Calcipotriene

[1]王成昊,王星,冯瑞.绿原酸联合维生素D通过调节STAT3/PPARγ通路抑制去势抵抗性前列腺癌小鼠的肿瘤生长[J].中华男科学杂志,2026,32(9):780-786. 摘 要 目的  基于信号转导和转录激活因子3(STAT3)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路，探究绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤生长的抑制效果。方法  腋下注射0.1mL浓度为1×107个/mL的PC-3细胞悬液来构建去势抵抗性前列腺癌小鼠，随后将28只去势抵抗性前列腺癌小鼠随机分为对照组、绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组，每组7只。测量各组小鼠的肿瘤质量，TUNEL染色检测肿瘤组织细胞的凋亡情况，免疫组织化学检测肿瘤组织中Ki67蛋白的表达，试剂盒检测肿瘤组织的脂肪酸摄取情况，qRT-PCR检测肿瘤组织中脂肪酸摄取相关蛋白白细胞分化抗原36(CD36)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)mRNA的表达，Western印迹检测肿瘤组织中CD36、FABP4、p-STAT3/STAT3、PPARγ、神经生长因子诱导基因B(Nur77)蛋白的表达。结果  绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠的肿瘤质量、脂肪酸摄取能力、Ki67、CD36、FABP4、p-STAT3/STAT3、PPARγ表达水平均显著低于对照组(P＜0.05)，肿瘤组织细胞凋亡率、Nur77表达水平均显著高于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠的肿瘤质量、脂肪酸摄取能力、Ki67、CD36、FABP4、p-STAT3/STAT3、PPARγ表达水平均显著低于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)，肿瘤组织细胞凋亡率、Nur77表达水平均显著高于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。结论  绿原酸联合维生素D能够通过抑制肿瘤的脂肪酸摄取来抑制雄激素受体非依赖型去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织增殖并促进其凋亡，其机制可能与抑制STAT3/PPARγ信号通路，激活Nur77信号分子有关。 前列腺癌是常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤，雄激素抑制疗法在初期能显著抑制前列腺癌患者的肿瘤进展，然而在治疗后期往往会演变为去势抵抗性前列腺癌，且伴有严重的肿瘤转移。去势抵抗性前列腺癌患者分为雄激素受体(androgen receptor，AR)依赖型 (占70% ～80%)和AR非依赖型(占20% ~ 30%)，其中AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌多为经多线治疗后仍进展的患者，属于疾病终末期亚型，预后极差，目前临床上对于AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌没有理想的治疗措施[1]。天然产物具有药理作用多样、不良反应小等多种优点，是抗癌药物研发的资源宝库。绿原酸是一种苯丙素类化合物，广泛存在于杜仲、黄柏等多种药用植物中，具有抑制肿瘤、免疫调节等药理作用。在恶性肿瘤的研究中发现绿原酸能够有效抑制肿瘤细胞的迁移及侵袭，并抑制移植瘤的生长[2]。而且，相关研究也发现绿原酸能够抑制肿瘤细胞的肺部转移[3]。维生素D也是常用于癌症治疗的药物。前列腺是维生素D的靶器官，研究发现维生素D作为辅助用药能够有效抑制前列腺癌细胞增殖，长期服用维生素D甚至能够逆转低级别前列腺癌[4]。临床上常应用多药联合的方式来治疗前列腺癌，相对于单一药物治疗能更为有效地抑制肿瘤进展，改善患者的生活质量[5]。然而，绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌的协同治疗效果及分子机制尚不清楚。 脂质代谢异常在前列腺癌等恶性肿瘤的增殖、侵袭中扮演重要角色。相对于正常细胞，肿瘤细胞会大量合成及摄取脂肪酸，为肿瘤的增殖及侵袭提供能量。饱和长链脂肪酸代谢的增强能显著促进前列腺癌细胞的增殖和存活[6]。在皮下移植瘤及左心室注射骨转移小鼠模型中观察到，阻断脂肪酸摄取能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖及骨转移，提示抑制脂肪酸摄取可能是治疗恶性肿瘤的有效手段。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ)-神经生长因子诱导基因B(nerve growthfactor-induced gene B，Nur77)系统是调控细胞脂肪酸摄取的核心生物机制[7]。PPARγ能促进Nur77泛素化及降解，导致Nur77无法有效抑制脂肪酸的摄取过程，引起脂质代谢异常。在乳腺癌动物模型中发现阻断PPARγ信号分子、激活Nur77来抑制脂肪酸摄取，能有效抑制乳腺癌细胞增殖[8]。信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)是影响细胞间信号转导、细胞增殖、凋亡等过程的重要信号分子，研究发现STAT3能够通过激活PPAR-γ分子来促进脂肪酸氧化，从而有利于结直肠癌的免疫逃逸[9]。本研究致力于探究绿原酸联合维生素D对AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌的抑制作用及其对STAT3/PPARγ通路的影响。 1 材料与方法 ➤1.1  试剂及仪器  绿原酸(批号:C109404)购自上海阿拉丁生化;维生素D(批号:BD224107)购自杭州馨然生物科技有限公司;STAT3激动剂Colivelin(批号:HY-P1061A)购自MCE公司;TUNEL染色试剂盒(批号:C1090)、脂肪酸摄取荧光检测试剂盒(批号:S0576M)购自上海碧云天科技有限公司;Ki67一抗(批号:ab15580)、CD36一抗(批号:ab133625)、Nur77一抗(批号:ab283264)购自Abcam公司;脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein 4，FABP4)一抗(批号:#2120)购自Cell signaling公司;p-STAT3一抗(批号:80199-2-RR)、STAT3一抗(批号:10253-2-AP)、PPARγ一抗(批号:16643-1-AP)购自武汉三鹰科技有限公司。 ➤1.2   细胞培养  AR非依赖性人前列腺癌细胞系PC-3(完全不表达AR)购自武汉博士德生物工程有限公司，以含10%胎牛血清的DMEM培养基培养，培养环境为37℃、5%CO2细胞培养箱。 ➤1.3  动物饲养  28只6周龄的SPF级别BALB/c裸鼠购自无锡华泰创新药技术研究院有限公司[使用许可证号:SYXK(苏)2025-0038]，饲养于25℃左右温度、50%左右湿度，12h明暗交替的实验室中，适应性饲养7d后进行随后实验。本研究经过镇江市中西医结合医院伦理委员会审批(批号:20231030)。 ➤1.4  去势抵抗性前列腺癌小鼠模型的构建  参照文献[10]步骤构建去势抵抗性前列腺癌小鼠模型:取对数生长期的PC-3细胞，制备成1×107个/mL的细胞悬液。50mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉BALB/c裸鼠，腋下皮肤消毒，裸鼠腋下约1cm处注射0.1mL的PC-3细胞悬液，退针后无菌棉签按压针口数秒，即完成去势抵抗性前列腺癌小鼠模型的构建。 ➤1.5  药物干预方法  去势抵抗性前列腺癌小鼠模型造模1周后形成异种移植肿瘤，随后将28只去势抵抗性前列腺癌小鼠随机分为对照组、绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组，每组7只。对照组灌胃、腹腔注射等体积(10mL/kg)生理盐水;绿原酸组小鼠每天灌胃给药20mg/kg的绿原酸药液[11]，连续干预21d;维生素D组小鼠每天腹腔注射2μg/kg的维生素D溶液[12]，连续干预21d;绿原酸+维生素D组小鼠每天灌胃给药20mg/kg的绿原酸药液，并腹腔注射2μg/kg的维生素D溶液，连续干预21d。 ➤1.6  肿瘤取材及肿瘤质量的测定   末次药物干预后次日，60mg/kg戊巴比妥钠麻醉小鼠，取其肿瘤组织拍照记录并称重，将肿瘤组织从中间切开，一半肿瘤组织用4%多聚甲醛固定用于病理学染色实验，另一半肿瘤组织用于脂肪酸摄取情况、RT-qPCR及Western印迹测定。 ➤1.7  病理学染色实验    1.7.1  TUNEL染色实验   取固定的肿瘤组织块，脱水透化后以石蜡包埋，切成4μm厚度的肿瘤石蜡切片，用TUNEL染色试剂盒进行TUNEL染色，显微镜下观测TUNEL阳性细胞并拍照。 1.7.2  免疫组织化学染色实验   取肿瘤石蜡切片，烘箱60℃烘烤30min，抗原修复液处理20min，Ki67一抗(1∶150稀释)4℃冰箱中孵育过夜，辣根过氧化物酶偶联的山羊抗兔IgG(1∶200稀释)室温下孵育60min，DAB显色，苏木素复染，中性树脂封片，显微镜下观测染色结果并拍照。 ➤1.8  脂肪酸摄取情况的测定   取约20mg肿瘤组织并剪碎，以200μL组织解离液37℃解离30min，200目细胞筛网过滤，4℃1000r/min(半径10cm)离心5min，弃上清，细胞培养基重悬细胞。5μmol/L BODIPY-labeled Lauric Acid工作液与细胞悬液1∶1混合，37℃孵育30min，PBS洗涤未摄取BODIPY探针，4℃ 1000 r/min离心5min，弃上清。加入100μL的RIPA裂解液冰上裂解20min，4℃ 12000 r/min离心15min，取上清，BCA试剂盒检测上清液蛋白浓度，荧光酶标仪检测荧光强度。BODIPY平均荧光强度=BODIPY荧光强度/蛋白浓度。 ➤1.9   RT-qPCR实验   剪取约50mg肿瘤组织，TRIzol试剂提取其总RNA，检测RNA纯度及浓度后利用逆转录试剂将其逆转录为cDNA，2×SYBRPCR扩增试剂将cDNA样品扩增，利用2-△△Ct法将扩增结果CT值换算为基因表达值，基因的引物序列见表1。 ➤1.10   Western印迹实验    取约100mg肿瘤组织样本，剪碎并加入组织蛋白裂解液，组织研磨仪进行充分研磨，冰上放置15min以使其充分裂解，离心取上清即为组织蛋白溶液。BCA试剂盒检测组织蛋白溶液的蛋白浓度，加入适量组织蛋白裂解液进行稀释，变性后－20℃冰箱中储存。电泳、转膜、封闭操作后得蛋白条带，CD36一抗(1∶1000稀释)、FABP4一抗(1∶1000稀释)、p-STAT3一抗(1∶1000稀释)、STAT3一抗(1∶1200稀释)、PPARγ一抗(1∶1200稀释)、Nur77一抗(1∶1000稀释)，辣根过氧化物酶偶联IgG(1∶8000稀释)孵育，显影仪曝光，ImageJ电脑软件分析条带灰度值。 ➤1.11  统计学分析   数据处理软件为SPSS23.0软件。符合正态分布的计量资料以`x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。P≤0.05表示差异有统计学意义。 2 结 果 ➤2.1  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤质量的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠的肿瘤质量显著低于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠的肿瘤质量显著低于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图1。 ➤2.2  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织细胞凋亡的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织细胞的凋亡率显著高于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织细胞的凋亡率显著高于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图2。 ➤2.3  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织中Ki67蛋白表达的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中Ki67蛋白的表达显著低于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中Ki67蛋白的表达显著低于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图3。 ➤2.4  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织脂肪酸摄取的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织的脂肪酸摄取能力显著低于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织的脂肪酸摄取能力显著低于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图4。 ➤2.5  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织中CD36、FABP4 mRNA及蛋白表达的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中CD36、FABP4mRNA及蛋白的表达显著低于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中CD36、FABP4mRNA及蛋白的表达显著低于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图5、6。 ➤2.6  绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织中p-STAT3/STAT3、PPARγ、Nur77蛋白表达的影响   绿原酸组、维生素D组、绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中p-STAT3/STAT3、PPARγ蛋白的表达显著低于对照组而Nur77显著高于对照组(P＜0.05);绿原酸+维生素D组小鼠肿瘤组织中p-STAT3/STAT3、PPARγ蛋白的表达显著低于绿原酸组和维生素D组而Nur77显著高于绿原酸组和维生素D组(P＜0.05)。见图7。 3 讨 论 前列腺癌患者经雄激素剥夺、内分泌、化疗等治疗失败后可进展为AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌，此时患者常伴多器官肿瘤转移，AR靶向药物无效，临床尚无理想的治疗手段。PC-3细胞为完全不表达AR的细胞系，适用于研究AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌。因此，本研究选用PC-3细胞为异种移植肿瘤细胞[13]。绿原酸为从药用植物中提取的天然苯丙素类化合物，目前研究发现绿原酸能够有效抑制肾癌细胞[14]、人骨肉瘤细胞[15]等恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移，并促进其凋亡，表明绿原酸具有显著的抗肿瘤活性。维生素D是目前临床用于治疗前列腺癌的药物，内分泌联合维生素D治疗在晚期前列腺癌患者中取得良好效果，能够显著控制肿瘤病灶[16]。此外，基础研究也证实维生素D的缺乏将促进前列腺癌小鼠肿瘤的生长和转移，而维生素D能够通过抑制炎症来抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭[17]。多药联合是目前临床上治疗恶性肿瘤的常用手段，药物的联合应用能够明显增强对肿瘤的杀伤效果[5]。然而，目前绿原酸联合维生素D对去势抵抗性前列腺癌的治疗效果及分子机制尚不十分清楚。本研究发现，绿原酸及维生素D能够有效降低肿瘤质量及肿瘤组织中Ki67(Ki67增殖指数是评估细胞增殖活性的重要指标)蛋白的表达，并促进肿瘤组织细胞的凋亡，且两药联用能够协同增效，表明绿原酸联合维生素D对AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌具有良好的抑制作用。 恶性肿瘤具有脂质代谢异常特征。在肿瘤微环境中有大量的脂细胞浸润，其为肿瘤细胞提供大量的能量及生物合成材料，从而有利于肿瘤的生长和转移。脂质中脂肪酸是细胞能量来源的重要组成部分，脂肪酸摄取相关蛋白CD36、FABP4负责将脂肪酸转运至细胞内而为细胞提供能量[18]。抑制脂肪酸摄取能够通过诱导细胞周期阻滞、激活内质网应激等方式而显著促进肿瘤细胞凋亡[19]。在临床前研究中发现，抑制脂肪酸摄取能够有效抑制前列腺癌类器官增殖[20]。Fidelito等[21]的研究也发现人类前列腺癌对脂肪酸代谢具有显著的依赖性，抑制脂肪酸的摄取可能是治疗前列腺癌的重要研究方向。绿原酸及维生素D能够影响脂质代谢，有研究发现绿原酸能够缓解高游离脂肪酸造成的肝部脂肪沉积[22]。罗雯静等[23]研究发现维生素D能够抑制脂肪酸诱导的巨噬细胞M1极化而改善肝细胞的脂肪变性。本研究发现绿原酸及维生素D能够有效抑制去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织脂肪酸的摄取水平，并抑制肿瘤组织中CD36、FABP4的表达，且两药联用能够协同增效，表明绿原酸联合维生素D可能通过抑制脂肪酸摄取而抑制AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤的生长。 PPARγ-Nur77系统在调节脂肪酸摄取中发挥重要作用。Nur77已被证明是一种有效的肿瘤抑制剂，能够通过抑制CD36及FABP4的转录来抑制脂肪酸摄取，从而部分阻断肿瘤细胞的能量供应。然而，PPARγ能够通过招募泛素连接酶E3来诱导Nur77降解，从而减弱Nur77对脂肪酸摄取的抑制作用，导致恶性肿瘤的脂质代谢异常。在乳腺癌小鼠模型中，抑制PPARγ活性能够加强Nur77对乳腺癌的抑制作用[8]。Bian等[7]的研究也发现靶向抑制Nur77-PPARγ的相互作用能够通过改善脂质代谢异常来显著抑制小鼠乳腺癌的生长和骨转移。STAT3是介导细胞间通讯信号的重要信号分子，正常情况下在细胞质中以未活化形式存在，当受到外界刺激后能通过磷酸化活化而转位至细胞核与靶基因结合，影响靶基因的转录。在关节炎动物模型中发现STAT3对PPARγ信号分子具有调控作用[9]，绿原酸、维生素D对PPARγ、Nur77分子具有调控作用。绿原酸能够通过抑制3T3-L1脂肪细胞中PPARγ的表达来抑制脂肪生成，维生素D衍生物卡泊三醇能够改善Nur77敲除小鼠的肠道菌群紊乱及肠黏膜屏障功能[24-25]。本研究发现绿原酸及维生素D能够显著抑制去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织中p-STAT3/STAT3、PPARγ的表达，并促进Nur77的表达，两药联用能够协同增效，表明绿原酸联合维生素D可能通过抑制STAT3/PPARγ信号通路，激活Nur77信号分子来抑制AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌。 综上所述，本研究发现绿原酸联合维生素D能够通过抑制肿瘤的脂肪酸摄取来抑制AR非依赖型去势抵抗性前列腺癌小鼠肿瘤组织增殖并促进其凋亡，其机制可能与抑制STAT3/PPARγ信号通路，激活Nur77信号分子有关。 参考文献 [1] 陈萍萍，范道贵，段娟娟，等. 褪黑素通过靶向 YTHDF3 表达抑制去势抵抗性前列腺癌的迁移和侵袭[J].贵州医科大学学报，2025，50( 8) : 1106-1119. 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