Posaconazole

续上一篇：【文献速递】2025美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）指南：造血细胞移植受者非曲霉侵袭性霉菌感染的管理与预防（1） 常见问题10：其他罕见霉菌的临床表现、诊断方法、治疗方案及预后如何？ 1.临床表现： 较罕见的非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的临床表现，可能与常见问题3-9中讨论的较常见NAIMI难以区分。血清半乳甘露聚糖（GM）和(1→3)-β-D-葡聚糖（BDG）的检测结果可能令人困惑，因此建议咨询感染病专家（见常见问题目1及补充材料）。 2.诊断方法： 标准诊断方法主要依赖培养。同时推荐非培养方法，只要条件允许，应使用泛真菌PCR和MALDI-TOF（质谱）技术，以提高诊断的敏感性和准确性。针对保守核糖体区域（如内部转录间隔区ITS、26-28S、18S）的真菌PCR检测目前尚未广泛普及、商业化或标准化，建议联系真菌参考实验室进行检测。宏基因组二代测序(mNGS)是另一种具有前景的新型诊断手段。一旦分离出微生物，MALDI-TOF可在生长早期阶段快速鉴定菌种。 由于这些罕见霉菌具有非常特异的耐药谱，应进行侵入性操作以获取深部组织分离株，用于菌种鉴定和药敏试验（但药敏试验结果应仅作为治疗的粗略指导）。对于引起真菌血症的某些菌种，血培养可能有用，但由于其生长缓慢，结果往往需要数天甚至数周才能回报。 3.治疗方案： 治疗核心内容包括：（1）精准鉴定与药敏指导：鉴于缺乏既定的治疗推荐方案（见表3），需进行真菌种属鉴定并依据AST结果指导抗真菌治疗（建议由真菌参考实验室参与）；（2）综合临床评估：鉴于此类疾病易播散（包括形成脑脓肿），需仔细进行临床分期，并综合考虑抗真菌药物的剂量、终末器官毒性、药物相互作用、治疗药物监测（TDM）以及药物在组织中的分布和穿透力；（3）手术清创：只要可行，应考虑手术清创，特别是对于肺外病灶；（4）免疫抑制管理：尽可能减少免疫抑制治疗。 尽管数据有限，但治疗时长通常参照其他侵袭性霉菌感染（IMI），根据感染部位决定。 4.预后情况： 虽然这些罕见NAIMI的毒力较低，但它们往往发生在免疫抑制程度最深的患者身上，且对多种抗真菌药物具有广泛耐药性，因此常表现为难治性感染。总体死亡率为40%至70%。紫孢漆斑菌（Purpureocillium）和拟青霉（Paecilomyces）感染的死亡率相对较低，约为20%至30%。 常见问题11：非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的一级和二级预防存在哪些问题？ 霉菌对药物的天然耐药性使得预防策略变得极为复杂。由于目前尚无针对NAIMI的完美预防药物，因此一级预防（初始预防）主要针对最可能的病原体（即念珠菌属和曲霉属）进行定制。泊沙康唑（Posaconazole）对曲霉属以及最常见的NAIMI（尤其是毛霉目）具有良好的疗效；药物相互作用大多可控。因此，在大多数情况下，它仍是首选药物。二级预防策略，指对既往有过真菌感染史的患者再次进行的预防。建议选择对患者既往感染的特定非曲霉霉菌（NAM）具有最佳体外活性的药物。这意味着不能“一刀切”，必须根据之前的病原体和药敏结果个体化选择。 最佳预防疗程目前尚未明确定义，基本原则是至少应持续至移植，植入后是否继续预防，需根据个体的额外风险因素进行决策，包括是否存在移植物抗宿主病（GVHD），恶性肿瘤是否处于活动期，巨细胞病毒（CMV）是否再激活，移植物功能是否不良。 除了一级或二级药物预防外，最小化环境暴露同样重要。无论是在住院期间还是门诊环境中，都应尽量减少患者接触霉菌的机会。这方面的措施可参考以往针对更常见的曲霉病的建议。对临床医生和患者进行教育，提供关于医院外潜在真菌感染源的实用建议，是非常有益的。 常见问题12：如何评估非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）的治疗反应并确定疗程？ 由于NAIMI的自然病程尚不明确，目前对其治疗反应的评估和疗程决策主要借鉴自侵袭性曲霉病（最常见的侵袭性霉菌感染）。治疗方案高度个体化，通常包括一个初始诱导治疗阶段，随后是巩固治疗或二级预防，总疗程可能持续数月甚至数年。 决定疗程的关键考量因素包括感染的部位和范围，是否进行了手术清创，中性粒细胞是否恢复，基础疾病的状态，移植类型，是否存在移植物抗宿主病（GVHD），糖皮质激素使用的剂量方案。 播散性NAIMI建议全身抗真菌治疗至少3个月。对于骨髓、关节和中枢神经系统（CNS）等特殊部位的感染，疗程应更长。 疗效评估应基于临床和影像学因素的综合判断，真菌学数据（如培养转阴）较少作为主要依据。理想目标为感染临床表现完全消失；影像学征象减轻或完全消失；免疫抑制状态得到逆转（即免疫功能恢复）。在临床实践中，实现影像学的“完全吸收”往往很困难。感染后瘢痕形成、机化性肺炎、术后改变以及观察者对肺部病变评估的差异等混杂因素，都可能导致影像学异常持续存在。    “假性进展”是一个重要概念，它是指中性粒细胞的恢复可能会导致炎症反应加剧，从而在疾病早期出现病灶暂时增大或密度增加的影像学表现，这实际上是免疫重建的好迹象，而非治疗失败。当患者症状消失但肺部影像学异常持续存在时，PET/CT可提供有价值的参考，如果显示氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取减少或恢复正常，则提示治疗有效，鉴于复发风险，对于仍存在危险因素的患者，应考虑进行二级预防（详见常见问题11）。 常见问题13：处理突破性非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）有哪些特殊考量？ 突破性侵袭性霉菌感染（bIMI）通常定义为在服用具有抗霉菌活性的三唑类或多烯类药物超过7天后新发生的侵袭性霉菌感染。随着抗真菌药物的使用日益广泛且疗程延长，bIMI的发生率正逐渐上升。 一旦怀疑bIMI，应立即开展以下诊断工作：（1）进行CT扫描；（2）尽早进行支气管镜检查并获取支气管肺泡灌洗液（BAL），若条件允许，对受累部位进行活检；（3）若培养获得分离株，必须进行药敏试验以指导后续治疗；（4）对于正在使用泊沙康唑或伏立康唑的患者，必须检测血药浓度，以确认在疑似突破性感染发生时，药物暴露量是否达标。 专家一般建议更换为另一种广谱三唑类药物或改用脂质体两性霉素B(L-AMB)。但若患者在L-AMB治疗期间发生bIMI，应高度怀疑是由耐药菌株引起的感染，主要病原体包括赛多孢子菌属/多育赛多孢子菌属(Scedosporium/Lomentospora)、帚枝霉属(Scopulariopsis)和拟青霉属(Paecilomyces)。此时应将L-AMB更换为伏立康唑或艾沙康唑，并可考虑联合棘白菌素类药物治疗。 常见问题14：有非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）病史的患者可以进行移植吗？ 关于移植候选资格的临床决策必须高度个体化，并需要多学科团队的共同参与决策，特别是感染病科和外科专家的会诊。关键考量因素包括以下几方面：患者的合并症；恶性肿瘤的状态；干细胞来源；抗真菌治疗情况；真菌特异性问题，即影响HCT术后侵袭性霉菌感染（IMI）复发风险的因素。 针对NAIMI的特异性文献非常稀缺，且多为早期研究，普遍强调其预后较差。因为NAIMI具有强烈的组织侵袭倾向、早期播散能力以及对多种抗真菌药物的广泛耐药性。然而，随着早期诊断技术的进步和强效广谱三唑类药物的应用，成功进行异基因HCT已成为可能。在决定患者是否具备移植资格时，应满足以下条件：（1）达到血液学缓解；（2）有证据表明对抗真菌治疗至少有部分反应；（3）若条件允许，对残留感染灶进行手术减瘤。是否可以进行移植的考虑需要在IMI复发导致的死亡风险与血液系统恶性肿瘤复发导致的死亡风险之间取得平衡。另外由于外周血干细胞能实现更快的中性粒细胞植入，因此优于骨髓或脐带血移植物。 相比之下，对于术后IMI复发风险最高的患者，如果必须进行移植，则需要极其严密的监测。高危患者特征包括：（1）难治性血液系统恶性肿瘤；（2）使用脐带血；（3）使用配型不合的移植物；（4）持续性血细胞减少；（5）严重或难治性移植物抗宿主病（GVHD）；（6）感染了罕见或/和耐药的霉菌；（7）播散性或广泛的鼻窦-肺部IMI；（8）存在严重合并症；（9）抗真菌治疗时间不足4周。如果进行移植，这部分高危患者需要进行严密的监测。此外二级预防方案应高度个体化，并且建议真菌学专家参与管理。 常见问题15：临床医生应警惕造血细胞移植（HCT）期间哪些抗真菌药物的相互作用？ 在治疗非曲霉侵入性霉菌感染（NAIMI）时，抗真菌药物的相互作用至关重要（见表4至表6）。强烈建议与HCT临床药师紧密合作，以确定适当的监测方案和/或预防性剂量调整，从而最大限度地减少不良事件。主要实践要点如下：泊沙康唑(Posaconazole)和伏立康唑(Voriconazole)对CYP3A4酶有显著的抑制作用；艾沙康唑(Isavuconazole)也有抑制作用，但程度较轻。这种抑制作用会加剧预处理方案的毒性，特别是当预处理方案中包含白消安(Busulfan)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，依托泊苷(Etoposide)。由于上述抑制作用，当联合使用抗真菌药时，强烈建议降低预防性免疫抑制剂的剂量。例如若同时使用伏立康唑，联合使用西罗莫司(Sirolimus)时，建议减量90%；联合使用他克莫司(Tacrolimus)时建议减量67%。（详见表5和表6的具体数据）。鉴于可能存在严重的药物相互作用，在HCT预处理期间，不应同时使用对CYP3A4酶有显著抑制作用的抗真菌药物。 表5 造血干细胞移植中抗真菌治疗与常用药物的药物相互作用 常见问题16： 抗菌药物敏感性试验在非感染性急性微生物感染（NAIMIs）管理中的作用是什么？ 除个别特定情况外，药敏试验的作用有限。这是因为临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）及欧洲抗微生物药敏试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST）均未针对非曲霉菌建立临床折点。虽然已评估了毛霉目（Mucorales）和镰刀菌属（Fusarium spp.）的流行病学截断值，但由于缺乏已知的耐药机制且针对这些罕见病原体的临床数据不足，应谨慎解读流行病学截断值。在鼠类模型中，针对毛霉目、镰刀菌属和赛多孢子菌属（Scedosporium spp.）的最低抑菌浓度（MIC）结果相关性研究存在争议的结论；解决同一问题的临床研究十分匮乏，且仅在存在复杂混杂因素的情况下显示出相关性。目前的临床指南支持将药敏试验主要用于流行病学目的，仅对其指导抗真菌治疗给予低级/边缘性推荐。然而，在难治性感染的特定病例中（极罕见霉菌感染）或患者出现药物不耐受时，药敏试验结果可能会有所帮助。 常见问题17：儿童造血干细胞移植（HCT）受者发生非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）是否有特殊考量？ 1.流行病学 儿童在危险因素、临床表现或最常报道的病原体（毛霉目、镰刀菌属、赛多孢子菌属和洛门托孢子菌属）方面与成人没有根本区别，其与突破性感染的成人关联也相似。然而，因原发性免疫缺陷病接受HCT的患者在移植前护理中面临独特的侵袭性真菌病（IFD）风险。在儿童癌症和HCT患者的综合系列研究中，NAIMI占所有确诊或拟诊IFD的比例波动较大，为0%至35%。对2000年至2024年间发表的18项回顾性单中心及多中心队列研究的分析显示，异基因HCT后儿童NAIMI占比为0%至29.7%，而自体HCT后未发生任何确诊或拟诊的侵袭性真菌感染（IFIs）。由于这些数据大多缺乏系统性，无法从中推断发病率、地理分布模式或死亡率随时间的变化趋势。 2.诊断方法 影像学检查和标准微生物学诊断方法与成人相似，可对液体和组织标本进行培养和显微镜检查。但目前尚无针对儿童的非培养性NAIMI检测方法的验证数据。 3.抗真菌药物评估 基于反映在儿科指南中的儿童药物开发当前理念，预防和治疗的建议依据包括：(1)来自成人研究的疗效证据；(2)高质量的儿科药代动力学数据；(3)关于药物安全性和有效性的儿科数据；(4)监管机构批准的儿童用药许可。 虽然儿童的建议可能与成人相似，但在有数据可用时，抗真菌预防或治疗的选择应以上述第2至4点为指导。表7提供了当前推荐的儿童抗真菌药物剂量。 4.治疗 关于毛霉目（MCM）感染的建议基于小型II期研究，而对于其他NAIMI，仅基于病例系列和个别病例报告。 毛霉目（MCM）：与成人相似，一线治疗采用脂质体两性霉素B（L-AMB）。对于中枢神经系统（CNS）感染，出于药代动力学和药效学原因，首选L-AMB。基于美国和欧盟的药物批准，艾沙康唑（Isavuconazole）可作为1岁及以上患者L-AMB的替代方案。二线治疗方案与成人无异。 其他罕见NAIMI：治疗方法与成人相同。最近由欧洲医学真菌学联合会牵头更新的国际指南包含了针对儿童的特殊考量。 5.辅助管理与成人一样，包括及时启动抗真菌治疗、减少糖皮质激素用量、使用非格司亭（filgrastim）和粒细胞输注（在可行情况下），以及对选定患者进行手术清创。 6.预防：与成人无异，应考虑当地流行病学情况，并覆盖曲霉菌属和念珠菌属，因为主要危险因素是重叠的。 常见问题18：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法受者发生非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）是否有特殊考量？ 确诊或拟诊的侵袭性霉菌感染（IMIs，包括曲霉病）的总体发生率约为2%至3%；根据已报道的毛霉目（MCM）病例判断，NAIMI被认为仅零星发生。 CAR-T治疗后NAIMI的危险因素包括：既往治疗次数（包括异基因造血干细胞移植）、基础恶性肿瘤的缓解状态、细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及其随后导致的糖皮质激素和托珠单抗的使用、中性粒细胞减少症以及侵袭性霉菌感染（IMI）病史。 CAR-T细胞疗法给药后，包括粒细胞减少症在内的免疫介导性血细胞减少症可能持续数周；细胞免疫功能受损至少持续一年，半数患者在输注后18个月时CD4 细胞计数仍低于200个/mL。最后，严重的B细胞再生障碍可能在导致IMI方面起着更为隐匿的作用。综上所述，不建议常规进行抗霉菌预防，但通常采用抗酵母菌的真菌预防。然而，当上述危险因素累积时，尤其是出现持续性中性粒细胞减少症时，应根据具体情况考虑对个体进行抗霉菌预防。 常见问题19：分子诊断在非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）中的作用是什么？ 分子诊断技术（见表2）正在不断完善，并与传统培养方法进行比较，凭借其更高的敏感性、适用性以及在血液样本中可接受的表现，分子诊断能够提供更早的检测，并可能在监测治疗反应方面发挥作用。其主要局限性在于缺乏标准化，且在没有商业化试剂盒的情况下可用性较低。 鉴于培养方法的诊断检出率较低，PCR诊断的重点一直是毛霉目真菌（MCM）。针对最常见致病性毛霉目真菌（根霉属Rhizopus spp.、毛霉属Mucor spp.、根毛霉属Rhizomucor spp.和小孢根霉属Lichtheimia spp.）的实时多重PCR检测，在血液或血清中诊断MCM的敏感性超过80%。近期商业化的一种具有类似检测范围的PCR检测方法，在确诊MCM患者的系列血液样本中显示出75%的敏感性。这两种方法大多能比培养或组织病理学更早做出诊，并显示出在评估治疗反应方面具有一定作用。这些PCR检测在支气管肺泡灌洗液（BALF）中的敏感性超过90%，优于培养法。针对其他罕见霉菌的PCR检测仍然有限（例如，一种敏感性超过90%的实验室泛镰刀菌pan-Fusarium PCR检测）。 更新颖的技术是通过下一代测序（NGS）检测血浆中的真菌游离DNA（cfDNA），该方法理论上可检测几乎所有致病性真菌，包括非曲霉菌霉菌（如毛霉目）。基于Karius平台（美国加州雷德伍德城）的商业化版本表明，其在免疫受损患者（包括造血干细胞移植受者）的肺炎（包括真菌性肺炎）的早期检测和管理中具有某种效用。一项单中心回顾性研究显示，对于由非曲霉菌物种引起的肺部侵袭性霉菌感染（IMI），宏细胞游离DNA测序（mcfDNA-Seq）具有中等并优于曲霉菌感染的敏感性；当与血清半乳甘露聚糖（GM）指数检测联合使用时，该测试具有互补作用。尽管该方法目前仍受限于成本以及如何解读潜在的假阳性结果，但在具备条件的情况下，对于诊断特别困难的精选病例，可考虑使用此方法。 常见问题20：针对非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）有哪些未来的研究性疗法？ 这些潜在疗法包括几种处于后期开发阶段的抗真菌药物（奥洛罗芬[olorofim]、福斯马诺吉匹[fosmanogepix]、包合两性霉素B[encochleated amphotericin B]）。此外，临床前数据和有限的临床个案报道支持各种免疫调节疗法的潜力，如过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂以及重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhuGM-CSF；沙格莫司亭）。 1.奥洛罗芬(Olorofim) 奥洛罗芬是一种首创的新型抗真菌药，靶向作用于二氢乳清酸脱氢酶，从而影响真菌的嘧啶合成。该药已获得美国罕见病药物和突破性疗法药物认定。其静脉注射和口服制剂可在所有靶器官（包括中枢神经系统和眼部）达到治疗浓度。它是目前研发进展最快且最有希望用于治疗赛多孢子菌属/李斯特霉属（Scedosporium/Lomentospora spp.）的药物，并对曲霉属（Aspergillus spp.）和部分镰刀菌属（Fusarium spp.）具有良好的活性。重要的是，它对酵母菌和毛霉目真菌没有活性。在成功治疗赛多孢子菌感染和其他霉菌病的过程中，曾观察到一种矛盾现象，即肌肉骨骼和肺部病变出现炎症加重。 2.福斯马诺吉匹(Fosmanogepix) 福斯马诺吉匹也是一种首创抗真菌药，通过抑制糖基磷脂酰肌醇生物合成途径中的Gwt1酶发挥作用。它在体外对大多数真菌具有广谱活性，包括李斯特霉属/赛多孢子菌属、曲霉属和大多数镰刀菌属，但对毛霉目真菌的活性仅处于边缘水平。静脉或口服给药后，其生物利用度超过90%，且在动物模型中能渗透进入中枢神经系统和眼部。虽然一项II期临床试验（NCT04240886）因战略原因终止，但人们正等待一项针对包括李斯特霉属/赛多孢子菌属和镰刀菌属在内的耐药真菌感染的扩大使用计划研究的结果。在Matamoros F.solani脑膜炎爆发期间，四名幸存患者中有三人成功将福斯马诺吉匹作为挽救性疗法使用。最近的病例报告显示，该药在治疗难治性镰刀菌病方面取得了令人鼓舞的治疗反应。 3.螺旋脂质体包合两性霉素B (Encochleated amphotericin B，又称MAT2203) 这是一种多烯类两性霉素B的新型制剂，药物被包裹在脂质纳米晶体螺旋结构（cochleate）中。原则上，这种制剂允许口服给药，药物在血液中吸收不变，并被网状内皮细胞摄取，随后展开释放活性药物。由此产生的极低血清两性霉素B水平降低了肾毒性。由于其抗真菌谱与脂质体两性霉素B（L-AMB）相当，预计其对毛霉目和镰刀菌属具有广谱活性，但对赛多孢子菌属/李斯特霉属无效；兔模型已证明其对肺部毛霉病（MCM）具有活性。在与氟胞嘧啶联合使用时，其在治疗HIV相关隐球菌病方面比L-AMB更有效且耐受性相对较好。目前关于NAIMI的数据仅限于成功治疗两例侵袭性镰刀菌属感染患者。 4.过继性T细胞疗法 (Adoptive T cell therapy) 该疗法利用体外扩增的针对特定真菌抗原的T细胞（自体或供体来源），然后将其输注给患者以增强病原体特异性免疫力。目前，该方法主要集中在烟曲霉（A. fumigatus），一项小型I期试验表明该产品具有安全性且能在体内持续扩增。临床前研究也证明了分离针对米根霉（Rhizopus oryzae）的特异性T细胞的能力，但尚未进入临床应用阶段。 5.免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors) 在侵袭性真菌感染（IFI）的背景下，体外数据表明免疫检查点通路的激活会导致T细胞耗竭，这引发了人们对使用免疫检查点抑制剂疗法进行缓解的兴趣。迄今为止，仅有病例报告（在非造血干细胞移植受者中）显示，在挽救性治疗中，将纳武利尤单抗（nivolumab）±干扰素-γ作为抗真菌药物和手术的辅助疗法，成功治疗了侵袭性霉菌感染；需要进一步的研究来探索这种方法的潜在益处和风险。 6.重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (rhuGM-CSF) rhuGM-CSF 单独使用或与抗真菌药物联合使用时，可提高体外杀菌活性，并能逆转糖皮质激素诱导的吞噬细胞对重要医学霉菌的抑制作用。已发表的病例系列报道了其在IFI治疗中多变但成功的用法。中国的一项多中心研究将206名异基因造血干细胞移植后第5天开始的患者随机分配至GM-CSF组、G-CSF组或联合组。虽然三组的确诊或拟诊的IFI发生率相似，但与G-CSF相比，GM-CSF组表现出更高的抗真菌治疗反应率，且在中位随访600天内，其100天全因死亡率和IFI相关死亡率更低。GM-CSF的使用尚未成为常规，这可能是由于担心其对基础血液恶性肿瘤产生负面影响。 结论 非曲霉菌侵袭性霉菌感染（NAIMI）在造血干细胞移植（HCT）领域呈现出高度异质性且不断演变的特征，但也涌现出一些共同的探索主题： A) NAIMI的管理必须采取多层次、多学科且高度个体化的方法，需综合考虑多种参数作为临床结局决定因素。 B) 频繁的临床评估、对任何提示性临床表现保持高度警惕，以及掌握当地NAIMI的流行病学特征，实施有效的预防性治疗至关重要，而这些也都是获得良好预后的关键。 C) 除了合理使用有限几种对NAIMI有效的抗真菌药物外，宿主潜在免疫缺陷的恢复以及HCT适应症所对应的基础疾病的缓解，是决定预后的关键积极因素。 D) 通过影像学检查对真菌病进行分期，并在可行时利用微生物学、分子生物学、蛋白质组学（MALDI-TOF）及组织病理学手段将病原体鉴定至属水平（理想情况下至种水平），对于选择最佳治疗方案至关重要。 E) 非培养诊断技术（尤其是针对毛霉目真菌MCM的PCR检测）前景广阔但尚未成为常规；血清或支气管肺泡灌洗液（BAL）中的真菌生物标志物（半乳甘露聚糖GM和1,3-β-D-葡聚糖BDG）缺乏足够的敏感性和特异性。 F) 由于缺乏判读标准且宿主因素严重干扰对抗真菌治疗的反应，目前不常规推荐进行药敏试验；但在某些罕见的NAIMI病例中，AST结果可能为治疗管理提供重要参考。 G) 与抗真菌药物生物利用度、组织分布、宿主代谢及感染部位相关的药代动力学（PK）和药效学（PD）参数至关重要；我们亟需研发首创（first-in-class）的新型抗真菌药物，以扩充目前有限的治疗武器库。 H) 鉴于宿主持续性免疫抑制是疾病转归的关键驱动因素，应考虑对包裹性坏死病灶进行源头控制并实施二级抗真菌预防；在特定病例中，或许还应考虑免疫治疗策略。 未来的流行病学可以深入剖析NAIMI复杂的流行病学特征及其疾病负担。此外，开展针对这些感染病理生物学的临床前研究、加速强效抗真菌药物的发现，以及设计有效且安全的免疫增强策略，对于改善患者预后至关重要。 （编译：浙大一院院感部 龚逸颖）

Lanifibranor（拉尼兰诺）片是一款由法国Inventiva公司研发的口服泛PPAR激动剂，目前全球尚未正式上市，正处于NASH适应症III期临床关键阶段。 基本信息 通用名：Lanifibranor（拉尼兰诺） 药物类别：泛PPAR受体激动剂（均衡激活PPARα/δ，部分激活PPARγ） 研发公司：Inventiva（法国） 中国权益：正大天晴（中国生物制药）于2022年9月获得大中华区（大陆、港澳台）开发、生产、商业化权益 主要适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）（伴有肝纤维化） 剂型规格：400mg片剂（每日一次口服） 作用机制与临床优势 三重作用机制 PPARα：调节脂质代谢，降低肝脏脂肪（ steatosis） PPARγ：抗炎、改善胰岛素抵抗 PPARδ：抗纤维化、改善线粒体功能 IIb期（NATIVE）关键结果（发表于NEJM） NASH逆转且纤维化不恶化：49%（安慰剂29%） 纤维化改善≥1期且NASH不恶化：42%（安慰剂24%） 同时改善：转氨酶、血糖、血脂、胰岛素抵抗 安全性：耐受性好，主要为轻度胃肠道反应 上市情况 Lanifibranor（拉尼兰诺） 是目前全球NASH领域进度最领先的口服泛 PPAR激动剂，也是首个在II期同时显著改善NASH与肝纤维化的药物。全球尚未上市，中美欧均处于III期关键阶段；中国由正大天晴主导开发，已获突破性治疗认定。 美国FDA：已授予突破性疗法认定（BTD）+快速通道资格；关键III期试验NATiV3正在进行中（针对F2/F3期肝纤维化NASH）。 欧盟EMA：已获 优先药物资格（PRIME）；同步推进III期与上市准备。 中国（NMPA）注册申报情况： 2023年3月临床申请获受理；2023年7月拟纳入突破性治疗药物程序。 临床试验情况 专利情况 Lanifibranor（拉尼兰诺）由法国Inventiva公司拥有全球核心专利，专利壁垒极强，核心化合物专利至2039年到期。中国由正大天晴获得独家授权。 核心化合物专利： 基础专利WO2007026097（PCT）；中国同族专利CN101277919B 专利权人：Inventiva S.A.（法国） 申请日：2006年8月8日 到期日：2026年8月7日 各国调整后到期日：2039年11月8日（美/欧/日/中，含期限调整） 保护化合物、晶型、盐、水合物、制备方法、所有适应症（NASH/MASH、纤维化、肝硬化、代谢疾病）、制剂、联合用药。 专利号：CN101277919B 保护Lanifibranor化合物、药用盐、异构体。 申请日：2006-08-08 授权日：2010-06-02 法定到期日：2026-08-07 调整后到期日：2039-11-08（含专利期限补偿PTE） 晶型专利：CN117794926A（2024 公开，Inventiva） 保护多种晶型、制备、用途（NASH）。 用途专利：CN101848690B 保护治疗NASH、肝纤维化、肝硬化。 制剂专利：CN107277396B 保护400mg片剂、缓释制剂、每日一次方案。 联合用药专利：CN110547695A 保护与GLP-1、FXR激动剂联用。 专利壁垒 极高壁垒，仿制药极难突破： 多层保护：化合物 → 晶型 → 制剂 → 用途 → 联合用药 超长保护期：核心至2039年，外围至2045年+ 中国授权稳固：正大天晴获完整专利实施权 侵权风险： 任何厂家2039年前生产、进口Lanifibranor均侵权； 规避设计难度大（PPAR 泛激动剂结构特异性强）。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 5%外用溶液【药品分享】马来酸依那普利口服溶液【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物【药品分享】舒沃替尼片【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL））【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 【药品分享】苯磺酸美洛加巴林片——治疗周围神经病理性疼痛（PNP）的第三代钙离子通道调节剂 【药品分享】Iberdomide胶囊——一款新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD）化合物 【药品分享】酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂——一种用于治疗干眼症的西药 【药品分享】赛沃替尼片——中国首个获批的高选择性 MET 酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸阿夫唑嗪缓释片——一种用于治疗良性前列腺增生（BPH） 的 α1 - 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