A Phase 1b/2a, Double-blind, Placebo-controlled, Three Arm, Randomized Study Evaluating a Single Intravenous Push Followed by a Continuous Infusion of Certepetide Over 4 Hours When Added to Standard of Care (SoC) Versus Two Intravenous Pushes of Certepetide When Added to SoC, Versus SoC Alone in Subjects With Previously Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (FORTIFIDE)

The goal of this clinical trial is to test a new drug plus standard treatment compared with standard treatment alone in people with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.
The main questions it aims to answer are:
* is the new drug plus standard treatment safe and tolerable
* is the new drug plus standard treatment more effective than standard treatment
Participants will:
* Visit the clinic three times every 28 days for treatment and tests
* Have CT or MRI scans every 8 weeks while on treatment

开始日期2030-01-01

申办/合作机构

Lisata Therapeutics, Inc.

NCT06261359

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Randomized, Double-blind, Multi-center, Placebo-Controlled Study of the Efficacy and Safety of CEND-1 in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of CEND-1 in combination with gemcitabine/nab-paclitaxel versus gemcitabine/nab-paclitaxel and placebo as first-line treatment in patients with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.

开始日期2024-03-19

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

NCT05712356

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2a, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center, Randomized Study Evaluating LSTA1 When Added to Standard of Care (SoC) Versus Standard of Care Alone in Subjects With Advanced Solid Tumors (BOLSTER)

The goal of this clinical trial is to test a new drug plus standard treatment compared with standard treatment alone in patients with previously untreated cholangiocarcinoma or those that have progressed after first-line treatment for cholangiocarcinoma.
The main questions it aims to answer are:
* is the new drug plus standard treatment safe and tolerable
* is the new drug plus standard treatment more effective than standard treatment

开始日期2023-08-24

申办/合作机构

Lisata Therapeutics, Inc.

100 项与 Certepetide 相关的临床结果

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100 项与 Certepetide 相关的专利（医药）

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项与 Certepetide 相关的文献（医药）

2026-03-01·JHEP Reports

Co-administered internalizing RGD peptide boosts anti-PD-L1 therapy in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Piiper, Albrecht ; Alcober-Boquet, Lucia ; Brüne, Bernhard ; Meindl-Beinker, Nadja M ; Aliraj, Blerina ; Finkelmeier, Fabian ; Weigert, Andreas ; De La Torre, Carolina ; Germann, Lena ; Denk, Dominic ; Waidmann, Oliver ; Zeuzem, Stefan ; Klug, Jan Henrik ; Vogl, Thomas J

Background & Aims:

Immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy has significantly improved the treatment of solid tumors such as hepatocellular carcinoma (HCC); however, most patients fail to respond. Here, we examined whether co-administration of the tumor-penetrating internalizing (i)RGD peptide, which selectively increases tumor vascular permeability in a neuropilin-1-dependent manner, enhances intratumoral delivery and therapeutic efficacy of αPD-L1 in mouse models of HCC.

Methods:

αPD-L1, with or without iRGD, was administered intravenously to mice bearing endogenous HCCs (TGFα/c-myc and diethylnitrosamine [DEN]/carbon tetrachloride [CCl₄] models). Tumor growth was monitored by MRI. Immune cell composition and activation were analyzed by flow cytometry. RNA sequencing was performed on whole tumors and isolated intratumoral CD45⁺ immune cells.

Results:

While αPD-L1 monotherapy had minimal impact on tumor progression, combination treatment with iRGD significantly improved therapeutic efficacy, resulting in markedly reduced tumor growth (mean difference -198.2%, p <0.0001 in TGFα/c-myc and -88.8%, p = 0.0159 in DEN/CCl₄-induced HCC mice) and increased objective response rates from 0 to 33% (90% confidence interval 14.6-58.6) in TGFα/c-myc mice and to 80% (90% confidence interval 39.6-95.8) in DEN/CCl₄-induced HCC mice. Flow cytometry revealed reduced PD-1^high CD8⁺ T cells and enhanced expression of activation markers (Ki67, CD44, IFN-γ) in the combination group. RNA sequencing of CD45⁺ cells and whole-tumor transcriptomes indicated decreased immunosuppression and increased vascular permeability in mice receiving the combination therapy. Immunoblot analysis showed enhanced accumulation of αPD-L1 in tumors following iRGD co-administration.

Conclusions:

iRGD co-administration significantly improves the therapeutic efficacy of αPD-L1 in HCC mouse models by increasing intratumoral αPD-L1 delivery and more effectively alleviating the immunosuppressive tumor microenvironment. This non-conjugated, systemic approach holds strong translational potential to enhance ICI responses in patients with HCC.

Impact and implications:

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) show limited efficacy in hepatocellular carcinoma (HCC), to which poor intratumoral drug delivery is likely to contribute. This study demonstrates that intravenous co-administration of the tumor-penetrating peptide iRGD with anti-PD-L1 significantly improves antibody distribution and therapeutic response without increasing toxicity in preclinical HCC models. These findings are highly relevant for clinicians and researchers aiming to enhance ICI effectiveness in solid tumors. Given the ongoing clinical evaluation of iRGD, this simple, non-conjugated strategy offers a feasible and rapidly translatable approach to overcome a key limitation of current ICI therapy and improve outcomes for patients with HCC.

2026-03-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Tumor-specific targeting of a mitochondrial Kv1.3 channel inhibitor through conjugation to gastrin/cholecystokinin B receptor ligand strongly reduces pancreatic ductal adenocarcinoma in orthotopic models

Article

作者: Bergamin, Filippo ; Ruzza, Paolo ; Biasutto, Lucia ; Parrasia, Sofia ; Bachmann, Magdalena ; Bossio, Giovanna ; Corbo, Vincenzo ; Fiorini, Elena ; Varanita, Tatiana ; Zoratti, Mario ; Ongaro, Alberto ; Gulbins, Erich ; Szabo, Ildiko ; Abdel-Salam, Mostafa A L ; Brillo, Valentina ; Mattarei, Andrea ; Angi, Beatrice ; Rossa, Andrea ; Carrer, Alessandro ; Paoli, Carlotta ; Honisch, Claudia

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly chemoresistant and immunoresistant tumor with an overall five-year survival rate of less than 10 %. Current treatments for PDAC are rather limited, highlighting the importance of finding novel strategies. In this study, we investigated a strategy for the tumor-specific targeting of PAPTP, a small molecule that reduces PDAC growth by inhibiting the mitochondrial potassium channel mtKv1.3, thereby inducing mitochondrial dysfunction and killing cancer cells. PAPTP was reversibly conjugated to three tumor-penetrating peptides: iRGD, VH434, and a short version of minigastrin (CCK2p). These recognize neuropilin-1 and integrin (iRGD), the low-density lipoprotein receptor (VH434), and the gastrin/cholecystokinin B receptor (CCK2p). In vivo pharmacokinetic studies revealed that the PAPTP-bound iRGD peptide underwent rapid metabolic cleavage, which prevented optimal uptake of the construct into PDAC. The VH434 conjugate was highly hemolytic. However, CCK2p-PAPTP exhibited preferential distribution to the pancreas in animals bearing orthotopic PDAC. Efficacy studies revealed a reduction in mean tumor volume of up to 65 % in two independent orthotopic mouse models, with no tumor evident in some of the animals treated with the CCK2p-bound PAPTP construct. Our data suggest that tumor-specific targeting of small molecules may be a promising strategy for precision medicine against PDAC.

2026-03-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Virus like nanoparticles of VLP-BSA-iRGD enhanced mucosal immune response by targeting M cells

Article

作者: Tan, Huirong ; Tang, Mingrun ; Tu, Zhiwen ; Li, Xuanao ; Wan, Hongping ; Zhao, Xinghong ; Che, Yufeng

In mucosal immunity, targeting microfolds (M)cells of the mucosal epithelium, in combination with suitable adjuvants, is critical for eliciting robust immune response. In the present study, we devised a virus like nanoparticles (VLP)-based nano-delivery platform functionalized with the M cell-targeting peptide iRGD (RGDKGPDC) to enhance the immune responses following intranasal administration. Bovine serum albumin (BSA) was selected as a model antigen, and both BSA and iRGD were conjugated to the VLP surface, forming VLP-BSA-iRGD nanoparticles. Leveraging its M cell-targeting capability, VLP-BSA-iRGD demonstrated enhanced uptake by dendritic cells (DCs) and improved trafficking to lymph nodes compared to BSA alone in a mouse model. VLP-BSA-iRGD enhanced the CCL20 secretion and stimulated the DC activation, as evidenced by an in vitro cell co-culture model. Additionally, it enhanced antigen permeability by disrupting the distribution of the ZO-1 protein in epithelial cells. Importantly, VLP-BSA-iRGD induced stronger humoral and cellular immune responses, accompanied by the upregulation of TLR2/4 expression and activation of the MYD88/NF-κB signaling pathway in DCs. While BSA served as a proof-of-concept antigen, this platform may be broadly applicable to other protein-based subunit vaccines requiring intranasal administration.

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项与 Certepetide 相关的新闻（医药）

2026-03-17

·硼必生辉

Theranostics：最前沿的BNCT硼簇

这篇发表于《Theranostics》2026年第16卷第1期的综述文章题为《State-of-the-art boron clusters for boron neutron-capture therapy》，系统总结了硼中子俘获治疗（BNCT）领域中硼簇化合物的最新研究进展，涵盖其设计策略、功能化修饰、抗癌机制、可视化评估方法以及加速器设备的发展。一、研究背景与BNCT发展历程 BNCT原理：利用¹⁰B俘获热中子发生核反应（¹⁰B(n,α)⁷Li），释放高传能线密度（LET）粒子（α粒子和⁷Li），选择性杀伤肿瘤细胞。历史演进： 1930s：理论基础建立； 1950s–1960s：首次临床试验因药物选择性差、中子源不足而失败； 1960s–1980s：日本引入BSH、BPA，临床疗效提升； 1990s至今：进入第二代（BPA/BSH）与第三代（硼簇）药物研发阶段。理想硼药标准：肿瘤硼浓度 ≥ 20–50 μg/g；肿瘤/正常组织比（T/N）和肿瘤/血液比（T/B）≥ 3；低毒、良好水溶性、肿瘤长滞留、正常组织快速清除。二、硼簇作为BNCT药物的优势结构类型：包括closo-、nido-、arachno-、hypho-型硼簇，以碳硼烷（C₂B₁₀H₁₂）最为常用。核心优势：高硼密度：每分子含9–12个硼原子；化学稳定性：耐酸碱、酶解；功能可修饰性：可偶联靶向分子、成像探针； ¹⁰B富集能力：提升中子俘获效率。三、硼簇药物的设计策略与代表研究1. 小分子硼簇化合物（1）氨基酸载体 BPA类：通过LAT1转运； BSH-3R：引入聚精氨酸肽段，提高细胞穿透性，T/B达8.2； ACBC-BSH：利用非天然氨基酸ACBC靶向LAT1，联合CED给药显著提升硼浓度和生存期；硝基咪唑-碳硼烷-苯丙氨酸衍生物：双靶向（LAT1 + 缺氧微环境），T/B达5.88。（2）卟啉类载体高硼载量：每分子可载36个硼原子；多功能性：兼具荧光成像、PDT、BNCT三重功能；代表研究：钴-碳硼烷-卟啉偶联物（HEp2细胞摄取高）； ZnB4Pc：首个整合PDT与BNCT的单分子平台； CuTCPH/ZnTCPH：荧光示踪、低肝毒性。（3）肽类载体 EGFR靶向：如4-苯胺喹唑啉-碳硼烷偶联物，IC₅₀达2.3 nM（优于厄洛替尼）； “三合一”平台（NapE系列）：厄洛替尼（靶向）+ 碳硼烷（治疗）+ 萘酰亚胺（AIE成像）。2. 纳米硼簇递送系统（1）脂质体 EPR效应实现被动靶向；代表研究： Hawthorne团队：TAC（亲水）+ MAC（疏水）双载脂质体，肿瘤硼浓度达67 μg/g； Bregadze团队：硼簇-胆固醇共价偶联，肝摄取降低60%； Boronosome：共载硼+化疗药（DOX/PARP抑制剂），协同增效； DOX-CB@lipo-pDNA-iRGD：核靶向+基因编辑（CD47敲低），联合免疫治疗。（2）其他纳米材料碳纳米管（SWCNT）：BSH修饰，NIR-II成像；介孔有机硅（BPMO）：BSH共价负载，细胞摄取显著提高；金纳米粒（AuNP）：HER2靶向 + SPECT/CT成像；共价有机聚合物（COP）：⁶⁴Cu-PET成像 + 高硼载量；纳米金刚石（DND）：RGD/苯硼酸双靶向，热中子照射后显著抑瘤。四、BNCT抗癌机制 DNA损伤类型：高LET粒子诱导复杂DNA损伤（CDD），难以修复；主要修复途径：NHEJ（G0/G1期）和HRR（S/G2期）； BNCT诱导的DSBs更易导致细胞周期阻滞、凋亡、坏死、衰老或有丝分裂 catastrophe。标志物检测：早期：γ-H2AX、53BP1、HMGB1；晚期：p53通路、PARP活化。 p53状态影响疗效：野生型p53：G1期阻滞 + 凋亡；突变型p53：BNCT仍可通过有丝分裂 catastrophe 杀伤肿瘤。五、BNCT可视化评估方法1. 宏观成像 PET/CT：¹⁸F-BPA示踪，实时评估硼浓度与T/N比； MRI： ¹¹B MRI：BSH成像； ¹⁰B MRI：高分辨率； ¹H MRI：BPA芳香质子信号； Gd-B偶联物：MRI引导BNCT。2. 微观成像 NCR（中子放射自显影）：亚微米级分辨率； SIMS（二次离子质谱）：亚细胞定位，可区分¹⁰B/¹¹B； EELS（电子能量损失谱）：TEM联用，检测限达0.2%。六、加速器BNCT设备进展1. 加速器类型静电加速器：结构简单，中子产额低； RF加速器： RFQ + DTL：紧凑高效；回旋加速器（cyclotron）：主流临床设备； LINAC：适用于深部肿瘤。 D-T/D-D中子发生器：体积小，适合浅表肿瘤。2. 靶材系统锂靶：低能质子适用，热管理挑战；铍靶：高产额，需强慢化；复合靶：如Ta-Li、SiC-Li，提升热稳定性。3. 束流整形系统（BSA）慢化体、反射体、准直器、过滤器、剂量监测系统协同作用； AI辅助优化：拓扑优化 + Monte Carlo模拟。4. 国际进展日本：全球首个AB-BNCT上市（NeuCure®）；韩国：LINAC + RFQ-DTL系统；阿根廷：超低能ESQ加速器；芬兰：nuBeam系统；中国：IHN-1微型堆 + NeuPex加速器系统。七、未来发展方向第三代硼簇药物优化：靶向修饰、纳米递送、“诊疗一体化”；加速器设备升级：小型化、模块化、低成本；适应症拓展：从脑瘤、头颈癌扩展至肝癌、乳腺癌、胰腺癌等；成像技术融合：高灵敏、高分辨率、AI辅助预测；联合治疗策略： PARP抑制剂、DNA-PK抑制剂、免疫治疗等协同增效。八、结论硼簇化合物因其高硼密度、结构稳定、功能可调等优势，成为下一代BNCT药物的理想平台。结合先进的加速器设备、成像技术和联合治疗策略，BNCT正从“实验性疗法”迈向“精准常规疗法”，有望在多种恶性肿瘤治疗中发挥重要作用。

2026-03-11

·百度百家

2024前沿：DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽新突破

在生物医学与纳米技术的融合浪潮中，靶向递送系统一直是科研人员攻克的关键领域。近年来，DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体凭借其独特的性能，成为行业内的焦点话题。这一创新成果不仅为药物递送带来了新的思路，更在多个应用场景中展现出巨大的潜力，qiyuebio作为这一领域的积极参与者，凭借其专业的研发实力，在这一创新成果的探索与应用中发挥着重要作用。 DSPE-HYD-PEG2000-iRGD：靶向递送的新力量 DSPE-HYD-PEG2000-iRGD是一种经过精心设计的复合物，它将DSPE-HYD-PEG2000与iRGD靶向穿模肽巧妙结合。DSPE-HYD-PEG2000作为脂质体的关键组成部分，具有良好的生物相容性和稳定性，能够为脂质体提供必要的结构支撑。而iRGD靶向穿模肽则像是一把精准的“钥匙”，能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的特定受体，引导脂质体精准地到达目标部位。qiyuebio的科研团队深入研究了DSPE-HYD-PEG2000-iRGD的作用机制。他们发现，这种复合物在进入生物体后，iRGD靶向穿模肽会迅速发挥作用，与肿瘤细胞表面的整合素受体结合。这种结合不仅增强了脂质体与肿瘤细胞的亲和力，还能触发细胞的内吞作用，使脂质体顺利进入细胞内部。一旦进入细胞，DSPE-HYD-PEG2000-iRGD修饰的脂质体就能将携带的药物精准释放，从而提高药物的疗效，同时减少对正常细胞的损伤。 qiyuebio：研发背后的专业力量 qiyuebio在DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体的研发过程中，投入了大量的人力、物力和财力。公司拥有一支由资深科研人员组成的专业团队，他们在生物化学、纳米技术、药物递送等多个领域拥有丰富的经验和深厚的学术造诣。在研发过程中，qiyuebio的科研团队面临着诸多挑战。例如，如何确保DSPE-HYD-PEG2000与iRGD靶向穿模肽的稳定结合，以及如何优化脂质体的制备工艺，以提高其载药量和稳定性等。为了解决这些问题，科研团队采用了先进的技术手段和实验方法。他们通过分子模拟技术，深入研究了DSPE-HYD-PEG2000与iRGD靶向穿模肽之间的相互作用机制，为复合物的设计提供了理论依据。同时，他们还不断优化脂质体的制备工艺，经过无数次的实验和改进，终于成功制备出了性能优良的DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体。性能优势：超越传统的递送方案 DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体具有诸多显著的性能优势，这些优势使其在药物递送领域脱颖而出。首先是靶向性。传统的药物递送方式往往缺乏特异性，药物在体内分布广泛，不仅难以到达目标部位，还会对正常组织造成损伤。而DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体凭借iRGD靶向穿模肽的特异性识别能力，能够精准地将药物递送至肿瘤细胞或其他目标细胞，大大提高了药物的靶向性。qiyuebio的相关实验数据显示，使用这种靶向脂质体递送药物，药物在肿瘤组织中的浓度比传统递送方式提高了数倍，而在正常组织中的浓度则显著降低。其次是穿透性。肿瘤组织具有复杂的微环境，其中存在着致密的细胞外基质和较高的间质压力，这些因素会阻碍药物的渗透和扩散。DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体中的iRGD靶向穿模肽具有穿模肽的特性，能够穿透肿瘤组织的细胞外基质和细胞膜，使药物能够深入肿瘤组织内部，发挥更好的作用。qiyuebio的科研人员通过动物实验发现，使用这种靶向脂质体递送药物，能够更有效地抑制肿瘤的生长和转移。此外，该靶向脂质体还具有良好的稳定性和生物相容性。DSPE-HYD-PEG2000的存在使得脂质体在体内能够保持稳定的结构，不易被生物体内的酶降解。同时，其良好的生物相容性也减少了免疫原性和毒性反应的发生，为药物的安全递送提供了保障。qiyuebio在研发过程中，严格遵循相关的质量标准和安全规范，对产品的稳定性和生物相容性进行了大量的实验验证，确保了产品的质量和安全性。应用场景：拓展药物递送新边界 DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体的独特性能使其在多个应用场景中具有广阔的前景。在肿瘤治疗领域，这种靶向脂质体为肿瘤的精准治疗提供了新的手段。传统的肿瘤治疗方法如化疗和放疗，往往会对正常组织造成较大的损伤，导致患者出现一系列的副作用。而使用DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体递送抗肿瘤药物，能够提高药物在肿瘤组织中的浓度，增强药物的疗效，同时减少对正常组织的损伤，降低患者的副作用。qiyuebio正与多家医疗机构合作，开展相关的临床试验，探索这种靶向脂质体在肿瘤治疗中的最佳应用方案。除了肿瘤治疗，DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体在基因治疗领域也具有潜在的应用价值。基因治疗是一种通过将正常的基因导入细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病的治疗方法。然而，如何将基因有效地递送至目标细胞是基因治疗面临的关键问题之一。DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体能够携带基因药物，精准地到达目标细胞，并将基因药物释放到细胞内部，为基因治疗提供了一种新的递送载体。qiyuebio的科研团队正在开展相关的研究工作，探索这种靶向脂质体在基因治疗中的应用潜力。行业动态：紧跟前沿发展趋势随着生物医学和纳米技术的不断发展，靶向递送系统领域也在不断涌现出新的研究成果和技术突破。DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体作为这一领域的新兴成果，正受到越来越多的关注。近年来，国内外许多科研机构和企业都在加大对靶向递送系统的研发投入，不断探索新的靶向配体和递送载体。一些研究人员正在研究其他类型的靶向穿模肽，以提高靶向递送的特异性和穿透性。同时，也有一些企业正在开发新型的脂质体制备工艺，以提高脂质体的载药量和稳定性。qiyuebio密切关注行业动态，积极参与国内外的学术交流和合作，与同行分享研发经验和成果，共同推动靶向递送系统领域的发展。此外，政策环境也对靶向递送系统的发展产生着重要影响。各国政府纷纷出台相关政策，鼓励生物医药产业的创新发展，加大对靶向递送系统等前沿技术的支持力度。qiyuebio充分利用政策优势，加强与政府部门的沟通和合作，积极争取政策支持和资金扶持，为公司的研发和生产提供有力的保障。未来展望：开启药物递送新篇章展望未来，DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体有望在药物递送领域发挥更加重要的作用。随着技术的不断进步和完善，这种靶向脂质体的性能将得到进一步提升，其应用范围也将不断拓展。qiyuebio将继续加大在DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体领域的研发投入，不断优化产品的性能和质量。公司计划进一步深入研究iRGD靶向穿模肽的作用机制，开发更加高效的靶向配体，提高靶向递送的特异性和准确性。同时，qiyuebio还将加强与国内外科研机构和企业的合作，共同开展临床试验和应用研究，推动这种靶向脂质体早日实现产业化应用。在应用方面，qiyuebio将积极探索DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体在其他疾病治疗领域的应用潜力，如心血管疾病、神经系统疾病等。通过不断拓展应用范围，为更多的患者提供更加安全、有效的治疗方案。DSPE-HYD-PEG2000-iRGD靶向穿模肽修饰脂质体作为靶向递送系统领域的新兴成果，具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。qiyuebio凭借其专业的研发实力和创新能力，在这一领域取得了显著的成果。未来，qiyuebio将继续秉承创新、专业、务实的理念，不断推动靶向递送系统技术的发展，为人类健康事业做出更大的贡献。

2026-03-06

·生物通

综述：从机制到临床：靶向HMOX1克服耐药性的全景视角

在人类对抗恶性肿瘤的漫长战役中，治疗耐药性始终是导致疗法失败、疾病进展和复发的核心瓶颈。无论是传统的化疗、精准的靶向治疗，还是前沿的免疫疗法，都难以逃脱耐药魔咒。在这幅复杂的耐药图谱中，一个名为血红素加氧酶-1（Heme Oxygenase-1, HMOX1）的蛋白逐渐脱颖而出，它并非一个简单的“反派”或“英雄”，而是一个功能高度情境依赖的“双面刃”，其角色的切换为克服耐药既带来了严峻挑战，也提供了崭新的机遇。 HMOX1在耐药中的多重机制 HMOX1是催化血红素降解的限速酶，其反应产物包括一氧化碳（CO）、二价铁离子（Fe2+）和胆绿素（随后转化为胆红素）。正是这些产物，编织了HMOX1在耐药中的复杂网络。一方面，HMOX1是癌细胞的“守护盾牌”。其抗氧化和抗凋亡特性构成了耐药的重要基础。化疗和放疗的核心机制之一是产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞。而HMOX1催化产生的胆红素是一种强效的内源性抗氧化剂，能够清除ROS，保护癌细胞免受氧化损伤。同时，其产物CO可以通过p38 MAPK-STAT或Akt/PKB-STAT等信号通路抑制细胞凋亡。此外，HMOX1还能促进血管内皮生长因子（VEGF）的合成，并与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）协同作用，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长供应养分。在肿瘤微环境中，HMOX1高表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会倾向于极化为具有免疫抑制功能的M2表型，通过释放IL-10、TGF-β等细胞因子，上调PD-L1表达，并招募调节性T细胞（Tregs），从而塑造一个 immunosuppressive 的微环境，帮助肿瘤逃避免疫监视，导致对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药。另一方面，当HMOX1被过度诱导时，它却能化身为一把“致命钥匙”，开启一种名为铁死亡（ferroptosis）的程序性细胞死亡途径。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。HMOX1是细胞内游离铁的关键来源。当其活性过高时，会产生大量的Fe2+。这些铁离子通过芬顿（Fenton）反应催化产生大量脂质ROS，导致脂质过氧化物快速累积，最终引发铁死亡。有趣的是，具有耐药性的癌细胞由于其独特的代谢状态，往往对铁死亡更为敏感。因此，策略性地过度激活HMOX1，从而“以子之矛，攻子之盾”，诱导铁死亡，成为逆转耐药的一个新颖思路。复杂的上游调控网络 HMOX1的表达受到多层次精密调控。转录水平上，Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路是其主要调控者。在氧化应激下，Nrf2摆脱Keap1的降解，入核激活包括HMOX1在内的一系列抗氧化基因的转录。在多种癌症中，Nrf2的持续激活是导致HMOX1高表达和化疗耐药的关键机制。与之竞争的是转录因子Bach1，它能与抗氧化反应元件（ARE）结合，抑制HMOX1转录；而当血红素水平升高时，Bach1被降解，从而解除对HMOX1的抑制。此外，缺氧微环境中的HIF-1α、炎症反应中的核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）以及热休克因子1（HSF1）等，都能正向调控HMOX1的转录。表观遗传和转录后调控同样重要。Ten-eleven translocation（TET）家族蛋白介导的DNA去甲基化可以激活Nrf2，从而上调HMOX1。某些microRNA（如miR-141）可以通过靶向Keap1间接上调HMOX1，而另一些（如miR-29b-3p）则通过靶向VEGF来调节Nrf2/HMOX1通路，影响耐药性。在翻译后水平，泛素化修饰主要决定HMOX1蛋白的稳定性。靶向HMOX1的干预策略与药物研发针对HMOX1的双重角色，干预策略也分为两大方向：一是抑制其保护功能，削弱肿瘤防御；二是利用其细胞毒性潜力，在特定条件下杀伤肿瘤。 HMOX1抑制剂：金属卟啉类化合物如锌原卟啉（ZnPP）和锡中卟啉（SnMP）是经典的竞争性抑制剂。它们在与化疗药物（如吉西他滨）联用时，在多种肿瘤模型中显示出协同增效作用。在肝细胞癌中，ZnPP能逆转TAMs向M2表型极化，增强抗PD-1疗法的疗效。为了克服金属卟啉类的水溶性差、光毒性和选择性低等问题，非卟啉类小分子抑制剂（如VP13/47）正在被探索。 HMOX1诱导剂/激动剂：策略是诱导HMOX1过度表达，引发铁死亡。血红素类似物（如血红素精氨酸）可以上调HMOX1。许多天然产物也具有诱导作用，例如青蒿琥酯（Artesunate）通过激活Nrf2/HMOX1轴诱导黑色素瘤细胞铁死亡；紫草素（Shikonin）通过线粒体ROS调控的HIF-1α/HMOX1轴诱导骨肉瘤细胞铁死亡，并能与顺铂协同克服卵巢癌耐药。小分子化合物GSK-J4与多纳非尼（Donafenib）联用，可协同上调HMOX1，导致肝细胞癌铁死亡。然而，单纯诱导HMOX1在治疗初期可能增强肿瘤细胞的保护能力，因此联合治疗被视为更合理的策略。例如，将HMOX1诱导剂与其他疗法联用，以达到协同杀伤效果。间接靶向策略：针对HMOX1的上游调控节点也是一种思路。例如，Nrf2抑制剂ML385可以通过抑制Nrf2/HMOX1通路，恢复非小细胞肺癌对顺铂的敏感性，或在他莫昔芬耐药的乳腺癌中增强治疗效果。靶向Bach1的化合物TBE56可诱导其降解，从而上调HMOX1。纳米技术与靶向递送系统：为解决现有调节剂肿瘤蓄积性差、系统毒性大等问题，纳米载体显示出巨大潜力。水溶性的ZnPP衍生物（PEG-ZnPP, SMA-ZnPP）可通过增强渗透与滞留（EPR）效应在肿瘤部位富集。由白蛋白、聚多巴胺和柠檬烯组成的生物纳米复合物（AbDA-Lim）可被癌细胞摄取，通过上调HMOX1和消耗谷胱甘肽（GSH）破坏铁稳态，诱导非典型铁死亡。负载钴氧化物纳米点与iRGD肽的树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒（iCoDMSN）可上调HMOX1，启动铁死亡，实现与放疗的协同增敏。临床转化挑战与未来展望尽管临床前研究充满希望，但HMOX1靶向治疗的临床转化仍面临重大挑战。直接以HMOX1为明确靶点的临床试验仍非常稀少。现有挑战包括：药物（尤其是金属卟啉类）的选择性和安全性问题；HMOX1在全身多个组织器官中的重要生理功能使得系统干预可能带来毒性；缺乏能够准确预测疗效的生物标志物。未来，开发多层次的生物标志物体系至关重要，包括肿瘤组织中HMOX1的基线表达水平、Nrf2通路活性状态以及肿瘤组织的铁代谢状态。基于这些标志物对患者进行分层，是实现精准治疗的关键。联合治疗策略可能是更广阔的临床应用前景。一方面，HMOX1调节剂与一线化疗或靶向药物联用，可恢复肿瘤对标准治疗的敏感性。另一方面，鉴于HMOX1对肿瘤免疫微环境的重塑作用，HMOX1抑制剂与PD-1/PD-L1抗体的联合使用，有望缓解免疫抑制，提升免疫疗效。总之，靶向HMOX1是克服肿瘤耐药的一个充满前景但极其复杂的新方向。其功能的“双面性”要求干预策略不能是简单的“抑制”或“激活”，而必须基于对肿瘤特定情境的精确评估。通过深化机制理解、开发新型高选择性药物、利用纳米技术实现靶向递送，并探索基于生物标志物的精准联合治疗策略，干预HMOX1通路有望为攻克肿瘤耐药这一世纪难题提供全新的思路和有力的武器。

免疫疗法临床研究放射疗法

100 项与 Certepetide 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺癌	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
胰腺腺瘤	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
不能切除性胰腺癌	临床2期	-	Lisata Therapeutics, Inc.	2030-01-01
胰腺癌	临床2期	美国	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-06-13
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	爱沙尼亚	Lisata Therapeutics, Inc.	2024-01-17
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国	齐鲁制药有限公司	2021-10-21
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国	Cend Therapeutics, Inc.	2021-10-21
阑尾肿瘤	临床2期	美国	University of Kansas Medical Center	2021-10-20
结肠癌	临床2期	美国	University of Kansas Medical Center	2021-10-20
结直肠癌	临床2期	美国	Cend Therapeutics, Inc.	2021-10-20

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05121038 (CENDIFOX, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	胰腺导管腺癌新辅助	35	Certepetide + mFOLFIRINOX	遞鬱築衊積鑰膚膚網鑰(窪齋鏇遞夢選範製憲積) = 糧構齋餘衊網範願築顧襯艱壓鬱衊淵壓顧築窪 (壓構願願繭廠鬱鏇顧廠 ) 更多	积极	2025-09-29
iLSTA (ESMO_GI2025 \| Company_Website) 人工标引	临床1/2期	晚期胰腺导管腺癌一线	30	GemcitabineGemcitabine + nab-paclitaxel + LSTA-1 + Durvalumab OR gemcitabine + nab-paclitaxel+placebo LSTA-1+ placebo durvalumab OR gemcitabinedurvalumab OR gemcitabine+ nab-paclitaxel+ activeo LSTA-1+placebo LSTA-1LSTA-1+ placebo durvalumab	範製襯淵糧獵鏇夢夢糧(淵選壓構構糧願夢蓋鹹) = 廠醖選壓獵鹹襯鹽鏇艱餘衊窪艱襯窪淵醖顧糧 (壓鑰願觸夢廠醖襯糧繭 ) 更多	积极	2025-07-03
				gemcitabine+ nab-paclitaxel+ activeo LSTA-1+placebo LSTA-1LSTA-1+ placebo durvalumab (Cohort 2)	醖積獵醖鏇願夢鑰艱築(夢簾鑰選糧選獵襯窪構) = 鏇齋遞糧憲蓋壓夢簾鏇構積構糧簾顧醖願壓鹹 (蓋願壓糧窪餘製衊繭製 )
NCT05042128 (ASCEND, ESMO_GI2025)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌一线	63	Certepetide (CERT)	鹽壓簾襯窪鏇鑰築膚壓(齋蓋憲觸簾鏇蓋憲築淵) = 鏇壓鏇襯顧構糧衊蓋壓淵繭膚網膚繭窪積積觸 (鹽積艱糧觸艱淵選積衊 ) 更多	积极	2025-07-02
				Placebo (PLA)	鹽壓簾襯窪鏇鑰築膚壓(齋蓋憲觸簾鏇蓋憲築淵) = 構繭鏇淵製製鏇積選鑰淵繭膚網膚繭窪積積觸 (鹽積艱糧觸艱淵選積衊 ) 更多
ACTRN12623000223639 (ASCO_GI2025)	N/A	晚期胰腺导管腺癌	30	Gemcitabine + Nab-paclitaxel + LSTA-1 + Durvalumab	廠選鬱積構鹹艱憲鹽淵(壓顧齋觸壓齋遞簾糧壓) = 膚餘糧廠築蓋鑰壓淵鏇築願醖齋鏇艱窪顧襯糧 (構鑰鏇遞膚鹹糧築夢鹽 )	积极	2025-01-23
NCT05042128 (AGITG ASCEND, ASCO_GI2025)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌一线	95	Certepetide + Gemcitabine/Nab-paclitaxel	淵鹹選鹹醖鑰構鏇積顧(網製獵夢蓋憲鏇構餘願) = 襯膚築構範願積鬱鹹襯窪淵繭顧壓襯鹹衊憲願 (夢餘淵範簾觸齋窪齋蓋, 36.4% ~ 60.5%) 更多	积极	2025-01-23
				Placebo + Gemcitabine/Nab-paclitaxel	淵鹹選鹹醖鑰構鏇積顧(網製獵夢蓋憲鏇構餘願) = 艱獵鬱膚觸淵齋衊壓餘窪淵繭顧壓襯鹹衊憲願 (夢餘淵範簾觸齋窪齋蓋, 22.6% ~ 58.3%) 更多
NCT05052567 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	38	CEND-1+gemcitabine+nab-paclitaxel (CEND-1 1.6 mg/kg)	鹹選選蓋鑰蓋醖艱衊餘(築齋顧簾積鹹襯簾衊齋) = 衊鏇選鬱鹹膚鹹膚獵壓廠齋艱醖簾餘鑰遞繭廠 (壓範獵艱製範憲憲願齋, 0.59 ~ NE) 更多	积极	2023-05-26
				CEND-1+gemcitabine+nab-paclitaxel (CEND-1 3.2 mg/kg)	鹹選選蓋鑰蓋醖艱衊餘(築齋顧簾積鹹襯簾衊齋) = 窪蓋膚衊壓觸壓獵範製廠齋艱醖簾餘鑰遞繭廠 (壓範獵艱製範憲憲願齋, 3.25 ~ 7.46) 更多
ACTRN12618000804280 \| NCT03517176 (Literature \| Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床1期	转移性胰腺导管腺癌	31	nab-paclitaxel+gemcitabine+CEND-1 (dose-escalation)	鬱鏇簾醖窪醖鏇醖網淵(鑰繭醖鹽鑰廠鹽積觸簾) = 襯顧餘製壓網網醖齋鑰願鬱繭膚醖壓鑰遞築觸 (廠鏇網遞壓艱艱網願構 ) 更多	积极	2022-07-05
NCT03517176 (ESMO2020)	临床1期	转移性胰腺癌	29	CEND-1 + nab-paclitaxel + gemcitabine	鑰鏇壓衊構膚選網壓積(艱獵廠繭壓願襯鬱觸鑰) = 膚膚構觸鬱觸遞鹹廠夢範繭構醖衊醖願憲蓋蓋 (鏇醖網窪襯遞壓構鹹夢 ) 更多	积极	2020-09-17