Calcipotriene

一、 公司概况与战略转型 核心定位：Enanta 是一家病毒学和免疫学公司。 历史背景：起源于丙型肝炎（Hepatitis C）领域，曾与艾伯维（AbbVie）合作开发了重磅药物 Mavyret 中的核心成分 Glecaprevir。 战略拓展：从肝脏病毒学扩展至 呼吸道病毒学（主要是 RSV） 和 免疫学（自发性荨麻疹、特应性皮炎等） 领域。二、 核心研发管线进展1. 呼吸道合胞病毒（RSV）领域 Zelicapravir (主要资产，N-蛋白抑制剂) 在 HR3 群体（75岁+、慢阻肺、充血性心力衰竭）中，症状完全缓解时间缩短约 1周。 住院率显著降低：从安慰剂组的 5% 降至治疗组的 1%。 定位：专注于高风险人群（老年人、合并症患者、儿童）。 二期临床数据（高风险成人）： 儿科进展：在小至 28 天的儿童中显示出安全性、抗病毒效果及症状改善。 下一步计划：计划于今年第二季度与 FDA 完成三期临床设计对齐，正在储备药物供应，目标是推进至三期临床。 EDP-323 (L-蛋白抑制剂) 数据：人体挑战研究显示病毒载量极高幅度的减少（培养物中减少 97-98%），且起效极快（12小时内）。 定位：具有成为同类最佳（Best-in-disease）药物的潜力，可作为单药或用于联合治疗。2. 免疫学领域（针对 2 型炎症疾病） EDP-978 (KIT 抑制剂) 目标：开发口服小分子药物以替代单克隆抗体，治疗肥大细胞驱动的疾病（如慢性自发性荨麻疹 CSU）。 里程碑：本季度（Q1）提交 IND，预计今年 Q4 公布带生物标志物（如类胰蛋白酶）的一期临床数据。 EDP-3903 (STAT6 抑制剂) 目标：打造 “口服版 Dupilumab（度普利尤单抗）”。 机制优势：通过持续且完全的抑制（非脉冲式），在谷浓度时仍保持对靶点的覆盖。临床前模型显示疗效与 Dupilumab 相当。 里程碑：计划今年 下半年 提交 IND。 MRGPRX2 (X2) 项目（新宣布） 目标：针对肥大细胞及外周神经元的新靶点，适用于 CSU 及潜在的神经性炎症（如偏头痛）。 里程碑：计划今年 下半年 确定开发候选药物。三、 Q&A 问答环节关键点 关于 RSV 三期临床的执行与合作 Enanta 正在积极探索商业化合作伙伴，希望能共同进行全球推广。 即使没有合作伙伴，Enanta 也有能力并愿意独立启动三期临床（约 500-700 名患者），以确保不浪费其在 RSV 治疗领域的领先地位。 关于 STAT6 小分子抑制剂 vs. 降解剂（Degrader）的争议 CEO 强调，不需要通过降解剂来“彻底摧毁”靶点。 数据表明，只要小分子抑制剂在药物浓度的低谷期（Trough levels）仍能维持在 EC90 以上，就能实现持续抑制，这与抗病毒药物需要 24/7 施压的逻辑一致。 关于 KIT 项目 (EDP-978) 的预期 Q1 提交 IND 后的关键节点是 Q4 的一期数据。 该研究不仅看安全性（SAD/MAD），还能通过生物标志物（如血清类胰蛋白酶）在早期验证药物活性，从而降低开发风险。 关于新项目 X2 (MRGPRX2) 的战略意义 X2 靶点不仅涉及肥大细胞，还涉及神经元反馈回路，提供了治疗传统适应症之外（如偏头痛）的可能性。 这为未来开发 全口服的联合疗法（例如与 STAT6 或 KIT 抑制剂联用）提供了基础，可能实现超越现有生物制剂的疗效。 Anupam Rama (摩根大通):欢迎大家参加第 44 届年度摩根大通医疗健康大会。我是 Anupam Rama，摩根大通的高级生物技术分析师之一。今天与我一同出席的有我的团队成员：Rathi Pinjay、Priyanka Grover 和 Joyce Zhou。我们要介绍的下一家公司是 Enanta，代表公司进行演讲的是首席执行官 Jay Luly。 Jay Luly (Enanta Pharmaceuticals CEO):在开始之前，我想提醒大家，我将发表一些前瞻性陈述。关于与这些陈述相关的风险摘要，请参阅我们在 SEC（美国证券交易委员会）及我们网站上的备案文件。 对于那些不太熟悉 Enanta 的人，我们要介绍的是一家病毒学和免疫学公司。我们的根基最初在于病毒学，甚至更深层地扎根于丙型肝炎（Hepatitis C）领域。在丙型肝炎的早期阶段，我们帮助推出了两款产品，通过与艾伯维（AbbVie）的合作将它们推向市场。我们在那里的关键项目是丙肝蛋白酶，我们发明了 Glecaprevir，这是丙肝药物 Mavyret 的一部分，该药物已经治愈了超过一百万名慢性丙型肝炎患者。 几年前，我们从肝脏病毒学领域拓展出来，进入了呼吸道病毒学领域，RSV（呼吸道合胞病毒）成为我们在那里的首个目标，这是基于高度未被满足的需求。这种病毒已经被定性了六十多年，但迄今为止还没人推出安全有效的治疗方法。最近有了疫苗，但即使是疫苗也有局限性，世界上还有极其庞大的易感人群是我们旨在治疗的。我们会花很多时间谈论这个。 疫情爆发后，我们也从事了新冠病毒（COVID）和蛋白酶抑制剂的研究。随后我们开始涉足病毒学和免疫学之外的领域。事实上，就在两年前的这个会议上，我们宣布了我们在 KIT 抑制领域的第一个项目；去年，我们宣布了 STAT6 抑制剂；今年，我们要宣布一个新项目：MRGPRX2，或者称为 X2。我们将按顺序介绍这些内容。 从呼吸道合胞病毒（RSV）开始。尽管 RSV 已经存在很长时间，很多人只是在疫情之后才对 RSV 更加熟悉，当时呼吸道感染的急性认知达到了最高点。疫情之后，当 RSV 和流感卷土重来时，出现了大规模的爆发，以及随之而来的 RSV 季节性发作和开始，但这几十年来一直是一种地方性流行病毒。看看去年的统计数据，即美国 24-25 季节的数据，仅在美国就有高达 650 万次门诊就诊，数十万次住院治疗，以及数万例与 RSV 相关的死亡。 我们专注于高风险人群，即如果被感染预后会更差的人群，他们是最脆弱的人群。你可以看到这些人群分布在年龄谱的两端：有易感的儿科患者，有老年人，还有其他患者群体，即患有基础合并症的人，如慢阻肺（COPD）、哮喘、充血性心力衰竭，当然还有免疫功能低下的人群。 我提到过疫苗已经在过去几年问世，但普及率确实没有非常深入。据估计，大约 20% 的符合条件人群接种了疫苗，这确实滞后于带状疱疹和流感疫苗等。此外，儿科有预防性单克隆抗体，它们不能提供任何长期的保护，它们在生命的第一年有帮助，但这基本上是将第一次、第二次和第三次感染的年龄推迟到了年龄较大的儿童身上。因此，我们现在看到首次 RSV 感染的年龄正在发生转变，转向那些不一定处于生命第一年的儿童。但即便如此，仍有许多儿童被感染，有突破性感染，再一次强调，这些预防措施并不能提供持久的保护。因此，这依然是一个巨大的易感人群。 我提到我们专注于高风险，我们在两个二期研究中都报告了成功。底部的那个是在儿科，我们首先宣布了针对年龄小至 28 天的儿童的研究，我将重点介绍该研究的一些信息。最近，也就是去年年底，我们宣布了我们的主要资产 Zelicapravir 在高风险成人中的数据。这些人是年龄超过 65 岁，或患有慢阻肺、充血性心力衰竭或哮喘的人。 那里的结果是什么？同样，我们已经展示了完整的这项研究，这些数据可以在我们的网站上找到。但简而言之，我们非常仔细地研究了这个高风险患者群体。这就是我刚才提到的患者群体，但我们进一步设定了一个预先指定的群体，占研究的 80%，这一群体拥有三个高风险因素之一。这就是所谓的 HR3 群体。这些人是 75 岁或以上的人，患有慢阻肺的人，以及患有充血性心力衰竭的人。这里的想法是将研究的 20% 限制在年轻的、原本控制良好的哮喘患者，或原本健康的 65 至 74 岁人群，我们真的不想让原本健康的人过多地稀释高风险患者群体。 所以你们可以看到在 HR3 群体中，安慰剂组的所有症状完全缓解的时间大约是三周，而 Zelicapravir 将完全缓解的时间缩短了大约一周。所以这是一个显著的结果。我们在我们使用的所有 13 种症状和症状工具中都看到了这一点，另外还有 16 种超出症状的测量指标，更多的是生活方式的影响。 所以这是一个非常令人兴奋的研究。从那个研究中，我们不仅看到了通过 RIIQ 症状工具缩短了症状完全缓解的时间，还有另一个我们使用的工具叫做“患者全球严重程度印象”（Patient Global Impression of Severity），该评分也有统计学意义的改善，缩短了两天。也许最引人注目的是住院率的降低。在安慰剂组，我们有大约 5% 的住院率，而在药物治疗组，这一比例降低到了大约 1%。所以总的来说，许多信号是一致的，许多潜在的注册终点，以及一个非常令人兴奋的结果。我们当然也观察了病毒学，看到了这一点，以及一个非常一致、耐受性良好且安全的概况，这也是我们在超过 700 名服用 Zelicapravir 的患者中看到的。所以这些数据总体上支持在高风险成人中推进到三期临床。我们会多谈一点这个。 这是儿科研究。同样，我们治疗的是年龄小至 28 天的儿童。为此，你要非常小心，进行仔细的剂量范围测定，我们也这样做了。我们研究了低剂量和高剂量。关键部分是确定我们具有抗病毒效果，并且我们也开始在这项研究中引入一些症状分析，尽管这项研究并非主要聚焦于此，它更多是一个探索性终点。我们确实看到了症状方面的改善。所以现在我们已经研究了儿科群体，我们也研究了高风险成人群体。 这是关于 Zelicapravir 的数据。我们实际上还有另一个分子，比 Zelicapravir 晚一个阶段。这是一种不同的机制，一种 L-蛋白抑制剂。我们在过去谈论过这个，所以我会在这张幻灯片上总结一下。但我们用这个做了一个非常非常好的人体挑战研究，这对于 RSV 药物来说就像是一种通过仪式（right of passage）。你想进入健康的志愿者群体，让他们感染 RSV 病毒，然后在病毒载量开始建立后，用药物治疗他们。 我们展示了通过 PCR 测量的极高水平的病毒载量减少，减少了 85% 到 87%。但如果你真的去观察病毒培养物，看看在培养中敲除病毒复制的影响，实际上我们看到了 97% 到 98% 的减少。不仅仅是这样，这一情况发生在首剂药物后的 12 小时内。所以这是一种起效极快的药物。我们也看到了症状的改善。所以我认为我们这里有一个很好的数据集，支持将 EDP-323 作为第二种机制推进到各类高风险患者群体中。 让我们换个话题谈谈免疫学。正如我提到的，两年前我们在左边宣布我们进入了这个领域。我们宣布我们将有一个针对 KIT 抑制的试剂盒项目，这是一个针对肥大细胞数量的靶点。这是一个已经在慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢诱导性荨麻疹（CIndU）以及其他一些肥大细胞驱动的疾病中用单克隆抗体研究过的靶点。我们想要做的是提供一种口服小分子替代方案，替代单克隆抗体，并且可能是一种可以以非常直接的方式给药的东西，相比单克隆抗体可能具有一些优势。 我们在两年前设定了目标，要快速拥有一个开发候选药物，现在我们有了一个，叫做 EDP-978，我们将在本季度提交 IND 申请。 在右侧，我提到一年前我们宣布了 STAT6 项目，目标是在去年年底前有一个候选药物。我们现在有了那个药物，稍后我会谈到，叫做 3903。今年在会议上，我们宣布了我们的第三个免疫学项目。同样，目标是在今年下半年拥有一个开发候选药物。每一个项目都是针对 2 型免疫疾病，采取不同的角度，多次射门得分的机会，而在 STAT6 的案例中，是追求口服 Dupilumab（度普利尤单抗）的概况。 先从 KIT 开始。候选药物 978 被选中了。它在体外和体内都是一种极其强效的分子。它是一种激酶抑制剂，所以你希望有选择性，我们也证明了非常高水平的选择性。重要的是，我们认为这是最佳的体外和体内 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）属性。每日一次给药，但剂量可控，半衰期等都是可控的，这给了我们一些可以方便地给药，并且在这个适应症中可能非常有针对性地给药的东西。所以我们正按计划在本季度提交 IND，并在今年第四季度报告带有生物标志物的一期数据。 转到 STAT6。再一次，概念很简单，我们试图研制一种口服的 Dupilumab。Dupilumab 阻断了级联反应开始时的 IL-4 和 IL-13 信号。我们正在做的是通过阻断一种叫做 STAT6 的转录因子并在稍微下游一点的地方进行干预，阻断其激活将导致大量的促炎基因产物的反式抑制。 我们已经选择了候选药物，是在去年年底宣布的，即 3903。纳摩尔级效力方面非常强效，高度选择性，我会展示一些相关数据。这里的关键在于我们没有看到对该靶点的脉冲式抑制（pulsatile inhibition），我们看到的是对该靶点的持续和完全抑制。我将展示一些与之相关的动物模型数据。再一次，我们正按计划在今年下半年提交 IND。 我是如何知道我们有某种持续抑制的呢？这是模型。在这种情况下，你给小鼠服用药物。你等待 24 小时，使药物浓度处于最低点。你抽取血液样本，然后用 IL-4 刺激它，然后问这样一个问题：你看到任何磷酸化 STAT6 吗？结果表明，右边的图表显示，口服剂量后 24 小时，也就是在谷值药物浓度时，你会看到完全的抑制，超过 90% 的磷酸化 STAT6 诱导被抑制。这表明我们在整个 24 小时期间都有对该靶点的覆盖。 我们随后进入了两个不同的模型来观察疗效与 Dupilumab 的对比。第一个是一个特应性皮炎（Atopic Dermatitis）模型，这基本上是由一种维生素 D3 类似物触发的，即所谓的 MC903 模型，你在动物身上局部给药这种类似物，它会创造一种类似特应性皮炎的状态，然后你可以在该模型中观察药物疗效。你可以看到动物被给药，然后在耳部挑战模型中被挑战，有很多不同的读数可以在不同组织中查看。我们在这里查看的是皮肤中的磷酸化 STAT6 激活，你可以看到在左下方面板的左侧是我们的化合物 3903，完全抑制了反应；而在左下面板的右侧是 Dupilumab 的作用，它也抑制了反应。所以我们在那方面与 Dupilumab 相当。如果你看脾脏磷酸化 STAT6 水平，也是类似的，你可以看血清 IgE 水平，在每一个实例中，我们都像 Dupilumab 一样非常完全地抑制了这种反应。 这是一个哮喘挑战模型。同样，这是拥有人类 IL-4 受体的转基因动物。它们被给予 EPS 3903，然后用屋尘螨（House Dust Mites）进行挑战，这可以诱发一种类似哮喘的状况。在这个模型中，它允许你探查多个不同的隔室。我们正在查看肺部的磷酸化 STAT6 抑制，这与之前的幻灯片范式相同。我们的药物在左边，我们将水平降低到了定量水平以下；这与 Dupilumab 类似。 你可以查看支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid）中的嗜酸性粒细胞流入，我们也将其降低到了与 Dupilumab 类似的水平。你可以查看灌洗液 TARC，血清 IgE。再一次，所有这些都非常一致。我们有除此之外的组织学评分数据，我们也将在另一次机会展示，但在这些临床前疾病模型中，这种药物似乎效果极好。 这只是一张关于 STAT6 的最后一张幻灯片，是个卡通图，显示 EPS 3903 具有非常好的药物暴露。这就是为什么在 C-max（最高浓度）和 C-trough（谷浓度），当你在 C-max、C-trough 连续给药时，关键是要有那些谷浓度水平高于引发反应所需的 EC90（90% 有效浓度）。通过这种方式，我们可以看到与任何降解剂（degrader）相同的效果。 所以，我们喜欢小分子抑制。这就是我们在做的，这是我们擅长的。我们喜欢给药的可预测性、药代动力学（PK）、类似药物的属性，这些是我们从许多其他经验中非常了解的。 让我们谈一点关于 X2 的事情。X2 是另一个肥大细胞靶点。它主要在肥大细胞上表达，尽管你也可以在外周神经元上看到它。该受体的激动会导致脱颗粒和一大堆炎症释放。所以这是另一条靶向肥大细胞的路径。它给了我们在一些肥大细胞驱动的疾病中多次射门得分的机会，即选择性（optionally），但重要的是，它也给了我们不断扩大的武器库一个机会，开始探索这些药物的组合，以便我们可能会看到比任何单一药物更强的疗效，鉴于它们机制的正交性（orthogonality）。 所以，一些证据表明 X2 在 CSU（慢性自发性荨麻疹）中扮演着关键角色。事实证明，CSU 患者拥有更多表达 X2 的肥大细胞。你可以在左侧面板看到这一点。而且他们对 X2 激动剂有更强的反应，无论是在反应性方面。所以，这是一种表型，在 CSU 患者中是一致的，并且可能正在驱动该适应症的一个组成部分，即 X2。 所以我们的目标是开发一种非常强效的抑制剂。我们拥有能够阻断小鼠模型中肥大细胞激活的原型，它们对 X2 相比其他 GPCR（G蛋白偶联受体）具有高度选择性。一如既往，我们总是试图优化 ADME 属性以支持每日一次给药。所以我们对我们的原型感觉良好，正按计划在今年下半年拥有一个开发候选药物。 只是一些数据，这显示了肥大细胞细胞系（称为 Lad2）中的效力，也是原代皮肤肥大细胞，非常一致。然后是体内模型，你拿一只老鼠，在这种情况下，给它们注射一种蓝色染料，然后你可以经皮进入并用 X2 激动剂刺激，并在血管通透性的变化中寻找变化，这将由肥大细胞驱动。右下方面板显示，载体（Vehicle）与原型相比，只是把那个反应直接敲除了。 有许多配体触发 X2，我们喜欢的是无论是神经肽、一些抗菌肽、肽类激素，我们都有针对所有这些不同配体的一致、高水平的效力。所以对新项目感到兴奋，我们将有更多要说的，我们正按计划在今年下半年宣布一个候选药物。 所以总结一下。在病毒学方面，我们专注于瞄准那个三期临床。我们正在开始与 FDA 讨论三期设计会是什么样子，以及注册路径。我们预计在第二季度完成这一对齐。我们正在为 Zelly（Zelicapravir）的三期研究做准备。这是一个季节性的事情，对吧？所以你想要准备好，当病毒来袭时拉动拉索（启动）。通常在第四季度开始真正变得认真，但也可能在第三季度开始，所以我们希望让程序启用，我们建立了药物供应，并且试图润滑轨道，以便一切都可以完成。同时，我们正在这个 RSV 领域探索 BD（业务拓展）机会，知道最终在现在和商业化之间的某个地方，我们希望拥有一个商业化合作伙伴，可以真正通过这种我们认为是首个针对 RSV 的治疗方法来实现有影响力的发布，并在全球范围内进行，以治疗这些脆弱的人群。 免疫学方面，再次总结，正按计划在第一季度提交 978 的 IND，在第四季度报告一期数据。STAT6 将在下半年提交 IND，而在下半年也将确定 X2 的开发候选药物。 就这样，非常感谢。 Anupam Rama (摩根大通):好的。谢谢 Jay。我会先问几个问题，观众也将有机会提问，如果您有问题，只需举手，麦克风会递过来，或者我可以重复您的问题。 我想从这里的 Zelicapravir 开始。我知道幻灯片上说你们要探索业务拓展（Business Development）机会，但您刚才也说到，你们在某些时候会需要一个合作伙伴。那么在获得 FDA 对齐之后，您是否愿意自己开始三期研究？ Jay Luly:嗯，这当然在可能性的范围内。再次强调，我认为当你拥有一个数据集时，你有责任去探索机会，看看你是否……你知道，能否找到合适的价值，如果你能找到合适的忠实合作伙伴。 话虽如此，你知道，这项研究大概，可能有 500 到 700 名患者，所以它不是一个巨大的研究。不论是否有合作伙伴关系，我们可能拥有世界上最好的团队之一，知道如何在通过全球基础进行的这些研究。所以我们要看看路径如何发展。但是，这是一个……我们也并不想浪费我们的领导地位，对吧？竞争格局已经稍微偏向一边，因为有些我们在与之竞争的制药公司去年跌倒了，但我们并不孤单，但我们处于领先地位。所以我想确保不管怎样，这件事都能得到它应有的发展。 Anupam Rama:有了二期 B 阶段的 Zelly 数据在手，您如何考虑 EDP-323 和 RSV 的下一步？ Jay (应为 Enanta 代表回答):Derry，你想回答那个吗？ Derry (Enanta 团队):当然。正如 Jay 所说，我认为有了 Zelicapravir，我们有潜力在 RSV 方面拥有首创（First-in-disease）的治疗方法。我认为对于 EDP-323，我们有来自挑战研究的数据，这些数据可能是在挑战研究中看到的最好的数据。所以对于 EDP-323，确实有潜力成为同类最佳（Best-in-disease）的资产。这就好像对于大多数患者来说，单药治疗，即一种药物可能是足够的。但在某些情况下，如果您有严重的免疫功能低下或其他病情更重的患者，联合疗法可能会有益处。所以我认为这里有很多机会，这又是 Jay 提到的我们希望在该领域保持领导地位的事情。 Anupam Rama:观众有什么问题吗？ 也许稍微换个话题。在最近的一些竞争对手数据之后，您如何看待将 STAT6 作为一个靶点？什么让您对您的口服小分子方法充满信心，比如这就是您针对 3903 的方法？我想目前有一种观点认为，这必须是一个被降解的靶点（degrader target）。 Jay Luly:是的。好吧，我希望我在数据中展示了，至少是在……这真的是归结为……这是一张很好的卡通图。只要你可以……这对于任何药物靶点都是如此，对吧？所以我们来自病毒学背景，在药物谷浓度时，你不希望药物不在那里并发挥作用，因为病毒会开始捣乱，对吧？它可能会开始突变，你需要 24/7 全天候保持压力。所以我们习惯于即使在 24 小时的时间点也要对靶点施加高度的压力。所以只要你能做到这一点，这就不是什么神秘的事情。 即便是在左边的卡通图中的橙色部分。只要那个谷浓度能维持在 EC90 以上，你就会看到疗效。这就是这个小鼠研究真正展示的。给药后 24 小时，你取出血液，你刺激它，结果你就是无法展示激活，因为药物仍在抑制。所以我们不认为你需要降解靶点……可以说是对靶点采取“核选项”（彻底摧毁），你不需要那样做。你只需要有一个直接的抑制剂。 Anupam Rama:然后对于 KIT 项目，即 EDP-978，只是确认一下获得该 IND 文件的最终关卡是什么？然后您将在第四季度的第一期数据中看到的规模和范围是什么，我们应该寻找什么？ Derry:当然。是的，我们正在收尾所有将在第一季度提交的活动。然后第一期将是一个典型的健康志愿者 SAD/MAD（单次递增剂量/多次递增剂量）研究。我们将能够在今年第四季度读出该数据。我们将获得大量关于安全性及耐受性概况的信息，还有药代动力学（PK）以指导剂量，然后这其中最好的部分是这个靶点在这个适应症中，你可以查看生物标志物，如血清类胰蛋白酶（serum tryptase），这让你对你的化合物的活性有一个非常好的了解。所以这是我们在开发早期就能获得一些靶点结合并降低资产风险的地方。 Anupam Rama:观众有什么问题吗？ 最后我就问一个关于 X2 项目的问题。我知道幻灯片上写着拓展业务发展机会，但（您刚才也说）只是现在刚刚宣布了这个 X2 项目。也许扩展一下为什么这个靶点让您如此兴奋？然后您在这个库中经历了哪些步骤来获得该开发候选药物提名？ Jay Luly:是的，所以……我可以回到……你知道，如果我们将所有这三个都看一遍。这也是一种选择权，因为有些……X2，你有显而易见的适应症可以去追逐，稍微跟随其他肥大细胞驱动的疾病，如 CSU、特应性皮炎、哮喘、SINDU 等等。但也有另外一回事是这个靶点有些有趣地表达在外周神经元上，并且在肥大细胞和神经元之间有一个反馈回路，这可能会引起炎症。这具有其他潜能，例如偏头痛。所以有一些方法可以对其中一些靶点进行稍微有些跳脱的思考。 就像我之前说的，STAT6，你知道我们正在追求一种口服 Dupilumab 的概况，但我们可能会开始将我们的一些其他靶点合并到这些适应症中，并尝试争取甚至比 Dupilumab 更好的疗效，采用全口服的方法。所以我们将开始探索这一点，既然我们要拥有多种工具。 Anupam Rama:还有最后的问题吗？ Jay Luly:这就结束了吗？ Anupam Rama:谢谢大家。 Jay Luly:谢谢。

自身免疫性疾病（AID）是一类机体免疫系统对自身成分产生异常应答，导致免疫失调和耐受丧失，最终引发组织损伤和器官功能障碍的疾病。其全球患病率约3%–5%，中国患者数约8000万，已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大慢性病。传统口服或注射给药方式存在生物利用度低、首过效应、严重不良反应及患者依从性差等挑战。微针（MNs）技术通过微创方式在皮肤角质层形成微通道，为AID的经皮药物递送提供了极具前景的替代方案。 微针的分类 MNs主要分为传统MNs和新型MNs。传统MNs包括： •固体MNs：采用“刺入-贴附”原理，先穿刺皮肤再涂抹药物，但存在给药剂量不准确及针体断裂风险。 •涂层MNs：基于“涂层-刺入”原理，药物涂层在刺入皮肤后溶解，适用于水溶性药物，但载药量有限。 •空心MNs：遵循“刺入-流动”原理，通过中空结构在压力下输送液体药物，可实现精确控速，但制备复杂且机械强度较低。 •溶解MNs（DMNs）：采用“刺入-释放”原理，由可生物降解材料制成，针体在皮肤内溶解或降解从而释放药物，无医疗废物风险。 •水凝胶MNs：由可膨胀聚合物材料构成，吸水膨胀后形成连续通道输送药物，可实现可控释放并防止重复使用。 新型MNs为满足精准给药需求而设计，包括： •冷冻MNs：用于递送活细胞和大分子药物，低温制备工艺有助于保持生物活性。 •可分离MNs：设计有分离层，确保针尖载药部分留置皮肤内，提高给药精度和沉积效果。 •双层MNs：由顶层和底层构成，可共载不同释放速率的药物，实现协同或序贯治疗。 •核壳MNs：具有独立的核层与壳层结构，便于分别装载性质不同的药物，实现高效共递送或控释。 •仿生MNs：受自然界结构（如章鱼吸盘、蚊子口器）启发，旨在提升皮肤粘附力、穿透性并减轻疼痛。 微针治疗自身免疫性疾病的优势 MNs在AID治疗中展现出多重优势： 1.高效药物递送：能穿透皮肤角质层，形成微孔道，显著提高药物（尤其是大分子药物和核酸药物）的经皮渗透性和生物利用度，规避首过代谢，减少胃肠道副作用。 2.改善患者依从性：微创、疼痛感低，优于传统注射，尤其适合需要长期给药的AID患者。 3.介导经皮免疫调节：皮肤是重要的免疫器官，富含朗格汉斯细胞、树突状细胞等免疫细胞。MNs能有效将自身抗原或免疫调节剂（如小分子药物、生物制剂）递送至皮肤免疫靶点，通过诱导T细胞无能、缺失或调节性T细胞（Tregs）分化等机制，重建免疫耐受，或直接调节局部及全身免疫反应。MNs还可协同递送自身抗原与耐受性佐剂，实现抗原特异性耐受与广谱免疫抑制的联合效应。 微针在不同自身免疫性疾病中的应用 1.银屑病（Ps）及其共病治疗 •银屑病：研究显示，MNs预处理可增强钙泊三醇等药物的皮肤渗透和治疗效果。载有环孢素A的DMNs其药代动力学特征与口服相当，但维持有效血药浓度时间更长。pH响应型原位催化纳米反应器整合的DMNs能靶向银屑病酸性微环境持续产生免疫调节剂腺苷。表皮细胞膜包被的pH敏感胶束通过DMNs递送可实现活性表皮靶向。此外，载有Treg细胞的穿孔MNs和载IL-17AsiRNA的MNs分别通过调节免疫细胞平衡和抑制免疫细胞激活展现治疗潜力。 •银屑病关节炎（PsA）：分层MNs系统可分别将免疫抑制剂他克莫司和抗炎药双氯芬酸精准递送至皮肤和关节腔，实现皮肤和关节症状的同步缓解。 •银屑病共病：针对银屑病与糖尿病共病，设计了包含短程（姜黄素纳米粒，抗银屑病）和远程（二甲双胍，降血糖）导弹组分的MNs系统，通过抑制NF-κB信号通路，阻断炎症与胰岛素抵抗的串扰。 2.类风湿关节炎（RA）治疗 •载甲氨蝶呤的DMNs经皮给药疗效优于乳膏剂或口服给药。 •可分离MNs共载托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）和适体Apt1-67，实现了药物的持续与快速释放，表现出优异的抗RA活性。 •载有II型胶原（CII）肽自身抗原和雷帕霉素的MNs能诱导皮肤耐受性树突状细胞，进而激活系统性Treg细胞分化，有效缓解RA症状和炎症浸润。 3.特应性皮炎（AD）治疗 •载有高剂量难溶性药物曲安奈德（TA）的DMNs能有效缓解AD样皮肤炎症，疗效与TA乳膏频繁涂抹或注射相当。 •过敏原特异性免疫治疗（SIT）方面，载屋尘螨提取物（DfE）的MNs能有效诱导免疫反应，改善AD皮损症状，调节抗体产生和血清IgE水平，抑制Th2反应并促进皮肤Treg细胞浸润，其效果堪比更高剂量的皮下注射。 4.1型糖尿病（T1D）治疗 •空心MNs递送胰岛素可有效降低血糖，且疼痛感低于皮下注射。 •抗原特异性免疫治疗（ASI）：载有多表位蛋白前胰岛素的原型MNs能刺激皮肤引流淋巴结中抗原特异性CD8+T细胞增殖，有望诱导免疫耐受。 •基于寄生虫免疫调节：日本血吸虫卵尖段负载的不对称微针贴片（STAMP）可在皮肤内可控释放虫卵，抑制致病性Th1反应，促进Th2反应，缓解胰腺病变并控制血糖。 5.其他自身免疫性疾病 •多发性硬化（MS）：可生物降解MNs递送PLP139?151肽段，旨在诱导免疫耐受。 •白癜风：水凝胶MNs共载托法替尼（JAK抑制剂）和α-黑素细胞刺激素，靶向JAK通路中断免疫反馈环路，促进表皮黑色素沉积。 •系统性红斑狼疮（SLE）：光热响应微球整合的水凝胶MNs可实现可控分离和药物释放，在SLE模型小鼠中改善疾病进展，调节多种生物标志物水平。 基于微针的临床试验 截至2024年，ClinicalTrials.gov上已有针对银屑病、T1D、RA和白癜风的MNs相关临床试验，多使用固体MNs、空心MNs和溶解MNs。白癜风临床试验数量较多，可能与MNs刺激胶原生成、促进黑素细胞迁移等功能相关。然而，部分试验因结果不一致等问题中止，凸显了MNs临床转化面临的挑战。 结论与展望 MNs技术为AID治疗提供了高效、微创且具有患者友好性的新策略。未来研究需重点关注MNs材料的生物相容性与长期稳定性、药物释放的可控性、大规模生产的经济可行性以及长期重复使用的安全性。随着材料科学、纳米技术和生物医学工程的进步，结合人工智能（AI）个性化监测，MNs有望在AID治疗领域实现更智能化、个性化的应用，最终改善患者医疗服务质量。跨学科合作与扎实的临床数据积累将是推动MNs技术广泛临床应用的关键。