Insulin Recombinant Human(Nektar Therapeutics)

关注并星标CPHI制药在线 自1921年，加拿大医生班廷(Frederick Grant Banting)从动物体内分离出有活性的胰岛素以来，皮下注射胰岛素一直是治疗糖尿病的最有效方法。同时，一百多年来，人们对口服胰岛素的追求从未停止。若能像服用一片阿司匹林那样吞服胰岛素，该有多好？这并非简单的给药方式转变，而是一场旨在重塑糖尿病治疗格局、解放患者的科学长征。 遗憾的是，百年来，全球仍无一款口服胰岛素成功商业化。近日，曾被寄予厚望的重组人胰岛素肠溶胶囊——ORMD-0801的上市申请被CDE拒绝，口服胰岛素的前景再次蒙尘。 ORMD-0801的坎坷历程 ORMD-0801是一款重组人胰岛素肠溶胶囊，最初由以色列Oramed公司开发。2015年，合肥天汇生物通过合资公司合肥天麦生物科技发展有限公司（以下简称“天麦生物”），以5000万美元的总交易额，引进ORMD-0801在中国的权益，并完成国内Ⅲ期临床试验。2023年，天麦生物向国家药监局提交上市申请，拟用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病（T2DM）患者。 技术路径方面，ORMD-0801由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收增强剂和胰岛素组成。其中肠溶包衣对pH敏感，可避免胶囊在胃部被强酸环境破坏；蛋白酶抑制剂可以减少胃肠道中的蛋白酶对胰岛素的降解；吸收增强剂可以增强小肠壁对胰岛素的吸收。值得一提的是，该技术的核心价值在于蛋白酶抑制剂和吸收增强剂的具体成分、配比及多层包衣工艺，这是Oramed公司多年研发积累的技术壁垒。 然而技术壁垒并未真正转化为临床疗效。Oramed在美国开展的III期研究显示，针对接受过2-3种口服降糖药治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者，在治疗26周时，ORMD-0801 对HbA1c（糖化血红蛋白，可反映约2–3个月的平均血糖水平）和空腹血糖的改善均未优于安慰剂，研究未达主要终点和次要终点。Oramed公司决定终止开发ORMD-0801的2型糖尿病适应症， 天麦生物为了“力挽狂澜”，决定在中国开展III期临床，并在试验设计上“更优化”。在国内开展的III期临床研究中，入组人数为522人（国外III期为710人）；国内受试者BMI指数为18.5-30kg/㎡，低于国外（25-40kg/㎡）；在ORMD-0801用量上，国内III期临床的药物规格为16mg，每日3次，持续24~48周；远高于国外的8mg，每日1-2次，用药时程26~52周。 外界所知的是，天麦生物就ORMD-0801开展的国内降糖III期研究顺利完成，但并未公布研究数据，不过推测其取得的结果应该还是有效的，不然也不会支持其提交的上市申请。 此次ORMD-0801上市失败，反映出口服胰岛素在实现过程中面临的技术和商业双重挑战。 为何纷纷倒在黎明前 从1922年，科学家埃利奥特·乔斯林首次尝试研发口服胰岛素制剂开始，人们探索新型给药方式胰岛素的脚步从未停止。 2006年，辉瑞曾经以13亿美元引进的吸入型胰岛素Exubera（重组人胰岛素吸入粉剂）获FDA和EMA批准上市，用于成年1型和2型糖尿病患者。人们曾对这一全球首款吸入型胰岛素寄予厚望，业界估计Exubera的年销售额将达到50亿美元。 然而自上市以来，Exubera实际销售一直与预期相差甚远。影响销量的主要因素有长期使用安全性未知，吸入式给药装置比较大，携带不便等，最重要的是疗效问题，对于大部分患者来说，吸入式胰岛素并不能完全代替注射胰岛素，使用Exubera的患者还需每天注射一针胰岛素。最终在2007年10月，辉瑞宣布终止继续生产和销售Exubera。 2014年，赛诺菲的吸入胰岛素Afrezza获FDA批准，用于成年1 型和 2 型糖尿病患者。但是，Afrezza药效较低，还会对肺功能产生影响，最终在上市两年后退市。 就连糖尿病霸主诺和诺德都曾在口服胰岛素折戟，在2012到2016年间，诺和诺德投资近40亿美元开展口服胰岛素项目OI338GT，在II期临床试验中，OI338GT显示出与注射用甘精胰岛素相似的降糖效果，但最终因生产成本过高、所需原料药剂量巨大（数倍甚至数十倍于注射剂原料药），导致完全不具备商业可行性。2016年，诺和诺德宣布终止OI338GT的后续开发工作。 其实对于糖尿病患者来说，免除打针是个好概念。但是由于吸入或口服方式的生物利用度低，给药量大，且长期用药的安全性风险未知，制剂工艺复杂导致价格高昂等，因此，仅仅凭借“无需注射”，其临床价值缺乏吸引力。 解决递送难题是关键 开发口服胰岛素的主要难点在于，胰岛素口服后要闯过苛刻的消化环境，以及穿过肠粘膜吸收屏障，重重关卡导致其生物利用度极低。为了提高生物利用度，往往需要加大量辅料，导致工艺复杂，成本高昂。因此，“如何把胰岛素稳定、经济、有效地递送进去”是攻坚关键。 澳大利亚研究者尼古拉斯·亨特（Nicholas Hunt）科研团队通过纳米载体与“智能”聚合物技术，成功将口服胰岛素的生物利用度提升数十倍，更赋予其“动态响应血糖”的能力——仅在血糖升高时释放胰岛素，规避传统治疗的低血糖风险。 我国学者，来自南方医科大学的涂盈锋团队与中山大学彭飞教授团队合作，设计了一种可主动递送胰岛素的口服微马达基微片剂系统。具体而言，通过使用赋形剂和酯化淀粉包封将载有胰岛素的Mg基微马达压片，从而使胰岛素避免被强酸破坏和蛋白酶降解。 除上述研究外，国内外还有很多口服胰岛素项目在研，不过距离商业化落地仍有很远的距离。自1921年胰岛素被发现提纯以来，人们对“口服胰岛素”的探索从未停止。然而时移世易，业界一直在不断升级迭代以满足糖尿病的治疗需求。如今不仅有二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、口服司美格鲁肽等糖尿病治疗口服药物，还有诺和诺德的长效胰岛素周制剂依柯胰岛素也已获批上市，为糖尿病治疗带来了很多便捷、疗效理想的选择。那么，口服胰岛素在真实世界中，又将有多少市场呢？ 参考来源： 1.Liu K, Liu Q. Micromotor Based Mini-Tablet for Oral Delivery of Insulin. ACS Nano. 2023 Jan 10;17（1）:300-311. doi: 10.1021/acsnano.2c07953. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36546656. 2.https://www.9news.com.au/national/diabetes-treatment-oral-insulin-pill-moves-one-step-closer/13bfd3ad-1a84-465c-9e4d-edc717f4c987.  END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

12月29日，国家药品监督管理局官方网站更新药品通知件送达信息，天麦生物申报的重组人胰岛素肠溶胶囊ORMD-0801出现在这份名单里。这种情况一般意味着这款药品的上市申请没能在此次审评中通过，也有可能是企业主动撤回了申请。这份通知件也给这款全球首个申报上市的口服胰岛素制剂按下了中国市场商业化进程的暂停键。 天麦生物和这个产品的故事要从2015年说起。那年，天麦生物和Oramed达成协议，用总价5000万美元拿到了ORMD-0801在中国（含港澳）的权益。之后，天麦生物通过参股公司合肥天汇生物来推进产品在中国的临床开发和注册，公司创始人高小明曾经对口服胰岛素抱有很大期望，不仅在技术引进和生产设施上投了很多钱，还在2018年说过，希望产品2020年就能上市。2023年4月，基于在中国完成的III期临床试验结果，天汇生物正式向国家药监局提交了ORMD-0801的上市申请，想用于治疗那些口服降糖药效果不好的2型糖尿病患者。 但ORMD-0801的全球开发路一直不平坦。它之前在海外多中心临床试验就遇到过挫折，早在2023年1月，Oramed公司就对外宣布，ORMD-0801针对2型糖尿病的首个关键III期临床试验没达到预设的主要和次要终点。ORA-D-013-1研究一共入了710名患者，评估ORMD-0801（8mg，每天一次或两次）对比安慰剂，在已经用了2到3种口服药但血糖还是控制不好的患者中的效果。结果显示，和安慰剂比，ORMD-0801没能显著降低患者的糖化血红蛋白和空腹血糖。基于这个失败结果，Oramed后来终止了这个产品针对2型糖尿病的全部临床开发。 国际试验失败后，天麦生物还是依据自己在国内独立做的临床试验数据提交了申请。这个做法在业内引起了一些讨论。对比一下国内外的试验方案，能看到几个关键的不同点。 首先是入组人群的病情严重程度不一样。中国的III期试验入了522名患者，入组标准是对1-2种口服降糖药效果不佳，身体质量指数要求是18.5到30。而Oramed在美国的试验，要求患者对2-3种口服药效果不佳，身体质量指数范围是25到40。身体质量指数是衡量胖瘦的指标，通常指数越高、用的口服药种类越多的患者，糖尿病病情可能更复杂、更重。所以业内分析认为，中国试验纳入的患者，平均病情可能比国际试验的患者要轻一些。 其次是给药方案不同。中国试验用的剂量更高，药物规格是16mg，要求患者一天吃三次。国际试验的剂量是8mg，分每天一次或者两次吃。 最后是样本量不同。中国试验的样本量也比国际试验小，从统计学角度看，样本量越小，研究结果的稳定性和可信度可能就越低。综合这几点，有观点觉得，天麦生物在国内做的试验方案，理论上拿到阳性结果的难度，比Oramed在海外的试验要低。对于这些差异，天麦生物方面曾经回应说，他们和Oramed有两个不同的III期研究方案，得到不同的结果“很正常”，并且认为他们采取的研究方案“更符合试验预期”。 ORMD-0801的挫折反映出口服胰岛素这个百年梦想，在实现过程中面临的技术和商业双重挑战。胰岛素是一种蛋白质大分子，口服后要闯过消化道的重重关卡，生物利用度极低。也就是说，绝大部分口服的胰岛素没法有效吸收入血、发挥降糖作用，为了解决这个问题，研究人员往往需要加大量辅料，用复杂工艺，这就导致产能压力大，研发成本高。 在全球范围，好几家顶尖药企都曾在这个领域栽过跟头。2012年，胰岛素市场巨头诺和诺德曾高调宣布投36亿美元开发口服胰岛素，但2016年出于商业前景考虑，把项目停了。更早之前，想绕过注射的尝试也多次受挫，2006年，辉瑞的吸入胰岛素Exubera获美国FDA批准上市，但因为给药装置笨拙、临床接受度低，上市才一年就撤市了，27亿美元投资打了水漂。2014年，赛诺菲的吸入胰岛素Afrezza获批，但也因为控糖效果和潜在肺部风险这些问题，没被市场广泛接受，最后赛诺菲也放弃了这个产品。 虽然前路难走，但对口服胰岛素的探索没停，最近几年，一些新的技术路径有点苗头。比如，澳大利亚科研团队开发的一种口服胰岛素片，结合了纳米载体和“智能”聚合物，声称能根据血糖水平动态释放胰岛素，目标是同时提高吸收效率和用药安全，现在正计划进入临床试验。国内也有团队有进展。北京航空航天大学等机构联合开发了一种新型智能化口服胰岛素递送系统，在动物实验里显示出较高的生物利用度和不错的安全性。 对天麦生物来说，作为一家本土胰岛素企业，天麦生物在市场规模和产品线上，和传统巨头比还有差距。他们很需要一款创新产品来证明自己、开拓市场。这次口服胰岛素项目的波折，可能会让他们重新看看自己的研发战略。 而Oramed公司在国际试验失败后，战略重心已经转移了。根据他们2025年10月发布的致股东信，公司对临床试验数据进行了再分析，计划启动一项新的、规模更小的美国临床试验，专门针对过往数据里显示出较好疗效的特定患者亚组。同时，Oramed已经终止了和天汇生物方面一项关于建立合资企业的协议，并且回购了相关股份。这意味着双方的合作关系有了新变化。目前，Oramed正通过多元化投资和寻找新合作伙伴来推动公司发展。 ORMD-0801中国上市申请目前这个结果，给整个口服胰岛素研发领域提了个醒。它表明，就算在局部临床试验里看到了希望，想最终跨过全球监管机构设下的严苛门槛，关于疗效、安全性和质量一致性，依然充满不确定性。 参考信息:1.首个口服胰岛素在国内申报上市争议：海外临床失败，巨头纷纷被“劝退”.界面新闻 2.全球首个申报上市口服胰岛素未获批准，此前国外临床三期试验未到达主要终点.搜狐 3.口服胰岛素胶囊的创新突破与潜在益处.智慧芽 4.一百年过去了，口服胰岛素仍未上市。 立即扫码加入药事纵横交流群