酸靶向和活性氧（ROS）触发系统，实现了PROTAC活性的精确时空调控和可控释放。递送载体领域涵盖脂质基、聚合物基和无机纳米支架，以及抗体-PROTAC偶联物（DACs）和适配体-PROTAC杂合体（APCs），为跨越生物屏障和实现抗原依赖性靶向提供了多维平台。此外，模块化自组装、膜靶向策略和“分裂-杂合”范式的出现标志着向可编程药物化学的转变，该化学整合了物理化学调控与药代动力学优化。未来，化学可重构载体与统一PK-PD评估系统的整合将进一步加速下一代智能PROTAC疗法的临床转化。**Introduction** 药物开发的核心挑战之一是传统小分子或生物制剂难以有效靶向大量疾病相关的“不可成药”蛋白。这些蛋白通常缺乏明确的结合口袋或酶结构域，限制了稳定抑制剂的开发。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为一种变革性的靶向蛋白降解（TPD）方法，通过劫持内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导靶蛋白选择性泛素化及随后的蛋白酶体降解。与传统占据驱动抑制剂相比，PROTAC具有催化性蛋白去除、事件驱动作用模式（单个分子可催化多轮降解）以及克服耐药性等关键优势。然而，PROTAC的临床转化受限于其固有的结构约束：高分子量（通常>700 Da）、高极性、低水溶性和有限的膜渗透性，导致次优的药代动力学特性和生物利用度，以及非特异性分布。因此，开发高效且生物相容的药物递送系统（DDS）对于实现PROTAC疗法的全部临床潜力至关重要。本综述聚焦于化学指导的智能递送系统设计逻辑，强调PROTAC独特的结构和物理化学特征如何施加特定的递送要求，并建立概念和方法框架以推动下一代降解剂的开发。**The development history and clinical translation challenges of PROTAC** PROTAC技术的发展历程可分为三个阶段。2001年，Crews团队设计了首个基于肽的PROTAC-1，验证了体外通过E3招募实现靶蛋白降解的概念。2008年，首个靶向雄激素受体（AR）的小分子PROTAC问世，正式确立了“PROTAC”术语及其类药潜力。随后，沙利度胺及其类似物作为CRBN配体的发现极大地扩展了E3连接酶工具箱，推动了基于VHL和CRBN的PROTAC开发。自2019年起，PROTAC进入临床转化阶段，Arvinas公司率先将ARV-110和ARV-471推进临床试验。截至2025年中期，超过40个PROTAC候选药物进入临床评估，其中vepdegestrant（ARV-471）已提交FDA批准，有望成为首个上市的PROTAC。 PROTAC临床转化的核心挑战包括：不利的物理化学性质（分子量~1000 Da，违反Lipinski五规则，高脂溶性LogP>5，极差水溶性），导致细胞渗透性差、制剂开发困难、非特异性组织分布；靶向选择性和脱靶效应（E3连接酶组织分布限制、配体固有脱靶风险放大、钩状效应（hook effect））；复杂的体内药代动力学（PK）和药效学（PD）行为（低口服生物利用度、不均匀组织分布、快速系统清除、非线性PK/PD关系），以及安全性问题（如FHD-609引起QTc延长，CFT-8634缺乏疗效）。这些障碍相互交织，迫切需要多学科整合的递送策略。**Innovative delivery strategies** 药物递送系统（DDS）通过精确调控药物在体内的时空分布、释放速率和靶向递送，可显著改善治疗指数。将PROTAC技术与先进递送策略结合，构建智能、高效、靶向的递送系统是克服其体内应用瓶颈的必然方向。 **Prodrugs**：前药策略（PRO-PROTAC）旨在实现活性PROTAC在肿瘤组织中的特异性释放，同时最小化非靶组织毒性。 - 光可控PROTACs：包括光笼PROTACs（PC-PROTACs）和光开关PROTACs（PS-PROTACs）。PC-PROTACs通过安装光敏笼基团（如4,5-二甲氧基-2-硝基苄基（DMNB）、硝基藜芦氧羰基（NVOC）、二乙氨基香豆素（DEACM））使分子失活，光照后释放活性降解剂。PS-PROTACs通过整合偶氮苯衍生物实现光驱动异构化，可逆调节降解活性，并可通过波长控制避免钩状效应。 - 叶酸笼PROTACs：利用叶酸受体α（FOLR1/FRα）在肿瘤细胞上的过表达，构建叶酸笼PROTAC前药，通过FOLR1介导的内吞作用实现选择性进入癌细胞，并通过二硫键还原响应释放活性PROTAC。 - 酶响应PRO-PROTACs：利用肿瘤相关酶（如硝基还原酶（NTR）、组织蛋白酶B（CTSB）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1））的过表达，设计酶可裂解掩蔽基团，实现缺氧或特定酶活性微环境中的选择性激活。 - 其他类型PRO-PROTACs：包括放疗触发PROTAC（RT-PROTAC，利用X射线敏感苯基叠氮基团）、靶向放射性核素治疗（TRT）与PROTAC结合的双功能分子、活性氧（ROS）响应PROTAC（引入芳基硼酸基团）以及多刺激响应系统。 前药策略虽能提高选择性，但仍面临肿瘤微环境（TME）异质性、笼基团安装与激活动力学优化、代谢副产物安全性以及内吞后胞内转化效率等挑战。 **Nanomaterial-based delivery systems**：纳米技术为PROTAC递送提供了多种平台，包括脂质基、聚合物基和无机材料基系统。 - 脂质纳米颗粒（LNPs）和脂质体：利用磷脂双层包裹亲水核心，可共递送疏水和亲水治疗剂。例如，PEG化纳米脂质体（LARPC）共递送BRD4靶向PROTAC ARV-825和蛋白激酶C抑制剂；可电离LNP平台（sc1-VHLL@LNP-FA）递送靶向脆性X智力低下蛋白（FMRP）的PROTAC；仿生脂质体（M@TP）包被耐药胶质瘤细胞膜，实现血脑屏障（BBB）穿透和靶向递送；神经递质衍生脂质纳米颗粒（NT-lipid）封装tau靶向PROTAC，用于阿尔茨海默病模型。 - 聚合物纳米颗粒：通过物理包封、表面修饰或化学缀合实现肿瘤特异性积累和可控释放。例如，PLGA-PEG纳米颗粒（ARV-NP）利用EPR效应被动靶向；抗体缀合聚乳酸（PLA）纳米颗粒（MZ1-ACNPs）实现HER2靶向；自组装肽基PROTAC纳米颗粒（PT-NPs）通过受体介导内吞和溶酶体降解释放PROTAC；ROS/缺氧双响应纳米平台；谷胱甘肽（GSH）反应性纳米胶囊（MPL(SS)P@SIS）实现BBB穿透和肿瘤特异性释放；两亲性缀合物（ZEGFR:1907-MS28）自组装成纳米药物（ADCNs）；pH/GSH响应纳米PROTAC（RLDPB）包被细胞膜并修饰cRGD；超pH敏感/酶响应纳米颗粒（PSRNs）在酸性TME中解离并被组织蛋白酶B激活；近红外（NIR）光激活纳米PROTAC（NAP）和光触发PROTAC纳米组分（LPN）实现光控释放。 - 无机纳米颗粒：如金(I)-硫醇-肽复合物（Nano-MP@PSI）和CuS-MD@CS纳米平台，利用无机核心提高稳定性和递送效率。 纳米递送系统面临PROTAC两亲性导致的载药困难、纳米材料长期体内命运未知、深层组织穿透不足、内体逃逸效率低以及制造和质量控制挑战。 **Protein-based delivery systems**：基于蛋白质的递送系统利用天然生物大分子的生物相容性和靶向识别能力。 - 抗体基递送系统：降解性抗体偶联物（DACs）通过抗体介导的受体介导内吞，在溶酶体中裂解连接子释放活性PROTAC。首个DAC将BRD4靶向PROTAC GNE-987与CLL1抗体通过甲硫基磺酸酯（MTS）基团缀合。后续工作通过无铜点击化学（SPAAC）将ARV-771与曲妥珠单抗缀合，或系统优化连接子组成和附着位点。DACs实现抗原依赖性、细胞类型特异性蛋白降解，但面临结构复杂性、肿瘤穿透受限以及内体逃逸效率低等瓶颈。 - 肽基递送系统：细胞穿透肽-PROTAC（PRTC）通过融合阳离子五肽膜转位序列增强跨膜递送；订书肽技术构建SP-PROTACs提高细胞摄取和蛋白水解稳定性；肿瘤穿透和靶向环肽iRGD与PROTAC结合形成IPR。肽基载体靶向特异性较弱，跨BBB效率低。 **Nucleic acid-based delivery systems**：适配体（Aptamers）作为合成单链DNA或RNA寡核苷酸，可折叠成特定三维结构实现高亲和力靶标识别。适配体-PROTAC偶联物（APCs）通过直接缀合或利用氟尿苷（Fdu）进行固相合成实现高载药量。例如，核仁素靶向适配体AS1411与MZ1缀合；光笼变体（opto-dNCL#T1）实现时空控制；基于DNA的适配体（dp53m）靶向突变p53；磷酸硫代修饰增强核酸酶抗性；环化嵌合体（circPA1-ProMyc）实现肿瘤消退。此外，适配体还可作为新型E3连接酶招募子，如CRL2ZYG11B复合物靶向适配体构建ZATACs，以及共价PROTACs（C-PROTACs）。适配体面临血清不稳定性、快速肾清除、内化机制不明等挑战。 **Exploration and integration of novel delivery strategies**：为克服现有方法的局限性，研究者整合多学科策略开发了多种创新DDS。 - 克服特定屏障的创新策略：针对胶质母细胞瘤（GBM）的BBB和缺氧TME，设计了自供氧PROTAC微针（SOP MN）系统，外层为酸敏感光激活ARV771纳米颗粒，内层为牛血清白蛋白-二氧化锰纳米颗粒（BM NPs）催化产氧；针对局部递送，开发了pH敏感微针贴片共递送ERα降解剂和CDK4/6抑制剂；针对寡核苷酸PROTAC的BBB穿透，构建了FRONTAC平台，利用滚环扩增合成DNA纳米花并功能化转铁蛋白受体适配体。 - 模块化自组装和智能响应纳米平台：“分裂-混合”PROTAC（SM-PROTAC）纳米平台通过单体自组装动态优化配体化学计量；LipoSM-PROTAC将自组装组分封装于叶酸功能化脂质体中，协同提高生物利用度和靶向性；超分子PROTAC（Supra-PROTAC）通过肿瘤相关酶触发肽前体裂解和非共价共组装形成功能性纳米PROTAC；刚性β-层纳米PROTAC通过GSH响应点击反应组装成有序多价网络，克服钩状效应；双靶向降解NP-PROTACs通过二硫键连接β-catenin和STAT3靶向肽，实现协同抗肿瘤和免疫微环境重塑。 - 分子工程和新机制探索：引入二茂铁作为结构动态连接子（FerroTACs），利用其“变色龙”特性增强膜渗透性并减少外排泵识别；膜锚定细胞内E3连接酶策略（MembTAC）通过pH敏感肽（pHLIP）实现肿瘤微环境特异性膜插入，靶向膜蛋白；STAT3降解前药系统（inS3-TEG-VL-TK）通过硫缩酮（TK）基团响应ROS释放活性PROTAC，重塑免疫抑制微环境。 - 协同和机制驱动递送化学策略：铂(IV)前药与PROTAC偶联物（CW-2）同时诱导DNA损伤和抑制DNA修复，克服铂耐药；化学内皮细胞药物化学（CEMC）策略通过设计PROTAC增强CD36受体结合，促进跨细胞转运，改善bRo5分子的生物利用度。**Summary and outlook** PROTACs已成为TPD的变革性模式，其临床转化日益依赖于递送系统的创新。脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和抗体偶联物等载体显著增强了PROTAC的细胞摄取、药代动力学和降解效率。递送系统不仅是制剂优化的辅助工具，更是实现PROTAC治疗潜力的关键设计维度。当前最有前景的方向包括化学工程前药策略、智能纳米载体系统和靶向偶联平台。然而，现有递送策略仍存在免疫原性、酶降解、不稳定性等局限，且多数研究局限于体外模型。未来，人工智能（AI）和计算建模的整合有望通过生成模型预测三元复合物结构、优化连接子设计、预测递送系统性能，实现端到端理性设计。递送平台本身正朝着刺激响应载体、多功能组合平台和屏障穿透载体（如BBB穿透）方向多样化发展。此外，PROTAC递送优化的经验可推广至其他新兴TPD模态，如溶酶体靶向嵌合体、自噬靶向嵌合体和磷酸化诱导嵌合体，加速精准降解疗法工具箱的开发。

点击蓝字 | 关注我们 本文大部分内容引用自：杨中华,张鹏霞,夏佳琪.生物活性肽在生物医学领域的应用[J].中国生物化学与分子生物学报,2026,42(5):742-753. 生物活性肽 (bioactive peptides，BPs) 是一类对生物机体有益且易被机体吸收的小分子聚合物。与传统的化学合成药物相比，BPs 具有良好的生物安全性、易合成且靶向性强、毒副作用弱、特异性强和载药量高等优点，因此，被广泛研究并极大地促进了抗肿瘤多肽药物、疾病诊断靶标分子以及自组装多肽的研发［1-3］。BPs 是由 2～50 个氨基酸通过酰胺键脱水缩合形成的短链肽，广泛存在于动物、植物和微生物中［4-6］。BPs 具有多种生物学功能，包括促进人体的生长发育、参与大脑内的传递信息、抗肿瘤作用、免疫调节、抗氧化和抗感染等。BPs 能在一定肿瘤微环境下发生可逆性重组的独特理化性质，可作为装载药物的良好载体，实现药物的高效递送，也可以作为免疫调节剂，诱导免疫应答［7，8］。由于 BPs 灵敏度高、易修饰的特性，可作为特异性探针与靶点精准结合，被用于疾病诊断及治疗［9，10］。BPs 作为自组装多肽，因生物相容性好、易于合成与修饰等优点，成为组织工程领域研究的热点。BPs 能破坏细菌、真菌等病原体的细胞膜或干扰其代谢过程，成为传统抗生素的重要补充［11］。 本文对常见的 BPs 的种类和作用进行了综述，并介绍了 BPs 在肿瘤治疗、疾病诊疗、组织工程和抗感染领域的应用研究。 01 生物活性肽的种类和功能 1902年 Bayliss 和 Starling 首次在动物胃肠里发现了活性多肽物质，也开启了多肽的功能性研究，此后，越来越多的 BPs 被发现。常见的 BPs 包括神经肽、抗肿瘤多肽、抗氧化肽、免疫调节肽和抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）等，Table 1 总结了常见的 BPs 的种类和功能。神经肽的主要功能是在神经系统中传递疼痛信号，P 物质是最早发现的神经肽［12］。Lu 等人［13］研究发现，在患有糖尿病的成年人中，血液流动不良会导致伤口迅速恶化，而伤口通常非常缓慢或无法愈合，神经肽降钙素基因相关肽可以通过作用于特定类型的免疫细胞来促进伤口愈合。恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，抗肿瘤多肽药物以其靶向性强和易于穿膜吸收等特点，在抗肿瘤研究及临床治疗中得到广泛关注和应用。Liang 等人［14］研究发现，长非编码 RNA CDKN2B-AS1 编码的抗肿瘤多肽 66CTG（66 amino-acid peptide via CUG-initiated translation）可通过稳定致癌蛋白 c-Myc（重要的转录因子）促进三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）发展，这一发现为 TNBC 的诊断和治疗提供了新的靶点。免疫调节肽可以通过调节机体的免疫系统，提高机体对外源有害因子的抵御能力和自身产生的凋亡细胞的清除能力。Wu 等人［15］构建用于肿瘤免疫治疗的颗粒酶 B 响应水凝胶佐剂体系，注射水凝胶佐剂可诱导肿瘤部位免疫应答，在黑色素瘤和结直肠肿瘤小鼠模型上均能有效抑制肿瘤增殖。抗氧化肽作为一种天然抗氧化剂，具有较强的抗氧化活性，能中和自由基并减少氧化损伤。Ren 等人［16］制备、纯化和鉴定了藏羊胎盘抗氧化肽，为新型抗氧化肽的制备提供了理论基础。抗菌肽具有较强的抗菌活性，可以抵御细菌等病原微生物侵袭。Torres 等人［17］合成了来自肠道细菌普氏菌（Prevotella copri）编码的 prevotellin-2 AMPs，具备与常用抗生素多粘菌素 B 相当的抗菌活性，有望解决抗生素耐药性难题。 BPs 具有丰富功能的同时还易合成，且制备与纯化成本较低。BPs 的制备方式主要包括酶解法、微生物发酵法和化学合成法。酶解法通过特定的蛋白酶，进行酶促修饰，将蛋白质酶解为小分子活性肽，是目前较为常见、容易控制掌握的方法，微生物发酵法则利用基因工程菌株发酵表达重组活性肽［18-20］，化学合成法主要有固相多肽合成技术和液相多肽合成技术，Merrifield 于 1963 年提出的固相多肽合成法运用最为广泛［21］。纯化过程包括膜分离技术、色谱分离技术和电泳技术，保障 BPs 的高纯度与生物活性［22］。基于上述制备与纯化的 BPs 已开发出多种产品，包括诊断试剂、临床治疗药物、组织工程材料和抗菌肽类制剂等，用于肿瘤精准诊断、代谢性疾病治疗、组织修复再生和抗感染等。 02 生物活性肽在疾病诊疗中的应用 BPs 凭借靶向性强和毒副作用低的优势，在肿瘤与代谢性疾病诊疗中极具应用价值。其可作为肿瘤药物递送载体，抗肿瘤药物与肿瘤多肽疫苗实现肿瘤的精准诊疗。对于糖尿病、肥胖症等代谢性疾病，BPs 可以作为早期诊断标志物、诊断探针与治疗药物，助力疾病的精准诊疗。 2.1 生物活性肽在肿瘤诊疗中的应用 BPs 因具备优异的生物活性，已成为药物递送系统不可或缺的组成部分，可作为药物递送载体，促进治疗药物穿过细胞与组织屏障靶向递送至肿瘤部位［42，43］。BPs 不仅能实现治疗药物的精准递送，还可增加肿瘤微环境响应性释放，最终提升肿瘤靶向治疗效果。 2.1.1 增强肿瘤靶向性 肿瘤靶向肽可以实现治疗药物的精准递送，是一类具备高度特异性识别与结合能力的 BPs，可特异性识别并结合肿瘤细胞表面过表达的受体，主要包括表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 肿瘤靶向肽、人表皮生长因子受体 2 (human epidermal receptor 2，HER2) 肿瘤靶向肽。该类分子在与相应受体特异性结合时，通过连接子 (linker) 以化学偶联等方式连接抗肿瘤有效载荷 (payloads)，构建成靶向递送系统，可将化疗药物、毒素、核酸等精准携带至肿瘤部位，并通过连接子响应肿瘤微环境信号实现可控释放，从而发挥靶向治疗作用［44，45］。GE11 (YHWYGYTPQNVI) 属于人工合成的 EGFR 靶向肽，与天然配体表皮生长因子 (epidermal growth factor，EGF) 不同，GE11 与 EGFR 结合后不会激活下游信号通路，避免了促肿瘤生长的风险，同时仍能利用 EGFR 的内吞机制将药物递送至细胞内。由于 EGFR 在多种上皮源性肿瘤中过表达，GE11 在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症的治疗中展现出广泛的应用前景［46］。 Kahvecioglu 等人［47］设计了新一代 EGFR 靶向肽 P20，与化疗药物联用可降低 EGFR 表达及蛋白激酶 B 磷酸化水平，增强抗肿瘤疗效，且无体内毒性。HER2 阳性乳腺癌细胞内均呈现明显的 HER2 高表达，Wu 等人［48］发现，具备有效抑制作用的新型 HER2 靶向肽 - 喜树碱偶联物，对于改善患者预后具有积极的意义。 基于肿瘤微环境弱酸性、基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMPs) 异常表达以及锌离子 (Zn²⁺) 浓度异常升高等特点，可在肿瘤部位精准响应并触发 payloads 的释放，既提升 payloads 对肿瘤细胞的作用效率，又可以降低对正常组织的毒副作用［49］。Liu 等人［50］设计了一种可注射的 pH 响应型 OE (VKVKVOVK-VDPPT-KVEVKVKV-NH₂) 肽水凝胶，其作为抗肿瘤药物吉西他滨 (gemcitabine) 和紫杉醇 (paclitaxel，PTX) 的载体材料，可在肿瘤部位释放药物，获得较好的抗肿瘤效果。Zhang 等人［51］成功构建了一种基于细胞内微环境的 pH 响应型仿生纳米基因药物递送系统 (CCM-CS/ZnO@siRNA)，借助促氧化应激作用诱导肿瘤细胞凋亡，为肿瘤基因治疗提供了潜在新方案。Xiao 等人［52］研发了一种 pH 和 MMPs 双重响应的纳米药物，能够程序性地激活抗肿瘤免疫应答，展现出了显著的抗肿瘤疗效 (Fig．1)。 2.1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 诱导肿瘤细胞凋亡的 BPs 是开发新型抗肿瘤药物的重要候选者，其通过调控细胞凋亡通路杀伤肿瘤细胞［53，54］。肿瘤细胞凋亡通路中的死亡受体主要有 Fas、肿瘤坏死因子受体 1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFＲ1）、死亡受体 4（death receptor 4，DＲ4）、死亡受体 5（death receptor 5，DＲ5）。B 细胞淋巴瘤 - 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）多肽通过竞争性结合抗凋亡成员，调控线粒体依赖的肿瘤凋亡通路，纠正家族成员表达失衡，进而逆转肿瘤细胞凋亡抵抗。 配体模拟多肽可以模拟天然配体的功能结构域，凋亡过程中的死亡受体 Fas、TNFＲ1、DＲ4 和 DＲ5 与配体模拟多肽结合后发生同源三聚化，促进死亡诱导信号复合体（death inducing signaling complex，DISC）形成，启动外源性凋亡信号。DISC 进一步激活胱天蛋白酶 8（caspase-8），活化的胱天蛋白酶 8 可特异性切割促凋亡蛋白 Bid 生成活性片段 tBid；tBid 靶向线粒体并激活促凋亡效应蛋白 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）/Bcl-2 拮抗因子（Bcl-2 homologous antagonist/killer，Bak），促使其寡聚化并形成线粒体外膜孔道，释放线粒体间隙中的细胞色素 c（cytochrome C，Cyt c）。Cyt c 与胞质中的凋亡蛋白酶激活因子 1、脱氧腺苷三磷酸组装形成凋亡小体，激活胱天蛋白酶 9（caspase-9）；同时，Bcl-2 多肽通过模拟 BH3-only 蛋白（仅含 BH3 结构域蛋白）的 BH3 结构域，竞争性拮抗抗凋亡蛋白，解除其对 Bax/Bak 的抑制［55］。最终，活化的胱天蛋白酶 9 并进一步激活下游关键因子胱天蛋白酶 3（caspase-3），并通过降解细胞内关键蛋白质，导致癌细胞凋亡［56-58］。Li 等人［59］开发了整合多个 DＲ5 靶向多肽与组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合治疗结肠癌。Wang 等人［60］利用非典型氨基酸构建 BH3 类似物，实现对急性髓性白血病中的髓细胞白血病因子 1 蛋白和 B 细胞淋巴瘤超大蛋白（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl）的双重抑制，为开发靶向性更强、结合亲和力更强、疗效更佳的先进 BH3 类似物奠定了基础（Fig．1）。 2.1.3 激活抗肿瘤免疫应答 肿瘤多肽疫苗、免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中，通过激活抗原特异性 T 细胞应答、阻断肿瘤免疫逃逸通路、重塑肿瘤免疫抑制微环境等途径发挥抗肿瘤作用，为肿瘤精准治疗提供新路径［42，61］。 肿瘤多肽疫苗在进入机体后被抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）摄取并加工，其多肽片段与 APC 表面的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子结合，形成 MHC - 肿瘤多肽复合物，该复合物与 T 细胞受体（T cell receptor，TCＲ）特异性结合，为 T 细胞活化提供第一信号；同时，APC 表面的共刺激分子（例如 CD40）与 T 细胞表面的 CD28 分子结合提供第二信号，二者协同作用方可有效激活 T 细胞，其免疫反应的速度通常快于 DNA 和ＲNA 疫苗［62］。肿瘤特异性抗原多肽疫苗因特异性和免疫原性强应用广泛［63］。有针对突变 KＲAS 基因（致癌驱动突变基因）的疫苗研究，Pant 等人［64］研究开发的 ELI-002 2P 癌症疫苗，能够精准靶向 KＲAS 基因突变，现已进入临床研究，有望成为胰腺癌和结直肠癌治疗的重要补充。Blass 等人［65］开发出了针对黑色素瘤患者的个性化抗癌疫苗 —NeoVaxMI 疫苗，显著提升了疫苗的免疫原性。这种个性化治疗策略不仅能够提高治疗效果，还能减少对正常细胞的损伤，降低治疗的副作用。 关键的免疫检查点包括程序性死亡受体 - 1（programmed death-1，PD-1）/ 程序性死亡配体 - 1（programmed death ligand-1，PD-L1）与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）等。目前，上市的 BPs 免疫检查点抑制剂主要是 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂［66］，例如 BMS-986189 作为一种高效且选择性的 PD-L1 抑制剂，在黑色素瘤、肺癌等多种癌症治疗中展现出极大潜力［67］。Ｒamanayake 等人［68］开发了 CTLA-4 抑制剂 EＲY2-4，能特异性结合 CTLA-4，代表了一类新的免疫疗法候选药物（Fig．1）。 2.1.4 抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤生长的必由之路，也是肿瘤转移的途径之一，血管生成在恶性肿瘤的生存、进展和转移中发挥至关重要的作用［69］。因此，针对肿瘤血管相关的 BPs 药物已成为肿瘤治疗领域里的新研究热点，主要有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFＲ）通路抑制剂和整合素（integrins）拮抗剂。 BPs 类 VEGF/VEGFＲ通路抑制剂通过阻断 VEGF 与 VEGFＲ的结合及下游信号传导，抑制肿瘤新生血管生成，切断肿瘤营养和氧气供应，最终抑制肿瘤生长、侵袭和转移［70］。Li 等人［71］研发了新型 VEGFＲ抑制剂（ZLF-095），临床前研究显示，该抑制剂对多种实体瘤模型具有显著抗肿瘤活性，且毒性较低，可能成为癌症治疗的潜在血管生成抑制剂。 整合素可介导多种生长因子诱导的血管生成，其中 α5β1 和 αvβ3 或 αvβ5 整合素的表达水平在侵袭性卵巢肿瘤中显著升高［72］。最经典的多肽类整合素拮抗剂是精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，ＲGD）肽，iＲGD（internalizing ＲGD，iＲGD）是肿瘤穿透性增强的ＲGD 变体，可特异性靶向肿瘤血管并穿透肿瘤组织［73］。PD-1 抗体 - iＲGD 环肽偶联物（αPD-1-(iＲGD)₂）是一种很有前景的抗体 - 环肽偶联治疗剂，该偶联物通过 PD-1 抗体与 T 细胞表面 PD-1 的特异性结合，协同 iＲGD 环肽的肿瘤靶向穿透作用，显著增强抗肿瘤功效［74］。西仑吉肽是一种强效的整合素拮抗剂，在对胶质母细胞瘤和其他癌症的研究均已显示出抗血管生成的作用（Fig．1）。 2.2 生物活性肽在代谢性疾病诊疗中的应用 BPs 在疾病诊断中的应用引起关注，它可以作为早期诊断标志物，通过检测体液中特定肽分子的表达水平、结构修饰或浓度变化，实现对疾病的早期筛查；也可以作为诊断探针，利用其对靶标分子的精准识别能力，与荧光染料、放射性核素等信号载体偶联，完成病灶的可视化定位与定性诊断。疾病治疗的多肽类药物在 Ⅱ 型糖尿病和肥胖症等具有显著的疗效。因具有活性显著、特异性强和毒性较弱，在体内不易产生蓄积等特点，大量多肽药物已进入临床研究［75，76］。 2.2.1 早期诊断标志物 内源性 BPs 是机体发生疾病时异常表达的早期诊断标志物，具有高特异性和敏感性的特点，其可通过血液、尿液等无创样本检测，为疾病早期检测提供精准依据。脑钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP) 及氨基端前脑钠素 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 是心血管功能生物标志物，同时也是急性失代偿性心力衰竭 (acute decompensated heart failure，ADHF) 诊断、病情严重程度及预后评估的首选［77］。淀粉样蛋白质 (amyloid 1-40，Aβ1-40) 是一种与阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 相关的多肽，Aβ1-40 通常作为生物标志物来辅助 AD 的诊断和研究［78］。相较于传统标志物，内源性 BPs 凭借疾病特异性表达、无创检测及早期响应的特性，在疾病诊断领域展现出不可替代的应用潜力，但其临床转化仍需进一步明确检测阈值的标准化 (Fig．2)。 2.2.2 诊断探针 多肽诊断探针，具有高亲和力、高特异性、高渗透性和快速排泄能力的靶向识别特性。这类探针在与成像部分结合，可以实现快速和特异性的检测，适用于靶向诊断中的体内分子成像。Roberts 等人［79］开发了近红外示踪剂 E4x12-Cy7，近红外光声示踪剂基于艾塞那肽 (exenatide) 的氨基酸序列，靶向胰高血糖素样肽 - 1 受体 (glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)，成为监测胰腺糖尿病进展的重要工具。Fan 等人［80］开发了 S-NEP 近红外肽分子探针，通过靶向肥胖状态下异常高表达的中性粒细胞弹性蛋白酶活性的特异感测和光声成像，实现肥胖及相关代谢综合征的早期无创成像。多肽诊断探针可根据疾病靶标特征进行序列精准设计与功能化修饰，这一特性使其相较于抗体类探针更具组织穿透性与临床转化效率，但目前其应用仍需进一步优化探针的信号放大效率与跨物种适用性，以推动其从基础研究向临床常规诊断工具的转化 (Fig．2)。 2.2.3 药物治疗 Ⅱ 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM) 是一种慢性内分泌代谢疾病。GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP) 是 T2DM 治疗的靶点。胰岛素治疗 T2DM 的药物有利拉鲁肽 (liraglutide)、阿必鲁肽 (albiglutide) 和艾塞那肽，都属于胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂 (GLP-1 receptor agonist，GLP-1 RA)(Fig．2)［81-83］。多靶点 GLP-1 RA 替尔泊肽 (tirzepatide) 是全球首个 (GLP-1/GIP) 双靶点受体激动剂［84］。胰淀素 (amylin) 作为一种神经内分泌厌食性 BPs 激素，在血糖调节和体重管理等方面具有重要作用，成为新的治疗靶点［85］。 肥胖症相关的 BPs 药物尤其是以 GLP-1 RA 为基础的新型减重药物不断问世，减重效果也不断提升［86］。司美格鲁肽 (semaglutide) 和 liraglutide 为 GLP-1R 的长效制剂、贝那鲁肽 (beinaglutide) 为 GLP-1R 的短效制剂，tirzepatide 是针对 GLP-1 和 GIP 受体的双靶点激动剂［87-90］。这 4 种减重药物获得国家药品监督管理局批准，并用于成年原发性肥胖症患者减重。卡瑞林肽 (cagrilintide) 属于胰淀素受体激动剂 (amylin RA)，用于治疗 Ⅱ 型糖尿病和肥胖症。GLP-1 RA 和胰淀素 RA 联合治疗具有协同效应，例如索马鲁肽 (cagrisema)(semaglutide 和 cagrilintide 的组合) 在血糖调节和体重减轻方面效果显著，优于单一疗法且安全性良好，目前，正在进行 III 期临床试验［91］。 重组人脑利钠肽 (recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP) 作用于酪氨酸激酶受体，是一种治疗 ADHF 的 BPs 药物。具有扩张血管、利尿排钠、迅速降低心血管前后负荷的作用［92］；卡培立肽 (atrial natriuretic peptide，ANP) 可降低中心充盈压和血浆醛固酮浓度、增加心输出、利尿、以及改善 ADHF 患者急性期血流动力学与长期预后［93］；乌拉立肽 (ularitide) 是作用于 G 蛋白偶联受体的多肽类药物，对于急性心衰患者，使用后可通过调节体内水钠平衡、扩张血管、降低心血管前后负荷，同时改善心肌顺应性与血流动力学稳定性，缓解呼吸困难和水肿等临床症状，产生良好的生理效应［94］。血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme，ACE) 抑制肽通过抑制血管紧张素转化酶活性发挥降压作用，是临床常用的降压肽类。其他降压肽包括动物来源的沙海蜇 ACE 抑制肽，墨鱼源 BPs 等［95］。 BPs 药物在 AD、帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、脑卒中和神经病理性疼痛等神经类疾病的研究中取得显著进展［96］。Ta 等人［97］研发了一种新型的模拟 Aβ 淀粉样蛋白核心 (mimic the Aβ amyloid core，ACMs) 的约束肽。不仅在结合与识别淀粉样蛋白上具备高效性和特异性，在人体血浆中也显示出高度的蛋白质水解稳定性，成为一种潜在的可以有效治疗 AD 的抗淀粉样蛋白药物。Hou 等人［98］发现，将 D - 对映体肽 (D-peptide) D-TLKIVWC 自组装成淀粉样蛋白可以将 AD 中具有致病性的 tau 蛋白原纤维分解为无毒性的良性片段。该发现为淀粉样蛋白相关疾病首创疗法开发，提供了关键理论依据与研究方向。Kulesskaya 等人［99］研究开发了一种基于人脑多巴胺神经营养因子 (cerebral dopamine neurotrophic factor，CDNF) 的穿透脑肽模拟化合物 HER-096，成为针对 PD 的疾病缓解疗法的候选药物。Jin 等人［100］开发了一种 BPs Tat-βsyndegron，该肽可快速降解 α- 突触核蛋白，在 PD 小鼠模型中显著降低 PD 相关的神经元损伤与运动功能损伤，是一种具有潜在临床应用价值的 PD 治疗候选药物。 BPs 药物在代谢疾病中的研究价值，不仅可以对糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、肥胖相关炎症等病理靶点的精准干预，也可以通过序列修饰与功能化设计，突破传统药物靶向性不足、易引发全身性副作用等临床转化瓶颈，为糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的治疗开辟了更具针对性的新方向。 03 生物活性肽在组织工程中的应用 BPs 在组织工程中的应用引起了越来越多的关注。其通过构建功能性生物材料支架，实现受损组织的修复再生，从而达到疾病治疗的目的。自组装多肽是一类极具应用前景的生物学材料，在该领域发挥关键作用。目前，自组装多肽的纳米颗粒已经成为组织工程的强大工具，可以促进骨缺损、软骨损伤、皮肤溃疡等疾病相关受损组织的修复与再生，以实现相关疾病的治疗［101］。 自组装多肽水凝胶是一种新型可注射的生物材料，可以支持成骨细胞等细胞黏附，为骨相关疾病的治疗提供支撑。例如：海藻酸钠与二肽芴基 - 9 - 甲氧基羰基 (Fmoc)- 二苯丙氨酸 (FF)(属于 BPs) 相结合的水凝胶，其具有诱导成骨分化和促进钙化的作用，可精准作用于骨缺损病灶部位，通过修复骨组织缺损实现对骨质疏松性骨折、骨肿瘤术后缺损等疾病的治疗［102］。在血管相关疾病治疗中，多功能自组装多肽支架通过调控细胞排列、黏附和分化，促进血管组织再生与内皮化，为缺血性心血管病、下肢动脉硬化闭塞症等缺血性疾病的治疗提供新思路。Qi 等人［103］设计并合成新型糖肽分子，并使其与明胶 - 吡咯烷酮羧酸钠复合，构建为甘油磷酸钠 (glycerophosphat，GP) 水凝胶，并在凝胶中掺入促血管生成因子去铁胺 (desferrioxamine B，DFOB)，自组装的 GP 凝胶在体外可作为持续释放 DFOB 和诱导内皮细胞毛细血管形态发生的储存库，有望通过促进缺血病灶部位血管再生，实现对缺血性疾病的靶向治疗。 04 生物活性肽在抗感染中的应用 AMPs 和抗病毒肽 (antiviral peptides，AVPs) 的发展得益于抗生素耐药微生物的出现。AMPs 是不同生物体先天免疫系统的重要组成部分，对细菌、真菌、寄生虫和病毒具有广泛的抑制作用。AVPs 具有更强的靶向性［104，105］，不良反应小和来源广泛等特点。 4.1 抗菌肽 AMPs 作为一类具有天然免疫活性的小分子多肽，因其广谱抗菌活性、快速杀菌作用、低毒性和不易产生耐药性等特点，在抗感染治疗等领域有着良好的医学应用前景［106］。尤其在全球细菌耐药性问题日益严峻、传统抗生素疗效逐渐衰减的背景下，AMPs 被认为是替代传统抗生素的潜在候选药物，成为抗感染领域的研究热点。有研究表明，天蚕素 A (cecropin A) 作为一种经典的阳离子抗菌肽，可提升鸡蛋清溶菌酶 (hen egg white lysozyme，HEWL) 对耐药性较强的肠道沙门氏菌血清的抗菌活性，有效解决了单一溶菌酶对耐药菌株效果不佳的问题，HEWL/cecropin A 组合是针对肠道沙门氏菌的溶菌酶的有效且安全的替代品［107］，为临床治疗耐药菌感染提供了新思路。 此外，AMPs 的应用场景已突破传统抗感染领域，拓展至肿瘤治疗等方向。Kamarajan 等人［108］研究发现，乳酸链球菌素可作为治疗头颈部鳞状细胞癌 (head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 的新型潜在治疗药物。该药物借助自身阳离子特性，转运促凋亡调节因子的蛋白同系物 1 (cation transport regulator homolog 1，CHAC1) 并上调其细胞内表达，同时伴随细胞外钙流入对 HNSCC 发挥作用，从而诱导细胞凋亡及细胞周期停滞，减少 HNSCC 中的细胞增殖，为肿瘤的多肽靶向治疗提供了新的候选分子。 尽管 AMPs 具有显著优势，但在其研发与临床应用过程中仍面临诸多瓶颈，主要包括天然来源有限导致的产量不足、体内易被蛋白酶降解而结构不稳定、部分 AMPs 存在潜在溶血毒性或细胞毒性，以及生物利用度偏低等问题，这些因素严重限制了其产业化与临床转化进程。为突破上述限制，许多研究者致力于通过化学修饰、序列改造或模拟设计等策略，开发与天然 AMPs 具有相似正电性和疏水基团组成特征的 AMPs 类似物，以提升其稳定性、降低毒性并增强抗菌效能［109，110］。 4.2 抗病毒肽 AVPs 是一类能够特异性抑制病毒复制、入侵或组装过程的多肽分子，其具有靶向性强、毒性低、不易诱导病毒产生耐药性等优势，已成为抗病毒药物研发的重要方向。目前，AVPs 的研究聚焦于性能优化，通过多种结构修饰 (例如环化、N 端酰化、聚乙二醇化) 提升其体内稳定性 (抵抗蛋白酶降解) 与半衰期，同时借助纳米载体递送系统 (例如脂质体、聚合物纳米粒) 增强其生物利用度与靶向性，为其临床转化奠定基础［111］。 在临床转化进程中，针对多种高致病性病毒的 AVPs 已进入临床前或 Ⅰ 期临床试验阶段，展现出良好的安全性与显著的抗病毒活性，为病毒性疾病的治疗提供了新的希望［105］。其中，恩夫韦肽是首个获批临床应用的抗 HIV-1 融合抑制剂类 AVPs，可防止 HIV 感染体内的健康 CD4+ T 淋巴细胞，为艾滋病的治疗提供了重要的药物选择。例如，Xue 等人［112］研究发现，LP-98 作为新型 HIV 融合抑制脂肽，可通过阻断病毒包膜与宿主细胞膜的融合过程，进而抑制 HIV 病毒进入宿主细胞，动物实验证实，LP-98 能够有效预防恒河猴的 HIV 感染及病毒体内播散，且具有良好的体内安全性，为 HIV 的预防与治疗提供了新的候选药物。 除 HIV 外，针对流感病毒、新冠病毒、乙肝病毒等多种病毒的 AVPs 研究也取得了显著进展。在针对新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的研究中，Maisonnass 等人［113］基于病毒刺突蛋白 (S 蛋白) 的受体结合域 (receptor binding domain，RBD) 与宿主血管紧张素转换酶 2 (angiotensin-converting enzyme 2，ACE2) 的相互作用位点，设计出靶向 S 蛋白的 AVPs COVA1-18，可特异性结合 S 蛋白 RBD 区域，阻断 S 蛋白与 ACE2 的结合，从而抑制新冠病毒入侵宿主细胞；体外实验证实，此类 AVPs 对野生型及德尔塔、奥密克戎等变异株均具有抑制活性，为新冠病毒感染的治疗提供了潜在的应急药物方案。 05 问题与展望 BPs 因具备易于合成与修饰、生物相容性优异、肿瘤靶向性强及良好的药代动力学特性等优势，在生物医学领域的研究中受到广泛关注。本文综述了 BPs 作为新型多肽药物、疾病诊断标志物、自组装多肽及 AMPs，在抗肿瘤、疾病诊断与治疗、组织修复和抗感染领域的应用进展。目前，已有大量治疗性多肽药物获批上市或进入临床阶段，涵盖代谢疾病、心血管疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤等多个治疗领域，多肽诊断探针可特异性识别不同疾病的分子标志物，实现快速精准检测；多肽自组装能够介导组织再生，进而完成损伤组织的修复；AMPs 主要通过破坏细菌细胞膜完整性发挥抗菌作用，对多重耐药菌仍保持强效抑制活性。上述研究与应用进展充分展现 BPs 在生物医学领域广阔的应用前景。 尽管 BPs 相关研究已取得显著进展，但仍有诸多问题亟待解决：首先，多肽药物易被体内蛋白酶降解、存在聚集倾向且半衰期较短，限制了其临床应用。其次，已进入临床试验阶段的多肽诊断探针数量相对有限。自组装多肽在生理环境中易发生解聚，影响其功能稳定性。此外，进一步提高 BPs 的生物活性，是实现从研究向临床转化的关键所在，也是未来该领域的重要研究方向。随着上述关键问题的逐步解决，将促使 BPs 在生物医学领域发挥更重要的作用，为疾病的精准诊疗、组织修复及抗感染治疗提供更高效、安全的新策略。 参考文献 ※因参考文献众多，请滚动下滑查看全部文献 ［1］ Wang P, Zhang Y, Hu J, et al. Bioactive peptides from marine organisms[J]. Protein Pept Lett, 2024, 31(8): 569-585 ［2］ Jiménez-Rodríguez A, Guardado-Félix D, Antunes-Ricardo M. Challenges and strategies for topical and transdermal delivery of bioactive peptides[J]. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2022, 39(1): 1-31 ［3］ Zielonka J, Joseph J, Sikora A, et al. Mitochondria-targeted triphenylphosphonium-based compounds: syntheses, mechanisms of action, and therapeutic and diagnostic applications[J]. Chem Rev, 2017, 117(15): 10043-10120 ［4］ Chai T T, Ee K Y, Kumar D T, et al. Plant bioactive peptides: current status and prospects towards use on human health[J]. Protein Pept Lett, 2021, 28(6): 623-642 ［5］ Madhu M, Kumar D, Sirohi R, et al. Bioactive peptides from meat: current status on production, biological activity, safety, and regulatory framework[J]. Chemosphere, 2022, 307(Pt 1): 135650 ［6］ Luo J, Liu S, Lu H, et al. A comprehensive review of microorganism-derived cyclic peptides: Bioactive functions and food safety applications[J]. Compr Rev Food Sci Food Saf, 2022, 21(6): 5272-5290 ［7］ Soon T N, Chia A Y Y, Yap W H, et al. Anticancer mechanisms of bioactive peptides[J]. Protein Pept Lett, 2020, 27(9): 823-830 ［8］ Xing H, Tong M, Jiang N, et al. Antitumour bioactive peptides isolated from marine organisms[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2017, 44(11): 1077-1082 ［9］ Ichim N, Marín F, Orenes-Piñero E. Potential impact of bioactive peptides from foods in the treatment of hypertension[J]. Mol Nutr Food Res, 2024, 68(14): e2400084 ［10］ Xu Y, Jiang H, Zhu B, et al. Advances and applications of fluids biomarkers in diagnosis and therapeutic targets of Alzheimer’s disease[J]. CNS Neurosci Ther, 2023, 29(8): 2060-2073 ［11］ Kardani K, Bolhassani A. Antimicrobial/anticancer peptides: bioactive molecules and therapeutic agents[J]. Immunotherapy, 2021, 13(8): 669-684 ［12］ Liesi P, Grönblad M, Korkala O, et al. Substance P: a neuropeptide involved in low back pain? [J]. Lancet, 1983, 1(8337): 1328-1329 ［13］ Lu Y Z, Nayer B, Singh S K, et al. CGRP sensory neurons promote tissue healing via neutrophils and macrophages[J]. Nature, 2024, 628(8008): 604-611 ［14］ Liang H, Li F, Fang H, et al. A novel peptide 66CTG stabilizes Myc proto-oncogene protein to promote triple-negative breast cancer growth[J]. Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 217 ［15］ Wu B, Liang J, Yang X, et al. A programmable peptidic hydrogel adjuvant for personalized immunotherapy in resected stage tumors[J]. J Am Chem Soc, 2024, 146(12): 8585-8597 ［16］ Ren H, Qin T, Zhou Q, et al. Preparation, purification and identification of antioxidant peptides from the placenta of Tibetan sheep[J]. Food Bioscience, 2025, 63: 105560 ［17］ Torres M D T, Brooks E F, Cesaro A, et al. Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics[J]. Cell, 2024, 187(19): 5453-5467. e5415 ［18］ Yuan S F, Liu Z H, Lian H X, et al. Fast trace determination of nine odorant and estrogenic chloro- and bromo-phenolic compounds in real water samples through automated solid-phase extraction coupled with liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2018, 25(4): 3813-3822 ［19］ Wang L, Zhang Z, Zhang J, et al. Magnetic solid-phase extraction using nanoporous three dimensional graphene hybrid materials for high-capacity enrichment and simultaneous detection of nine bisphenol analogs from water sample[J]. J Chromatogr A, 2016, 1463: 1-10 ［20］ Araújo L P, Vilela H, Solinho J, et al. Enrichment of fruit peels’ nutritional value by solid-state fermentation with Aspergillus ibericus and Rhizopus oryzae[J]. Molecules, 2024, 29(15): 3563 ［21］ Robinson N E, Robinson A B. Use of Merrifield solid phase peptide synthesis in investigations of biological deamidation of peptides and proteins[J]. Biopolymers, 2008, 90(3): 297-306 ［22］ Wang X, Yu H, Xing R, et al. Characterization, preparation, and purification of marine bioactive peptides[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 9746720 ［23］ Belo T C A, Santos G X, da Silva B E G, et al. IL-10/β-endorphin-mediated neuroimmune modulation on microglia during antinociception[J]. Brain Sci, 2023, 13(5): 789 ［24］ Duarte-Neves J, Pereira de Almeida L, Cavadas C. Neuropeptide Y (NPY) as a therapeutic target for neurodegenerative disease[J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 210-224 ［25］ Muehlan C, Roch C, Vaillant C, et al. The orexin story and orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia[J]. J Sleep Res, 2023, 32(6): e13902 ［26］ Feickert M, Burckhardt B B. Substance P in cardiovascular diseases -A bioanalytical review[J]. Clin Chim Acta, 2019, 495: 501-506 ［27］ Rehman H M, Ahmad S, Sarwar A, et al. Unlocking the potential of tumor-targeting peptides in precision oncology[J]. Oncol Res, 2025, 33(7): 1547-1570 ［28］ Zhang Q, Liu N, Wang J, et al. The recent advance of cell-penetrating and tumor-targeting peptides as drug delivery systems based on tumor microenvironment[J]. Mol Pharm, 2023, 20(2): 789-809 ［29］ Ma M, Li X, Jing M, et al. Enhanced tumor-targeted delivery of arginine-rich peptides via a positive feedback loop orchestrated by Piezo1/integrin β1 signaling axis[J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(42): e2409081 ［30］ Bottens R A, Yamada T. Cell-penetrating peptides (CPPs) as therapeutic and diagnostic agents for cancer[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(22): 5546 ［31］ Wang X J, Cheng J, Zhang L Y, et al. Self-assembling peptides-based nano-cargos for targeted chemotherapy and immunotherapy of tumors: recent developments, challenges, and future perspectives[J]. Drug Deliv, 2022, 29(1): 1184-1200 ［32］ Wei Y T, Wang X R, Yan C, et al. Thymosin α-1 reverses M2 polarization of tumor-associated macrophages during efferocytosis[J]. Cancer Res, 2022, 82(10): 1991-2002 ［33］ Rajagopalan M, Saraswat A, Chandrashekar B S, et al. Role of cyclosporine (CsA) in immuno-dermatological conditions[J]. Indian Dermatol Online J, 2022, 13(5): 585-599 ［34］ Duan X, Zou H, Yang J, et al. Melittin-incorporated nanomedicines for enhanced cancer immunotherapy[J]. J Control Release, 2024, 375: 285-299 ［35］ Chen T H, Wang H C, Chang C J, et al. Mitochondrial glutathione in cellular redox homeostasis and disease manifestation[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(2): 1314 ［36］ Yu Y, Ma S, Han Y, et al. A novel antioxidant peptide from soybean meal alleviates H₂O₂-induced oxidative damage via the Keap1-Nrf2-HO-1 pathway[J]. Food Res Int, 2025, 206: 116084 ［37］ Qi X, Ma Y, Guan K, et al. Whey protein peptide Pro-Glu-Trp ameliorates hyperuricemia by enhancing intestinal uric acid excretion, modulating the gut microbiota, and protecting the intestinal barrier in rats[J]. J Agric Food Chem, 2024, 72(5): 2573-2584 ［38］ Peng G, Tsukamoto S, Ikutama R, et al. Human β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway[J]. J Clin Invest, 2022, 132(17): e156501 ［39］ Hein M J A, Kvansakul M, Lay F T, et al. Defensin-lipid interactions in membrane targeting: mechanisms of action and opportunities for the development of antimicrobial and anticancer therapeutics[J]. Biochem Soc Trans, 2022, 50(1): 423-437 ［40］ Jang Y S, Dehkohneh S B, Lim J, et al. Lactoferrin-derived peptide chimera induces Caspase-Independent cell death in multiple myeloma[J]. Cells, 2025, 14(3): 217 ［41］ Adebowale A, Oyaluna Z, Falobi A A, et al. Magainin-AM2 inhibits sucrose-induced hyperglycaemia, oxidative stress, and cognitive dysfunction in Drosophila melanogaster[J]. Free Radic Biol Med, 2024, 222: 414-423 ［42］ Li K, Liu C J, Zhang X Z. Multifunctional peptides for tumor therapy[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2020, 160: 36-51 ［43］ Guo F, Du Y, Wang Y, et al. Targeted drug delivery systems for matrix metalloproteinase-responsive nanoparticles in tumor cells: a review[J]. Int J Biol Macromol, 2024, 257(Pt 1): 128658 ［44］ Marchiò C, Annaratone L, Marques A, et al. Evolving concepts in HER2 evaluation in breast cancer: Heterogeneity, HER2-low carcinomas and beyond[J]. Semin Cancer Biol, 2021, 72: 123-135 ［45］ Grant C, Nagasaka M. Neoadjuvant EGFR-TKI therapy in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2024, 126: 102724 ［46］ Hallaji M, Allahyari M, Teimoori-Toolabi L, et al. Targeted cancer treatment using a novel EGFR-specific Fc-fusion peptide based on GE11 peptide[J]. Sci Rep, 2025, 15(1): 5107 ［47］ Kahvecioglu Z C, Vandecasteele S, Bougard M, et al. Toward the development of an innovative pharmacological compound employing peptides for EGFR-mediated drug delivery in anaplastic thyroid carcinoma[J]. Biochem Pharmacol, 2025, 243(Pt 1): 117448 ［48］ Wu H, Liu Y, Zhou J, et al. Discovery of novel HER2 targeting peptide-camptothecin conjugates with effective suppression for selective cancer treatment[J]. Bioorg Chem, 2024, 147: 107371 ［49］ Mclaughlin M, Patin E C, Pedersen M, et al. Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2020, 20(4): 203-217 ［50］ Liu Y, Ran Y, Ge Y, et al. pH-sensitive peptide hydrogels as a combination drug delivery system for cancer treatment[J]. Pharmaceutics, 2022, 14(3): 652 ［51］ Zhang J, Zhang Y P, Sun Q, et al. Cancer cell membrane-camouflaged pH-responsive nanoparticles for enhancing siRNA effect and synergistic anti-tumor therapy[J]. J Nanobiotechnology, 2025, 23(1): 471 ［52］ Xiao H, Li X, Liang S, et al. Dual-responsive nanomedicine activates programmed antitumor immunity through targeting lymphatic system[J]. ACS Nano, 2024, 18(17): 11070-11083 ［53］ Gounder M, Johnson M, Heist R S, et al. MAT2A inhibitor AG-270/S095033 in patients with advanced malignancies: a phase I trial[J]. Nat Commun, 2025, 16(1): 423 ［54］ Siragusa G, Tomasello L, Giordano C, et al. Survivin (BIRC5): Implications in cancer therapy[J]. Life Sci, 2024, 350: 122788 ［55］ Shukla S, Saxena S, Singh B K, et al. BH3-only protein BIM: an emerging target in chemotherapy[J]. Eur J Cell Biol, 2017, 96(8): 728-738 ［56］ Dong J, Guo Y, Ji T, et al. Puerariae radix flavones induce apoptosis in bladder cancer T24 cells via the FAS/TNFR1 pathway: a potential therapeutic candidate[J]. Biomed Rep, 2025, 23(5): 170 ［57］ Paz-Ares L, Champiat S, Lai W V, et al. Tarlatamab, a first-in-class DLL3-targeted bispecific T-cell engager, in recurrent small-cell lung cancer: an open-label, phase I study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16): 2893-2903 ［58］ Wang L, Jin H, Jochems F, et al. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis[J]. Nat Cancer, 2022, 3(11): 1284-1299 ［59］ Li J, Arnold J, Sima M, et al. Combination of multivalent DR5 receptor clustering agonists and histone deacetylase inhibitors for treatment of colon cancer[J]. J Control Release, 2024, 376: 1014-1024 ［60］ Wang Z, Lai R, Wang X, et al. Targeted penetrating motif engineering of BH3 mimetic: harnessing non-canonical amino acids for coinhibition of MCL-1 and BCL-xL in acute myeloid leukemia[J]. Adv Sci (Weinh), 2025, 12(27): e2503682 ［61］ Li L, Ma B, Wang W. Peptide-based nanomaterials for tumor immunotherapy[J]. Molecules, 2020, 26(1): 132 ［62］ Hisham Y, Seo S M, Kim S, et al. COVID-19 spike polypeptide vaccine reduces the pathogenesis and viral infection in a mouse model of SARS-CoV-2[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1098461 ［63］ Rubsamen R M, Sloan A E. Editorial: synthetic peptide vaccine platforms targeting tumor-specific antigens: advances and challenges[J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1363282 ［64］ Pant S, Wainberg Z A, Weekes C D, et al. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J]. Nat Med, 2024, 30(2): 531-542 ［65］ Blass E, Keskin D B, Tu C R, et al. A multi-adjuvant personal neoantigen vaccine generates potent immunity in melanoma[J]. Cell, 2025, 188(19): 5125-5141. e5127 ［66］ Cheng W, Kang K, Zhao A, et al. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer[J]. J Hematol Oncol, 2024, 17(1): 54 ［67］ Kim J, Donnelly D J, Tran T, et al. Development, characterization, and radiation dosimetry studies of (¹⁸F)-BMS-986229, a (¹⁸F)-Labeled PD-L1 macrocyclic peptide PET tracer[J]. Mol Imaging Biol, 2024, 26(2): 301-309 ［68］ Ramanayake Mudiyanselage T M R, Michigami M, Ye Z, et al. An immune-stimulatory helix-loop-helix peptide: selective inhibition of CTLA-4-B7 interaction[J]. ACS Chem Biol, 2020, 15(2): 360-368 ［69］ Zhang L, Xu J, Zhou S, et al. Endothelial DGKG promotes tumor angiogenesis and immune evasion in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2024, 80(1): 82-98 ［70］ Zhao Y, Guo S, Deng J, et al. VEGF/VEGFR-targeted therapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer: targeting the tumor microenvironment[J]. Int J Biol Sci, 2022, 18(9): 3845-3858 ［71］ Li X, Wang J, Wang Q, et al. A novel VEGFR inhibitor ZLF-095 with potent antitumor activity and low toxicity[J]. Heliyon, 2023, 9(5): e15152 ［72］ Rahman S R, Roper J A, Grove J I, et al. Integrins as a drug target in liver fibrosis[J]. Liver Int, 2022, 42(3): 507-521 ［73］ Kang S, Lee S, Park S. iRGD peptide as a tumor-penetrating enhancer for tumor-targeted drug delivery[J]. Polymers (Basel), 2020, 12(9): 1906 ［74］ Pan Y, Xue Q, Yang Y, et al. Glycoengineering-based anti-PD-1-iRGD peptide conjugate boosts antitumor efficacy through T cell engagement[J]. Cell Rep Med, 2024, 5(6): 101590 ［75］ Cauwenbergh T, Ballet S, Martin C. Peptide hydrogel-drug conjugates for tailored disease treatment[J]. Mater Today Bio, 2025, 31: 101423 ［76］ Singh I R, Aggarwal N, Srivastava S, et al. Small peptide-based nanodelivery systems for cancer therapy and diagnosis[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2024, 390(1): 30-44 ［77］ Hall C. NT-ProBNP: the mechanism behind the marker[J]. J Card Fail, 2005, 11(5 Suppl): S81-83 ［78］ Aleksova A, Fluca A L, Pierri A, et al. Amyloid β1-40 predicts long-term mortality rate in patients with acute myocardial infarction[J]. J Am Heart Assoc, 2025, 14(8): e035620 ［79］ Roberts S, Khera E, Choi C, et al. Optoacoustic imaging of glucagon-like peptide-1 receptor with a near-infrared Exendin-4 Analog[J]. J Nucl Med, 2021, 62(6): 839-848 ［80］ Fan L, Xu D D, Yu X M, et al. Non-invasive visualization of hepatic neutrophil elastase activity via a sulfonate-modified molecular probe in obesity disease[J]. Bioorg Chem, 2025, 168: 109334 ［81］ Guo T, Yan W, Cui X, et al. Liraglutide attenuates type 2 diabetes mellitus-associated non-alcoholic fatty liver disease by activating AMPK/ACC signaling and inhibiting ferroptosis[J]. Mol Med, 2023, 29(1): 132 ［82］ Hernandez A F, Green J B, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2018, 392(10157): 1519-1529 ［83］ Kalra S, Saboo B. Exenatide implant therapy in diabetes[J]. J Pak Med Assoc, 2018, 68(10): 1538-1540 ［84］ Bogman K, Brumm J, Hofmann C, et al. Assessment of drug-drug interactions between Taspoglutide, a glucagon-like peptide-1 agonist, and drugs commonly used in type 2 diabetes mellitus: results of five phase I trials[J]. Clin Pharmacokinet, 2019, 58(9): 1205-1214 ［85］ Eržen S, Tonin G, Jurišić Eržen D, et al. Amylin, another important neuroendocrine hormone for the treatment of diabesity[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(3): 1517 ［86］ Sandsdal R M, Juhl C R, Jensen S B K, et al. Combination of exercise and GLP-1 receptor agonist treatment reduces severity of metabolic syndrome, abdominal obesity, and inflammation: a randomized controlled trial[J]. Cardiovasc Diabetol, 2023, 22(1): 41 ［87］ Lincoff A M, Brown-Frandsen K, Colhoun H M, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes[J]. N Engl J Med, 2023, 389(24): 2221-2232 ［88］ Silver H J, Olson D, Mayfield D, et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide, compared to caloric restriction, on appetite, dietary intake, body fat distribution and cardiometabolic biomarkers: A randomized trial in adults with obesity and prediabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2023, 25(8): 2340-2350 ［89］ Poshtdar S, Rohani P, Ahrabi A, et al. The effects of Beinaglutide on obesity and related factors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Expert Rev Endocrinol Metab, 2025, 20(4): 307-316 ［90］ Jastreboff A M, Le Roux C W, Stefanski A, et al. Tirzepatide for obesity treatment and diabetes prevention[J]. N Engl J Med, 2025, 392(10): 958-971 ［91］ Apovian C M, Mcdonnell M E. CagriSema and the link between obesity and type 2 diabetes[J]. Lancet, 2023, 402(10403): 671-673 ［92］ Fang J, Zeng W. A meta-analysis of the clinical efficacy of rhBNP in treating patients with acute myocardial infarction and heart failure[J]. Am J Transl Res, 2021, 13(4): 2410-2421 ［93］ Li S, Wang A, Shi L, et al. Safety and efficacy of Angong Niuhuang Pills in patients with moderate-to-severe acute ischemic stroke (ANGONG TRIAL): A randomized double-blind placebo-controlled pilot clinical trial[J]. Chin Med J (Engl), 2025, 138(5): 579-588 ［94］ Packer M, O’connor C, Mcmurray J J V, et al. Effect of ularitide on cardiovascular mortality in acute heart failure[J]. N Engl J Med, 2017, 376(20): 1956-1964 ［95］ Hernández-Zazueta M S, Luzardo-Ocampo I, García-Romo J S, et al. Bioactive compounds from Octopus vulgaris ink extracts exerted anti-proliferative and anti-inflammatory effects in vitro[J]. Food Chem Toxicol, 2021, 151: 112119 ［96］ Zhou X, Smith Q R, Liu X. Brain penetrating peptides and peptide-drug conjugates to overcome the blood-brain barrier and target CNS diseases[J]. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol, 2021, 13(4): e1695 ［97］ Taş K, Volta B D, Lindner C, et al. Designed peptides as nanomolar cross-amyloid inhibitors acting via supramolecular nanofiber co-assembly[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 5004 ［98］ Hou K, Ge P, Sawaya M R, et al. How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease[J]. Nature, 2025, 644(8078): 1020-1027 ［99］ Kulesskaya N, Bhattacharjee A, Holmström K M, et al. HER-096 is a CDNF-derived brain-penetrating peptidomimetic that protects dopaminergic neurons in a mouse synucleinopathy model of Parkinson’s disease[J]. Cell Chem Biol, 2024, 31(3): 593-606. e599 ［100］ Jin J W, Fan X, del Cid-Pellitero E, et al. Development of an α-synuclein knockdown peptide and evaluation of its efficacy in Parkinson’s disease models[J]. Commun Biol, 2021, 4(1): 232 ［101］ Karavasili C, Fatouros D G. Self-assembling peptides as vectors for local drug delivery and tissue engineering applications[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2021, 174: 387-405 ［102］ Ghosh M, Halperin-Sternfeld M, Grinberg I, et al. Injectable alginate-peptide composite hydrogel as a scaffold for bone tissue regeneration[J]. Nanomaterials (Basel), 2019, 9(4): 497 ［103］ Qi J, Yan Y, Cheng B, et al. Enzymatic formation of an injectable hydrogel from a glycopeptide as a biomimetic scaffold for vascularization[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2018, 10(7): 6180-6189 ［104］ Xuan J, Feng W, Wang J, et al. Antimicrobial peptides for combating drug-resistant bacterial infections[J]. Drug Resist Updat, 2023, 68: 100954 ［105］ Sukmarini L. Antiviral peptides (AVPs) of marine origin as propitious therapeutic drug candidates for the treatment of human viruses[J]. Molecules, 2022, 27(9): 2619 ［106］ Erdem Büyükiraz M, Kesmen Z. Antimicrobial peptides (AMPs): A promising class of antimicrobial compounds[J]. J Appl Microbiol, 2022, 132(3): 1573-1596 ［107］ Alhadrami H A, Sayed A M, Hassan H M, et al. Cecropin A improves the antibacterial activity of hen egg white lysozyme against challenging Salmonella enterica serovars[J]. Pharmaceutics, 2022, 14(10): 2201 ［108］ Kamarajan P, Hayami T, Matte B, et al. Nisin ZP, a bacteriocin and food preservative, inhibits head and neck cancer tumorigenesis and prolongs survival[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0131008 ［109］ Aghamiri S, Zandsalimi F, Raee P, et al. Antimicrobial peptides as potential therapeutics for breast cancer[J]. Pharmacol Res, 2021, 171: 105777 ［110］ Chen C, Shi J, Wang D, et al. Antimicrobial peptides as promising antibiotic adjuvants to combat drug-resistant pathogens[J]. Crit Rev Microbiol, 2024, 50(3): 267-284 ［111］ Neghabi Hajigha M, Hajikhani B, Vaezjalali M, et al. Antiviral and antibacterial peptides: mechanisms of action[J]. Heliyon, 2024, 10(22): e40121 ［112］ Xue J, Zhu Y, Yang C, et al. An HIV fusion-inhibitory lipopeptide provides robust post-exposure prophylaxis and prevents viral reservoir seeding in macaques[J]. Cell Rep, 2025, 44(9): 116228 ［113］ Maisonnasse P, Aldon Y, Marc A, et al. COVA1-18 neutralizing antibody protects against SARS-CoV-2 in three preclinical models[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 6097 声明：此公众号中全部内容仅为一般性参考，并不代表针对消费者的宣称和指导，涉及到的保健食品、功能性食品等，不是药品，不能替代药物，请勿擅自根据文章内容中的任何信息采取行动，此公众号运营方将不对任何因采用文章内容而导致的损失负责。文章和图片版权归原作者所有，如涉及侵权，请联系删除。