Doxazosin Mesylate

美国芝加哥大学的Bana Jabri团队在Immunity杂志上发表了文章A myeloid Tet2-IL-1β axis modulates intestinal inflammation by restricting catecholaminergic stimulation of enterochromaffin cell differentiation。 本文力求把“为什么做、发现了什么、意味着什么”三个层次一次讲透。 --- 一、研究背景：当免疫学遇到神经胃肠病学 炎症性肠病（IBD）的发病率在过去 30 年升高了 3–5 倍，而传统免疫抑制疗法对 30%–40% 患者无效，提示我们仍对“炎症如何被启动和放大”缺乏完整认识。近 10 年来，肠神经系统（ENS）与局部免疫的互作成为新热点： - 肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells, EC）占肠上皮内分泌细胞的 70%，可感知机械、化学、微生物及神经刺激，释放 5-HT（血清素）、VIP、PYY 等，反过来调控肠道运动、分泌和免疫稳态。   - 心理-生理应激可通过交感-肾上腺轴释放儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素），激活肠上皮 α1-肾上腺素能受体，促进 EC 分化并大量分泌 5-HT；5-HT 再作用于免疫细胞，加剧 Th1/Th17 反应。   - 然而，免疫-神经-上皮三方对话的“分子刹车”是谁？这是本文的出发点。 TET2（ten-eleven translocation 2）是 DNA 去甲基化酶，在造血系统高表达，既往研究集中在其对造血干细胞和肿瘤免疫的调控。2020 年后，多组学发现 IBD 患者单核-巨噬细胞 TET2 表达与病程呈负相关，但机制未明。Jabri 团队由此假设：髓系 TET2 可能通过表观遗传机制调控神经-免疫-上皮轴，进而左右肠道炎症。 --- 二、核心发现：TET2 缺失 → IL-1β↑ → 抑制儿茶酚胺能信号 → EC↓ → 5-HT↓ → 炎症减轻 作者构建了 LysM-Cre;Tet2^flox/flox（简称 Tet2^ΔM）小鼠，实现髓系特异性敲除，并采用 3% DSS 急性结肠炎模型 和 IL-10^−/− 自发性结肠炎模型 双重验证。实验框架与关键结果如下： 1. 表型：Tet2^ΔM 小鼠显著抵抗 DSS 结肠炎      - 体重下降、便血、组织学损伤评分均优于同窝对照；过继转移 Tet2^ΔM 骨髓可复现保护效应，证明造血来源细胞是主要执行者。 2. 机制入口：IL-1β 是 Tet2 缺失后上调最显著的细胞因子      - RNA-seq 与 CyTOF 均显示，Tet2^ΔM 结肠固有层中单核-巨噬细胞 IL-1β 转录、翻译与分泌显著升高；给予 IL-1R 拮抗剂（Anakinra）或髓系特异性敲除 IL-1β 均可逆转保护效应，明确 IL-1β 是必要且充分的中介。 3. 神经层面：IL-1β 抑制交感神经元儿茶酚胺释放      - 采用 TH-Cre;Rosa26-GCaMP6f 报告小鼠，活体双光子显示：Tet2^ΔM 小鼠结肠壁 TH^+ 交感神经元 Ca²⁺ 活性下降，去甲肾上腺素（NE）释放减少。      - IL-1R1 在 TH^+ 神经元表面高表达；神经元特异性缺失 IL-1R1 可阻断 Tet2^ΔM 的保护效应，说明 IL-1β 直接作用于神经元。 4. 上皮层面：儿茶酚胺-α1 信号↓ → EC 分化↓ → 5-HT↓ → 炎症减轻      - 单细胞测序发现，Tet2^ΔM 小鼠结肠上皮中 EC 比例下降 40%，血清 5-HT 水平降低 35%。      - 给予 α1-肾上腺素能受体激动剂（苯肾上腺素）或 5-HT 合成前体（5-HTP）均可“重新加重”结肠炎，证实 EC/5-HT 轴是效应终点。 5. 应激反向验证：心理-生理应激通过增强儿茶酚胺信号削弱 Tet2^ΔM 的保护      - 慢性束缚应激（每天 2 h × 7 d）提高血清 NE，增加 EC 数量和 5-HT 释放，使 DSS 损伤显著恶化；而 α1 受体拮抗剂（哌唑嗪）可逆转应激的促炎效应，完整闭合“免疫-神经-上皮”环路。 --- 三、方法学亮点：多组学+交叉学科技术并用 1. 单细胞多组学：对 6 万只结肠固有层细胞进行 scRNA-seq，结合 scATAC-seq，发现 Tet2 缺失导致单核细胞染色质在 IL1B 启动子/增强子区开放度增加，佐证表观遗传调控。   2. 空间转录组（Visium）：在结肠横截面原位验证 IL-1β 高表达区与 TH^+ 神经末梢空间相邻，提示“突触样”微环境。   3. 类器官共培养：将 Tet2^ΔM 骨髓来源巨噬细胞 BMDM 与结肠类器官 + 肠神经元 3D 共培养，IL-1β 中和抗体可逆转 EC 数量的差异，排除血流/微生物群等混杂因素。   4. 立体定位注射：向迷走神经背核（DMV）显微注射 IL-1β，发现远端结肠 EC 数量下降，进一步证明“中枢-外周”神经免疫轴的存在。 --- 四、理论贡献：提出“髓系 TET2-IL-1β-儿茶酚胺-EC”四轴模型 传统观念里，IL-1β 常被视作“促炎元凶”，本研究却展示其“限制炎症”的一面；关键在于靶细胞——当 IL-1β 作用于交感神经元而非免疫细胞时，它抑制儿茶酚胺释放，间接抑制 EC 分化与 5-HT 超载，从而减轻组织损伤。该发现： - 重塑 IL-1β 双刃剑概念：时空与靶细胞决定功能；   - 把 TET2 从肿瘤/造血领域推向神经胃肠病学：首次阐明髓系表观遗传酶如何远程调控肠神经-上皮网络；   - 提供“压力加重 IBD”的分子注脚：交感输出增强 → α1 信号↑ → EC↑ → 5-HT↑ → Th1/Th17 反应↑，形成正反馈；   - 为干预策略指明多条可药物化节点：TET2 激动剂、IL-1β 局部递送、α1 拮抗剂、5-HT 合成抑制剂均可成为候选。 --- 五、临床与转化启示 1. 生物标志物      - 初筛 78 例活动性克罗恩病患者，外周血单核细胞 TET2 mRNA 水平与内镜评分（SES-CD）呈负相关（r = −0.42），提示检测 TET2 可辅助评估疾病严重度。   2. 老药新用      - α1 受体拮抗剂（哌唑嗪、多沙唑嗪）已用于高血压与前列腺增生，安全性明确；回顾性分析 2 200 例 IBD 合并高血压病人，服用 α1 拮抗剂者住院率下降 28%，为前瞻性临床试验提供数据支撑。   3. 联合治疗策略      - 抗 TNF/抗 IL-12 生物制剂无效者，若同时存在慢性应激（焦虑、抑郁、睡眠障碍），可评估是否加用 α1 拮抗剂或 5-HT3/4 受体调节剂，实现“免疫-神经”双靶向。   4. 基因疗法      - 采用慢病毒或 mRNA 纳米颗粒在髓系细胞瞬时表达 TET2，或局部递送 IL-1β 微球，以规避全身性高剂量风险，值得在动物模型中验证。 --- 六、仍待回答的问题 1. TET2 如何被炎症信号下调？    DSS 或菌群刺激后，野生型小鼠髓系 TET2 蛋白水平下降 50%，提示存在翻译后降解；是泛素-蛋白酶体还是自噬途径主导，仍未知。   2. IL-1β 对交感神经元是抑制还是兴奋，为何具有组织差异？    在脑内，IL-1β 多表现为促兴奋、促痛觉；在 ENS 却抑制 NE 释放。是否与不同受体亚型（IL-1R1 vs. IL-1R2）或下游 cAMP/PKA 水平有关？   3. 微生物群在轴中的权重    广谱抗生素清除菌群后，Tet2^ΔM 仍具保护作用，提示“免疫-神经-上皮”轴可独立于微生物。但特定菌产物（短链脂肪酸、色氨酸代谢物）能否调节 TET2 表达，需要无菌或定植模型进一步验证。   4. 其他表观遗传酶是否也参与？    TET1/3、DNMT3A 在髓系细胞同样高表达，它们与 TET2 是否存在补偿或协同？单/双/三敲除系统有望揭示层级关系。 --- 七、结语：一次“跨界”成功的范例 Bana Jabri 团队的工作把表观遗传学、先天免疫、神经生理与内分泌细胞生物学无缝整合，首次绘制出“髓系 TET2-IL-1β-儿茶酚胺-EC”四轴线路图，为解释心理压力如何加重 IBD 提供了分子脚注，也为老药新用、精准干预奠定理论基础。 未来，随着类器官、空间组学和神经环路示踪技术的迭代，相信更多“免疫-神经-上皮”三方对话的黑箱将被打开，推动炎症性肠病乃至其他免疫介导疾病进入“多组学+多器官”整合治疗时代。

从化工厂到成为“宇宙第一大药厂”的辉瑞，在全球医药领域一直名列前茅。驱虫塔糖、青霉素、土霉素、伟哥……这些在人类生活中，举足轻重的大单品都出自它之手。它是“新冠最大赢家”。新冠疫苗、新冠特效药的加持，让辉瑞在2021年重回全球药企第一的位置，疯狂吸金。其新冠疫苗Comirnaty，在2021年销售额高达369亿美元，成为了人类制药史上销售最快的药物。 早期靠化学制品发家，什么赚钱做什么 1849年，德裔化学家Charlse Pfizer拿着从父亲那里借来的2500美金与它的甜食商表哥CharlesErhart合伙，在纽约市布鲁克林区的一座红砖瓦的房子中正式创建了辉瑞公司的前身Charles Pfizer & Company。 Charles Erhart（左）和Charles Pfizer，以及那座红砖房，来源：辉瑞 初期的辉瑞公司的定位是精细化学品的的加工。他们的第一种产品是具有杏仁太妃糖口味的蛔蒿素糖。因为在19世纪中叶的美洲，蛔虫感染导致的肠道疾病十分流行，所以蛔蒿素(santonin)的需求十分旺盛。 辉瑞公司的第一种产品"SANTONIN AND CALOMEL" 因为蛔蒿素有着巨大的市场，再加上产品的口味独特，所以蛔蒿素糖大受欢迎，迅速占领了市场，这也标志着辉瑞公司的正式起步。 接下来到了美国的内战时期(1861-1865)，辉瑞也迎来了自己的另一个机遇。1862年，辉瑞成为了美国本国第一家能够生产酒石酸和塔塔粉(酒石酸氢钾)的公司，它们对于食品产业和药品制造业至关重要。 图为左旋酒石酸(左上)，右旋酒石(右上)酸和内消旋酒石酸(下)的分子结构图 因为内战的原因，美国国内对于止痛剂，防腐剂和消毒剂的需求量飙升，辉瑞公司抓住这个千载难逢的机会，加大了酒石酸，塔塔粉以及其它相关产品(如碘酒，吗啡，氯仿，樟脑以及汞剂)的生产量来满足联军的需要，结果辉瑞公司又是赚得盆满钵满。 到了1868年，尽管内战早已结束，但是其营业额相比去年还是翻了一倍，为了进一步扩大生产线，辉瑞公司购买了一栋位于曼哈顿地区的后革命时代建造的大楼，并将其总部迁移到此。 1880年，美国的新型饮料盛行，包括可口可乐、百事可乐、胡椒博士等，这激发了柠檬酸的供应需求，辉瑞从意大利大量进口酸橙来生产柠檬酸，但随着世界第一大战的爆发，这一供货途径受到了严重限制，时任辉瑞董事会主席的John Anderson一筹莫展，直到一个改变辉瑞发展轨迹的重要人物出现--食品化学家James Currie。 James Currie，来源：美国化学学会 这名博士最开始希望通过发酵技术生产罗克福蓝霉干酪，但并没有成功，他又开始研究发酵生产草酸，也没有成功。不过，在研究生产草酸的过程中，一种副产品引起了他的注意：柠檬酸。通过大力研发，James Currie博士和他的助手成功找到了将糖转化为柠檬酸的途径，在1919年，一磅柠檬酸的成本为1.25美元，1920年，则跌至20美分，摆脱了水果为原料的限制，辉瑞几乎垄断了市面上柠檬酸的供应，据说辉瑞并没有申请专利，这也成为辉瑞的商业机密。 二战期间转向制药，大规模生产青霉素 早期辉瑞公司的各种重要产品都是化学产品，跟制药没有太大的关系，而且有种啥赚钱搞啥的感觉。这种情况在第二次世界大战期间得到了改变，辉瑞彻底走上了开发以及研制药品的“不归路”，下面就跟大家分享这一段故事。 故事的开始还要从青霉素(Penicillin)的发现说起。1928年，英国科学家弗莱明在一次机缘巧合中发现青霉菌能杀死葡萄球菌等细菌，但他不是一名化学专家，所以无法对青霉菌中的抑菌物质进行提纯，于是他联系了英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩进行系统提纯。 直到1938年，由牛津大学霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩领导的团队才成功地分离纯化出青霉素。三个人之后一同分享了1945年的诺贝尔生理学奖。 青霉素被研制成功，却无法实现批量生产，第二次世界大战期间，美国政府召集了辉瑞、默沙东、和铂医药以及施贵宝参与青霉素的批量生产研究，得益于柠檬酸的发酵技术与辉瑞董事会的英勇决策，辉瑞的高级管理层投资了数百万美元，将自己作为辉瑞股东的资产置于巨大风险之中，以购买新型深罐发酵工艺所需的设备和设施。辉瑞在附近购买了一家空置制冰厂，员工夜以继日地对青霉素进行改造并完善复杂的生产过程。在短短四个月内，辉瑞的青霉素产量是最初预期的五倍。当时一天的产量能超过1943年全年的产量。 辉瑞成为发酵生产青霉素的领头羊，向二战盟军提供了大量青霉素，诺曼底战役期间，盟军携带的青霉素有90%来自辉瑞，青霉素奠定了辉瑞二战功臣地位，并于 1 9 4 3 年 4 月 1 7 日为辉瑞公司赢得了梦寐以求的陆军海军 “ E ”奖。 二战时的海报：因为有了青霉素，士兵可以活着回家了。 战后的1946年，美国政府向公众开放了青霉素，辉瑞购买了二战时的一座造船厂，并将其改造成为大规模生产药物的制药厂，这也标志着辉瑞正式进入了制药行业。 二战时期的Groton Victory Yard造船厂一角，后被辉瑞改造成了制药厂 在此后的几年中，这个制药厂生产了美国整个国家85%和全世界50%份额的青霉素，仅1946年一年的销售额就达到了4300万美元。 战后的探索与繁荣：开挂式的药品研发之路 二战之后，辉瑞也面临着诸多的挑战。在战后初期，因为辉瑞是全世界生产青霉素为数不多的重要厂家，所以能够大赚特赚。 但是，其它很多药厂看着这块巨大的蛋糕也都相继加入了青霉素生产的大军，这导致市场上的青霉素产量过剩，进而使青霉素的价格由之前的每十万单位20美元急剧下跌到2美分，下跌了1000倍，仅生产青霉素的利润变得非常微薄。 同时，辉瑞的化学品的销量也开始下降，因为之前的很多客户都开始自己建立工厂生产各种原材料，它们对于辉瑞的依赖程度大大降低。 于是，这促使辉瑞发奋图强，去探索发展新的各种药物，其中就包括抗生素。在当时，尽管青霉素对于某些感染性疾病具有很好的治疗效果，但是，青霉素并不是一种广谱的抗生素，对于大多数的感染疾病，青霉素还是无能为力，而且还易产生抗药性，这使得市场对于广谱强效抗生素的需求极其强烈。 辉瑞抓住这个机会，其公司第一个药品研发项目成功地从一种链霉菌中分离出了一种广谱四环素类抗生素——土霉素(Oxytetracycline)，这种抗生素对于多达100种的疾病都有十分有效的治疗效果。 1950年3月15日，美国FDA正式批准了辉瑞的土霉素药物Terramycin(商品名)。同时，辉瑞也采取了新的销售策略，建立自己的销售部门和力量，由经过训练的销售人员去直接向医院和零售商推销药品，并花费巨额资金加大宣传，再加上药品优异的治疗效果，这一切使得Terramycin成功地占领了市场，仅仅在上市的12个月后，Terramycin的销售额就占到了辉瑞全年总销售额6000万美元的四分之一。 除了投入精力和金钱在新的药品的开发，辉瑞还采取了一种更加取巧的方法，就是生物仿制药的生产，通过对市场上已经存在的药物分子进行适当的改良，进而快速生产出自己品牌的药物，在这一点上，辉瑞特别成功，这使辉瑞渐渐摆脱了仅靠单一药物维持销售额的境况。 1960年，他们在美国康涅狄格州建立了全球最大的格罗顿实验室，召集了高达4000名研发人员。它成为二十世纪下半叶，辉瑞做大的关键。 1982年的抗炎药吡罗昔康，1989年的冠心病心绞痛药物硝苯地平，都是这个实验室研制的。 1984年，Glucotrol® (glipizide)批准上市，被用来治疗糖尿病。 1985年，Unasyn® (ampicillin sulbactam)，一种注射用的抗生素批准上市。 1989年，Procardia® XL (nifedipine)，被用来治疗心绞痛和高血压。 1990年，Diflucan® (fluconazole)，被用来治疗系统性真菌感染，成为当时世界上最好的抗真菌药物。 1992年，三连发，Zoloft® (sertraline hydrochloride)，治疗抑郁症。Norvasc®(amlodipine besylate)，治疗心绞痛和高血压。Zithromax®(azithromycin)，治疗呼吸道和皮肤感染。 1995年，Cardura® (doxazosin mesylate)，被批准用来治疗男性前列腺增生。 1997年，辉瑞帮助Warner-Lambert制药公司将LIPITOR® (atorvastatin calcium) 推向市场，LIPITOR作为一款降胆固醇药物，迅速占领市场并成为最畅销的该类药物，当年的销售额就高达8亿多美元，第二年，销售额突破了20个亿。 21世纪的发展方向及总结 进入新的世纪，辉瑞又继续拓宽自己研发药物的领域，开始向癌症，艾滋病，神经性疾病等疑难杂症方向拓展，并推出了大量新的药物，比较有代表性的有Caduet® (amlodipinebesylate and atorvastatin calcium)，世界上第一款被用于同时治疗高血压和高血脂的药物；Lyrica® (pregabalin)，世界上第一款被用于治疗两种不同神经性疼痛的药物；Sutent® (sunitinibmalate)，一种口服的多激酶抑制剂被用来治疗多种癌症，如肾癌和胃肠道癌症；Selzentry™ (maraviroc) ，一种口服的HIV病毒抑制剂。 同时大量收购各种医药公司，为自己的药物生产线继续添砖加瓦，2000年，辉瑞花费1100多亿美元收购了Warner-Lambert制药公司，就这样，辉瑞成为了世界上第二大的制药公司。 2003年，辉瑞投入的研发费用第一次超过70亿美元并收购了Pharmacia生物制药公司，并获得了CELEBREX®(celecoxib)的全部产权，CELEBREX是一款被用来治疗各种原因引起的关节炎症以及疼痛的药物。 2021年，其Comirnaty疫苗生产量超30亿剂，销售额高达369亿美元，成为制药史上销售最快的药物。 2021年辉瑞总销售额达813亿美元，较前一年增长95%，登顶销售王座。其研发费用高达138亿美元（营收占比17.01%）。 2022年上半年，辉瑞继续高歌猛进，总营收534亿美元，同比增长60%；净利润177.69亿美元，同比增长70%，其中疫苗Comirnaty、新冠口服药物Paxlovid功不可没。 2022年，新冠疫苗销售额开始下降，其第三季度营收为226.38亿美元（净利润86.08亿美元），同比降低6%，但表现依然超出了华尔街的预期。国外分析师预测，辉瑞2022年的营收可能达到1013亿美元。 尽管辉瑞公司的历史已经接近174年，其制药历史从1942年算起，也有了80年，但是辉瑞公司依旧充满了朝气和活力，不断地推陈出新，去探索新的领域。在提高制药水平的同时，辉瑞还为贫困和落后地区如非洲地区的人民药品的获取也贡献了巨大的力量。 结语 一路走来，辉瑞就像“贪吃蛇”，一步一步发展成为如今的宇宙第一大药厂。对于资源整合，辉瑞的利用堪称完美。对于产品的包装，辉瑞的营销堪称药企典范。辉瑞凭借自己敏锐的洞察，规划蓝图，不断并购取长补短，借助外部力量的同时强化自身的业务能力，让自己在激烈的商业竞争中能够基业长青立于不败之地。相信在未来，辉瑞会继续为人类的医疗发展贡献出独特的力量。 版权声明 免责声明：文章版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权和其它问题，请跟我们联系删除！文章内容为作者个人观点,并不代表本公众号赞同或支持其观点。本公众号拥有对此声明的最终解释权。