Insulin Recombinant Human(Nektar Therapeutics)

呼吸道是向体循环从而向体内其他器官或靶点递送某些药物的一个易于进入的门户。探索这种给药途径用于呼吸系统以外的靶点，可能有一个或多个原因： 1. 与注射治疗相比，它提供了无创给药方式。 2. 与胃肠道相比，呼吸道中使小分子、肽和蛋白质失活的酶和代谢活性相对较低。此外，不存在经由肝脏的"首过"代谢。 3. 肺部拥有巨大且具有渗透性的表面积，尤其是在肺泡化区域，这使得大多数小分子能够被轻易吸收。 用于治疗呼吸系统疾病的吸入给药药物的理想特性（即，在呼吸道中实现高浓度和长停留时间，并最小化全身暴露）与通过此途径进行全身给药所需的要求几乎相反——或许除了当呼吸道给药用于产生不需要全身吸收的生物反应（例如，免疫反应）时。此外，尽管大多数呼吸系统药物所针对的疾病（例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化）主要影响气道，但通过肺部进行全身给药通常受益于将药物递送至肺部更深的位置（Colthorpe et al., 1992, 1995）。远端肺泡化区域提供的气道表面积远比气道巨大，并且通常拥有更具渗透性的膜；重要的是，它们没有与之竞争的粘膜纤毛清除机制。 值得注意的是，吸入不受药品法规管制的、含有成瘾性和物质依赖性药物的产品，特别是烟草和大麻颗粒及蒸气，构成了迄今为止最大的吸入"药物"市场。对这些物质使用吸入途径的关键原因与一些为达到全身疗效而吸入的治疗剂相同，即无创给药能够在供应大脑血液的肺动脉中迅速达到高药物浓度。这也是麻醉气体起效速度和效力如此之高的原因之一。 中枢神经系统疾病 1. 洛沙平 / ADASUVE 急性躁动是一些精神病患者中严重的阵发性问题。如果不迅速治疗，可能会加剧。因此，快速干预是首选，但口服（吞服）治疗通常太慢，且患者可能不接受注射治疗。 为此，开发并批准了一种吸入形式的抗精神病药物洛沙平。该药的作用机制尚不清楚。在法国，它已通过肌肉注射方式用于处理急性躁动（Spyker et al., 2015）。 Adasuve 是一种单次使用的disposable 吸入器，含有 10毫克洛沙平粉末。通过该装置吸入会触发药物粉末薄层的快速加热，导致其蒸发并随后冷凝成适合肺泡递送的细小颗粒，其质量中值空气动力学直径约为 2-3 μm，且粒径分布窄（Dinh et al., 2011; Adasuve Package Insert, 2012）。 a. 关键临床试验证据。 在健康志愿者中，吸入 Adasuve 后约 2 分钟达到最大血浆浓度，随后半衰期为 7.6 小时（Adasuve Package Insert, 2012）。 使用一种评估躁动水平的量表，Adasuve 在给药后 2 小时该量表的变化上显示出优于安慰剂的效果。Adasuve 的效果在给药后 10分钟即显现。 由于发现可能引起支气管痉挛（Gross et al., 2014），Adasuve 在美国只能在已注册的医疗机构中使用，这些机构必须具备抢救使用 Adasuve 后可能发生急性支气管痉挛的患者的能力。该产品也禁用于正在服用哮喘或慢性阻塞性肺病药物或有这些疾病病史的患者。在患有老年性痴呆的老年患者中发现死亡率增加（Adasuve Package Insert, 2012）。 2.阿普唑仑 / Staccato® Alprazolam Staccato® 阿普唑仑是一款处于临床开发阶段的吸入性产品，旨在通过肺部快速递送阿普唑仑，以快速终止癫痫的急性、刻板性发作。它利用专有的 Staccato® 给药平台，将药物加热汽化后冷凝成适合深肺沉积的细小颗粒，从而实现快速全身吸收。 核心特点与临床数据极速起效：临床药代动力学研究显示，吸入 Staccato®     阿普唑仑 2mg 后，达到血药浓度峰值的中位时间（Tmax）仅为 2.0     分钟，而口服阿普唑仑则需要 45.0 分钟。一项针对光敏性癫痫患者的早期概念验证研究也显示，吸入后 2 分钟内即可达到有临床意义的血浆浓度，并迅速抑制癫痫样活动。暴露特征：与口服相比，吸入给药能更快地达到峰值，且剂量归一化后的峰浓度（Cmax）约为口服的 1.59     倍，但总的药物暴露量（AUC）与口服相似。 3. 吸入性左旋多巴/ INBRIJA  左旋多巴是神经递质多巴胺的前体。口服左旋多巴是治疗帕金森病的关键部分，该病的根本病理包括多巴胺能神经元的退化。由于左旋多巴在血液中过早转化为多巴胺会引起恶心和呕吐，因此通常与卡比多巴联合使用，以便在到达大脑前更多地以前体药物的形式存在。 帕金森病中所谓的运动控制不良的"关"期，可能是左旋多巴血药浓度不足的结果。除了食物相互作用和首过代谢对左旋多巴吸收的普遍干扰外，口服左旋多巴在晚期帕金森病患者中可能效果较差，原因是胃肠道传输延迟。因此，开发吸入性左旋多巴疗法的目的是在这些"关期"期间提供可靠快速的缓解（Hauser et al., 2019）。 Inbrija 的制剂是一种由含有左旋多巴、氯化钠和 DPPC 的多孔颗粒制成的干粉。一个剂量的 Inbrija 含有 84毫克左旋多巴，装在 2 个胶囊中；胶囊内容物通过 Inbrija 吸入器吸入。吸入Inbrija 后，左旋多巴约在0.5 小时达到最大血浆浓度（Inbrija Package Insert, 2018）。 a. 关键临床证据。 在一项为期 12 周的随机安慰剂对照研究中，在"关"期内，研究药物（82 毫克左旋多巴或安慰剂）每天最多可吸入 5 次。排除了过去 5 年内患有慢性呼吸系统疾病的受试者。观察到的平均给药次数约为两次。以给药前"关"状态与给药后 30 分钟时统一帕金森病评定量表第三部分（运动综合征）评分在 12 周时的变化为主要终点，Inbrija 优于安慰剂。与安慰剂组相比，Inbrija组在给药后 60 分钟时仍处于"开"状态的受试者比例也更高。正如其他吸入疗法中经常观察到的那样，与安慰剂相比，Inbrija 最常见的不良反应是咳嗽（分别为 15% 对 2%）（Inbrija Package Insert, 2018）。 在另一项针对病情稳定、患有中度或轻度哮喘的受试者的研究中，服用Inbrija 的受试者中有 60% 报告了咳嗽，而安慰剂组为 0%。服用 Inbrija 的十名受试者（40%）出现了给药后显著的支气管收缩事件，其中四名在吸入安慰剂后也出现了此类支气管收缩（Inbrija Package Insert, 2018）。 Inbrija 适用于接受口服卡比多巴/左旋多巴治疗的帕金森病患者的"关"期发作的间歇性治疗。不建议用于患有慢性肺病的受试者。 内分泌/代谢 1. 引言 I 型糖尿病患者依赖定期剂量的外源性胰岛素。在庞大且不断增长的 II 型糖尿病人群中，许多患者，尤其是病情较严重的患者，需要胰岛素治疗。 对胰岛素无创给药，特别是吸入给药的兴趣，几乎与胰岛素本身的发现历史一样悠久（Gaensslein, 1925）。胰岛素是一种多肽，尽管通过各种给药途径进行无创递送的尝试很多，但在过去几十年里，注射一直是胰岛素治疗的唯一形式。该领域早期的吸入尝试之所以失败，既是因为对有效且可重复递送的要求理解不足，也缺乏能够提供实现这些目标所需性能的技术（Kohler, 1992）。 1990 年代出现了几家公司，开始开发能够应对肺部递送胰岛素挑战的现代吸入递送系统。这些挑战包括由狭窄的治疗指数所要求的精确递送（以平衡高血糖或低血糖的潜在发生），以及实现大量的肺泡沉积以最大化肺部剂量的全身生物利用度。这两个要求通过开发能够产生小空气动力学直径的吸入产品的技术得到了解决，在某些情况下还通过控制吸气流速来实现。此外，所有这些新兴产品都包含了通过先呼气然后缓慢深吸入胰岛素气雾剂并随后屏气来增强肺泡递送的说明。由于肺部沉积的变异性很大程度上是口咽部沉积的结果，因此小的空气动力学直径，特别是与慢吸气流速相结合以最小化上气道惯性撞击的技术，也抑制了由此来源引起的递送变异性。 还需要应对在生产、储存和使用过程中稳定胰岛素并满足耐受性和安全性标准所需的辅料选择的重大挑战。最后同样重要的是，注射胰岛素治疗相对便宜，因此经济因素也是一个考量。 2. Exubera 首个获批的吸入式胰岛素是 Exubera。其药物开发由 Stevenson 和 Bennett (2014) 进行了综述。它是一种组合产品，使用了一种含有胰岛素、柠檬酸钠、甘露醇、甘氨酸和氢氧化钠的无定形喷雾干燥配方，该配方包装在水泡罩中。开发了两种规格的产品：1 毫克和 3 毫克胰岛素（名义粉末填充重量分别为 1.7 毫克和 5.1 毫克），以便为餐后血糖控制提供灵活的剂量。 为了达到足够的递送精度，并减少对患者操作灵巧度和呼吸用力的依赖，Exubera 装置有一个半透明的储雾罐，其中的气雾剂云是由装置内置泵提供的压缩空气形成的。指导患者进行缓慢的深吸气以排空储雾罐中的气雾剂，继续完成一次完整的吸气，然后短暂屏住呼吸以避免呼出药物。压缩空气的能量使粉末制剂解聚成质量中值空气动力学直径约为 3 μm 的颗粒，这些颗粒被吸入，直到储雾罐中的气雾剂消失。吸气流速受到装置中临界孔的限制。  a.导致批准的关键临床证据 与皮下注射常规胰岛素相比，Exubera 的生物利用度约为 10%（Stevenson and Bennett, 2014）。它在血液中达到峰值浓度的时间早于皮下注射常规胰岛素，更类似于速效皮下注射胰岛素类似物赖脯胰岛素。血糖控制的个体内变异性与皮下注射相似（Exubera US Package Insert, 2006）。 主要疗效指标是降低糖化血红蛋白。在 I 型糖尿病中，Exubera 显示出的降低 HbA1c 的效果与皮下注射胰岛素相当。在 II 型糖尿病中，Exubera 无论是单独使用还是与口服降糖药联合使用，都比单独口服疗法能更好地控制 HbA1c。 此外，在降低空腹血糖水平方面，Exubera 在临床试验中通常更优。最常见的非呼吸系统副作用是低血糖、胸痛、口干和 I 型糖尿病中的中耳炎。与接受胰岛素注射或口服降糖药的患者（3.7%-10.2%）相比，Exubera 最常见且持续观察到的呼吸系统不良反应是咳嗽，在 I 型（21.9%）和 II 型（29.5%）糖尿病患者中均有发生（Exubera US Package Insert, 2006）。配方中使用柠檬酸盐可能是其原因（Chang et al., 2020）。 与对照组相比，Exubera 组患者的肺功能（FEV1 和一氧化碳弥散量）下降幅度通常更大（Exubera US Package Insert, 2006）。b.批准后的发展 Exubera 的销售额远低于其获批前多年夸张的预测。Exubera 的市场合作伙伴辉瑞决定将该产品归还给其许可方和原始开发者 Nektar。此后，另外两家正在开发吸入式胰岛素的大型制药公司也终止了他们的项目。 对吸入式胰岛素更不利的事件是辉瑞公司发布新闻稿称，使用 Exubera 的患者中发生肺癌的人数多于使用其他糖尿病药物的受试者。需要指出的是，所有被诊断患有肺癌的受试者都有吸烟史。由于肺癌病例数在普通人群统计范围之内，尚不清楚是 Exubera 特别还是吸入式胰岛素总体上导致了肺癌（Heinemann, 2008）。 这些事件对吸入研究和开发，尤其是吸入生物制剂产生了重大的负面影响（Gonda, 2019b）。 3. Afrezza 尽管大型制药公司退出了吸入式胰岛素的开发，但 Mannkind 公司继续致力于为糖尿病患者提供吸入式胰岛素疗法。 Afrezza 是一种已获批的药物-器械组合产品，包含一种干粉配方，该配方含有吸附在由二酮哌嗪富马酰酯和聚山梨酯 80 制成的颗粒上的常规人重组胰岛素。这些辅料似乎是该配方能实现从肺部超快速吸收的原因。有两种规格的药筒：4 单位和 8 单位药筒（分别含 0.35 毫克和 0.7 毫克胰岛素）。粉末通过一种被动呼吸驱动的吸入器给药。使用说明要求患者先呼气，然后通过装置深吸气，随后屏住呼吸。吸气流速受到装置高阻力的限制（Leone-Bay et al., 2010）。 吸入后，其血浆药代动力学特征比速效皮下注射胰岛素类似物赖脯胰岛素更快，但这并未反映在更快的降糖效果上。其药代动力学和药效学特征与其适应症一致（Afrezza Package Insert, 2014），即作为一种速效胰岛素，在进餐开始时给药，用于改善成年糖尿病患者的血糖控制。 a. 导致批准的关键临床证据。 在一项针对血糖控制不佳的 I 型糖尿病患者的研究中，餐时使用 Afrezza 在降低 HbA1c 方面达到了预设的相对于门冬胰岛素注射剂的非劣效标准。在口服降糖药控制不佳的 II 型糖尿病患者中，Afrezza 联合 OAD 在降低 HbA1c 方面优于 OAD 加 Afrezza 安慰剂。 已有报道称，患有哮喘和慢性阻塞性肺病的患者使用 Afrezza 会出现急性支气管痉挛，因此该药禁用于患有这些肺部合并症的糖尿病患者。Afrezza 在吸烟者中的安全性和有效性尚未确定。 在 II 型糖尿病患者中，低血糖以及严重低血糖在 Afrezza 组比安慰剂组更常见。与对照组相比，接受 Afrezza 治疗的患者咳嗽和咽喉刺激更常见，尽管当使用胰岛素的载体颗粒作为对照时，差异较小，这表明载体本身可能也是致病因素。与 Exubera 类似，与对照组相比，使用 Afrezza 的患者观察到 FEV1 下降幅度更大。 最新进展的核心是 Afrezza 在儿科人群的拓展，以及给药策略的优化研究。 儿科适应症的突破（INHALE-1 研究） 这是原文写作后最具里程碑意义的进展。关键 III 期 INHALE-1 研究评估了 Afrezza（Technosphere Insulin）在 4-17 岁儿童及青少年 1 型糖尿病患者中的安全性与有效性。 疗效与安全性：研究虽未完全达到预设的非劣效性统计标准（HbA1c 变化差异为 0.18%），但两组在血糖控制上具有临床可比性。更重要的是，吸入胰岛素组在 26 周内肺功能（FEV1）变化与注射组无差异，且治疗满意度更高、体重增加更少。 监管进展：基于此研究，FDA 已接受 Afrezza 的补充生物制剂许可申请，处方药用户付费法案目标行动日期定为 2026 年 5 月 29 日，旨在将其适应症扩展至儿童人群。目前该药在儿科已存在超说明书使用，专家预计若获批将增加其在儿童中的使用。 镇痛 芬太尼的吸入制剂开发目前尚未有任何产品获得监管批准，主要处于早期临床研究阶段。与已上市的鼻喷剂等剂型相比，吸入给药的开发进度明显滞后。双氢麦角胺（DHE）的吸入给药开发，目前正处在鼻腔粉末剂型刚刚获批、肺部递送剂型仍在临床开发中的阶段。其核心目标始终是提供一个无需注射、患者可在家自行使用、且能快速起效的偏头痛急性治疗选择。 主要在研芬太尼项目与最新进展Staccato® 芬太尼吸入剂：这是目前进展较明确的一个方向。一项I期临床试验（NCT06953453） 正在中国恶性肿瘤患者中开展，计划于2025年9月启动，预计2026年7月完成主要研究。该研究采用Staccato®递送系统，将25μg芬太尼气雾剂与静脉注射进行药代动力学对比，核心指标包括Cmax和Tmax，旨在验证吸入给药的吸收速度和暴露量。雾化芬太尼（AEROfen研究）：这是一项针对急诊科急性疼痛管理的探索。研究方案于2025年发表在《BMJ Open》，计划纳入20名健康志愿者，对比面部气溶胶与鼻内给药两种无创方式的药代动力学/药效学差异。该研究的一个创新点是使用瞳孔光下不安（PUAL） 作为客观的药效学标志物，来量化阿片类药物的中枢效应。研究者认为，振动筛网雾化器（如Aerogen）比传统气动雾化器能递送更高比例的肺剂量，且感染风险更低。AeroLEF（脂质体包封芬太尼）：这是一个较早期的在研项目，旨在利用脂质体技术实现芬太尼的快速起效与延长作用，并允许患者自我滴定剂量。根据DrugBank的记录，该产品处于临床阶段，但后续未见重要的进展更新。 戒烟 "防患于未然"通常是处理中枢神经系统问题（如阵发性疼痛或对香烟中尼古丁的渴求）最有效的方法。为此，可以利用吸入药物，尤其是递送至肺泡区域的小分子药物的快速起效，来成功引发有效的反应。除了吸入式尼古丁替代疗法产品外，目前还有另外两种产品获批。 1. 吸入性尼古丁替代疗法产品 全球已付出巨大努力，用含有"纯净"尼古丁的药品来替代香烟和其他产生烟草烟雾形式气溶胶尼古丁的产品。人们已经认识到，对许多人来说，尼古丁依赖是一种慢性病症，因此现代尼古丁替代疗法策略的目标是消除或至少减少吸烟行为。这种方法的一个关键要素是减少对此类产品（即香烟）的渴求。 尽管就获益风险比和成本而言，各种非吸入形式的尼古丁替代疗法（贴剂、含片、口香糖、口腔喷雾剂和薄膜）是最有效的医疗干预措施之一，但其长期戒烟成功率（按百分比计）较低：美国疾病控制中心（2017）的一项研究得出结论："2015年，约三分之二的吸烟者有兴趣戒烟……过去一年中，总体而言，不到十分之一的吸烟者成功戒烟。约五分之三的曾经吸烟的成年人已经戒烟"。 尽管对于使用这些疗法的吸烟者来说，获益风险比无疑具有吸引力，但即使使用尼古丁替代疗法产品，戒烟率也相对有限（Surgeon General (2020)）。 据推测，这种低效力的原因是这些疗法都无法模拟吸入烟草烟雾的体验和"仪式感"。然而，更合理的解释是，渴求的减轻与尼古丁进入大脑的速度有关，这一点通过实验性尼古丁使用所产生的高早期动脉峰值能带来渴求减轻的强度和持续时间得以证明吸入器给药的结果一致，这与早期一项关于香烟的研究结果相符（Cipolla et al., 2008; Gonda et al., 2009）。 支持快速尼古丁药代动力学对于提供有效戒烟工具的必要性的更近期的证据，来自对各种类型尼古丁电子烟装置的比较。达到高峰值浓度所需时间最短的产品，在减少对香烟的渴求方面效果最好。事实上，如果不同产品之间的峰值浓度和达峰时间存在显著差异，那么尼古丁血浆浓度曲线下的总面积与疗效几乎没有什么关系（Cipolla and Gonda, 2015）。 开发"清洁香烟"（即一种能作为有效尼古丁替代疗法的吸入产品）在耐受性和疗效方面遇到了许多挑战。香烟烟雾由于其颗粒非常小，以及吸烟者深吸气后屏息的习惯，形成了一个非常有效的肺泡递送系统，导致尼古丁几乎瞬间通过肺动脉循环进入大脑。尼古丁也具有相当的刺激性，沉积在呼吸道较高部位对许多人而言会引起剧烈咳嗽（即使是香烟烟雾最初也有这种效果，但大多数吸烟者会很快对这种刺激产生耐受性）。因此，一个令人满意的治疗性"清洁香烟"需要能快速达到高的动脉尼古丁浓度，同时又不能在上呼吸道和大气道中过度沉积，以免导致耐受性差。 2. Nicorette吸入器 我们将此吸入疗法包含在此，因为它最初是作为肺部递送的尼古丁气雾剂产品开发的，但后来发现只有非常小部分的剂量到达肺部，大部分尼古丁是从上呼吸道吸收的（Bergstrom et al., 1995; Lunell et al., 1996, 2000）。该产品的名称、确切成分和使用方法可能因国家/地区而异。 该吸入器中的尼古丁以液体形式储存在含有多孔塞的药筒中，每个塞子总共含有 10 毫克尼古丁以及一些薄荷醇。在使用过程中，通过每 15 秒重复一次的吸入，大约 20 分钟内从塞子中释放出约 4 毫克尼古丁。吸收的量仅约为 2 毫克（其余部分据推测被呼出）。吸入后约 15 分钟，尼古丁的最大动脉血浆浓度约为 6 ng/ml。这个峰值远低于典型香烟的峰值（约 5 分钟时达到约 40 ng/ml），且出现时间更晚（Nicorette Inhaler Package Insert, 2019）。 a. 关键临床证据与适应症。 在两项针对健康吸烟者的安慰剂对照关键试验中（总计 n = 445），治疗期为 3-6 个月，根据需要每天使用 4-20 个药筒，在 6 个月时，Nicorette组实现统计显著性戒烟的比例为 20%–21%，而安慰剂组为 6%–11%；然而，在 12 个月时，这种差异缩小，Nicotrol 组为 11%–13%，安慰剂组为 5%–10%，且无统计学显著性。与安慰剂相比，Nicorette吸入器在减少吸烟欲望方面也显示出统计学显著性的降低（Nicorette Inhaler Package Insert, 2019）。 在针对吸烟者的研究中，通常很难区分吸烟的长期不良影响与治疗（尤其是"吸入"尼古丁治疗）效果。尽管如此，与安慰剂相比，Nicorette吸入器导致的口腔和咽喉刺激比例更高（分别为 66% 对 42% 和 40% 对 18%）。Nicorette组的咳嗽和鼻炎发生率也更高（与安慰剂相比，分别为 32% 对 12%，23% 对 16%）。Nicorette组的消化不良发生率也更高（9% 对安慰剂组的 3%），但两组的戒断症状相似（Nicorette Inhaler Package Insert, 2019）。 与大多数其他尼古丁替代疗法一样，Nicorette吸入器的适应症是通过减轻尼古丁戒断症状来辅助戒烟。推荐剂量在最初最多 12 周内为每天 6-16 个药筒，在随后的最多 12 周内逐渐减少。治疗的目标是戒除吸烟。 3.Voke/尼古丁 0.45 毫克吸入器。  这种在英国可获得的尼古丁吸入疗法是通过与已授权的 Nicorette Inhalator（见上一产品综述）进行可比性评估后，被批准为"混合药物"（MHRA, 2014）。其配方为尼古丁（0.056%）在抛射剂 HFA134a 中的溶液，还含有丙二醇、乙醇、糖精和左旋薄荷醇。 每个 Voke 吸入器装置——一个"包"——包含 20 个 0.45 毫克的剂量，装在一个类似于加压定量吸入器的罐子中，将每个剂量充入一个外观像香烟的"烟棒"中。除第一次剂量外，每支烟棒递送的剂量为 0.43 毫克。该装置按需使用，每次充填的烟棒可多次吸入，最大推荐日剂量为两包（即 40 次烟棒充填）。 a. 临床开发与治疗适应症。 最初，通过交叉试验测试了若干原型装置和配方，并与 Nicorette Inhalator（Nicotrol）进行了比较。最终"待上市"产品在一项纳入 24 名健康吸烟者的随机交叉临床研究中进行了测试。每位参与者被建议吸入一支 Voke 吸入器烟棒的全部内容物，每 15 秒吸入一次，直到装置排空，但总时间不超过 4 分钟。在参照期，参与者被建议按照 Nicorette 吸入器生产商的处方信息使用，每分钟吸入 4 次，持续 20 分钟，通过深吸气达到最大剂量（MHRA, 2014）。 Voke 吸入器的平均静脉尼古丁峰值浓度和药时曲线下面积均不到 Nicorette Inhalator 的 50%，而前者的达峰时间为 21.0 分钟，Nicorette 则为 36.3 分钟。有趣的是，在整个研究过程中，使用 Voke 产品对香烟渴求的减少（通过视觉模拟量表评估）不仅比 Nicorette 更早，而且程度更大。这些发现与以下解释一致：动脉血尼古丁水平中早期达到峰值浓度（即更短的达峰时间）对于渴求减少的时机和幅度至关重要（Gonda et al., 2009）。两种产品之间药代动力学差异的机制解释可能是由于 Nicorette Inhalator 产生的尼古丁蒸气主要在大气道和食管被吸收（Lunell et al., 1996），而 Voke 产生的尼古丁气溶胶沉积在肺部空间，吸收更快（MHRA, 2014）。 Voke 用于缓解或预防与烟草依赖相关的渴求和尼古丁戒断症状。它适用于希望戒烟的吸烟者，并且对于无法戒烟者及其周围的人来说，是吸烟的一种更安全的替代品。 结论 已获批用于治疗呼吸系统疾病的吸入疗法，旨在通过局部和全身均安全且耐受性良好的剂量，在呼吸道达到足够的治疗浓度。在这种情况下，吸入递送增强了靶向特异性。但对于通过吸入途径进行全身给药的情况则并非如此。在这些情况下，呼吸道暴露于旨在全身给药的足量剂量，而对于肺部吸收不完全的药物，剂量甚至更大。为获得适当的药物性能（包括储存稳定性）而添加必要的辅料，进一步增加了不良呼吸道反应的潜在风险。 如果吸入途径的关键优势，即起效迅速、无创给药方式，以及在口服吸收差的情况下具有更高的生物利用度，不能超过不良呼吸道反应的风险，那么能否为患者实现有吸引力的获益-风险平衡就值得怀疑了。 已有综述分析了导致吸入式胰岛素产品历史坎坷的各种因素（Heinemann, 2008; Oleck et al., 2016），并总结了在考虑未来递送生物制剂（Gonda, 2019b）以及用于呼吸系统疾病和全身效应的小分子（Cipolla, 2016b）的吸入产品时，如何避免 Exubera 在开发和营销中固有的陷阱的"经验教训"。 值得注意的是，大多数用于全身给药的吸入疗法都会导致呼吸道不良反应，特别是咳嗽和支气管收缩。这不仅常常导致在批准的标签中排除已知存在呼吸道合并症的受试者，而且也为可能患有未确诊呼吸道疾病的受试者带来了风险。这是一个值得更密切关注以尽量减少此类不良事件发生频率和严重程度的领域（Chang et al., 2020）。 郑重声明：内容摘自网络公开内容，仅供同行学习参考，不构成投资建议和用药依据，侵权联系删除

一款新药到底值多少钱？从实验室到上市，一款药究竟要烧掉多少钱？ 如果有人问你： “研发一款新药，到底要花多少钱？” 你可能听过一个数字：26亿美元。 这个数字曾经被大量文章引用。 但如果你真正开始研究创新药，就会发现事情没有这么简单。 有些药，研发成本可能远低于这个数字；有些药，却可能在投入十几亿美元之后，最终因为一次临床试验失败而彻底归零。 更有意思的是： 一款药最终能不能成为“重磅药”，和它的研发成本并不是一回事。 有的药研发过程极其漫长，上市后却卖得一般。 有的药最初只是一个普通的候选分子，最后却成长为一年销售数百亿美元的“超级药物”。 这背后，其实就是创新药行业最有意思的地方。一款新药，钱到底花在哪里？ 一款药从实验室走到患者手里，大致要经历： 药物发现 → 临床前研究 → I期临床 → II期临床 → III期临床 → 监管审批 → 上市后的持续研究。 FDA对新药开发流程也是这样划分的。进入临床之后，I期通常几十到100人左右，III期则可能扩大到数百甚至3000人。 而真正烧钱的地方，往往在临床阶段。 因为到了临床，花钱的不只是“做实验”。 还包括： 招募患者 医院和研究中心 CRO 药物生产 临床试验管理 数据统计 监管申报 长期随访 全球多中心试验 销售和商业化准备 更重要的是： 不是所有项目都能走到上市。 这才是创新药研发成本最容易被忽略的一部分。研发一款新药，真的要花26亿美元吗？ 2025年发表在《JAMA Network Open》的一项研究，对2019年获FDA批准的38款新药进行了估算。 结果显示： 在计入资本成本和失败项目之后， 单款新药研发成本的中位数约为7.08亿美元，平均值约为13.1亿美元。 如果不把失败项目和资本成本计算进去，直接研发成本的中位数只有约1.5亿美元，平均约3.69亿美元。 另一项发表在《JAMA Network Open》的研究，对2000—2018年的药物开发成本进行了估算： 只计算直接开发成本：约1.73亿美元 加上失败项目：约5.16亿美元 再考虑资本成本：约8.79亿美元 不同研究之所以得出不同数字，核心原因就是： “研发一款药的成本”到底应该怎么算？ 要不要算失败的项目？ 要不要算资金占用的时间成本？ 要不要算上市之后的研究？ 这些都会让答案发生巨大变化。 所以，与其问： 一款新药到底需要多少钱？ 不如换一个问题： 为了最终得到一款成功上市的药，整个研发体系需要承担多少成本和失败？ 这样理解，会更接近创新药行业的真实世界。一个很残酷的案例：辉瑞的Torcetrapib 如果你想真正理解“失败项目为什么会让新药这么贵”，可以看看辉瑞曾经的一款药。 它叫： Torcetrapib。 当年，辉瑞希望通过这款药提高“好胆固醇”HDL，从而降低心血管疾病风险。 这个项目并不是一个随便做出来的候选药。 辉瑞为它进行了长达约15年的研究。 到了2006年，项目已经进入非常后期的阶段。 当时辉瑞已经投入了超过10亿美元。 但最终，事情发生了戏剧性的变化。 临床试验的安全性监测发现，接受Torcetrapib治疗的患者出现了死亡和心血管事件方面的统计异常。 辉瑞最终在2006年12月停止了所有临床试验。 也就是说： 十几年的研发 + 超过10亿美元投入，最终没有换来一个上市产品。 这就是创新药研发最残酷的地方。 实验室里的数据很好，不代表人体里一定有效。 人体里有效，也不代表长期安全。 临床数据不错，也不代表监管机构一定批准。 即使获批，也不代表医生一定愿意使用。 而即使医生愿意使用，也不代表患者和支付方愿意买单。 所以： 一款药真正的“成功”，其实要连续跨过很多道门槛。但另一边，也有完全不同的故事 如果Torcetrapib代表创新药研发的“失败风险”，那么另一些药物则代表了成功之后的巨大回报。 一个非常典型的例子就是：Keytruda（帕博利珠单抗）。 2014年，Keytruda获得FDA批准，成为美国首个获批的PD-1疗法。 当时它最初获批的适应症是晚期黑色素瘤。 但真正厉害的地方并不只是“第一次获批”。 而是之后不断扩展适应症。 肺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌…… 随着临床研究不断推进，Keytruda逐渐从一个单一适应症的药物，变成覆盖多个癌种的超级产品。 到了2025年，Keytruda全球销售额已经达到：317 亿美元，同比增长18%。 这里其实隐藏着一个非常重要的逻辑： 一款创新药的商业价值，并不只取决于它第一次获批的时候有多大市场。 真正重要的是：它未来还能打开多少适应症？再看一个更疯狂的案例：司美格鲁肽 如果说Keytruda告诉我们“一个机制可以不断扩展适应症”，那么司美格鲁肽则告诉我们： 一个分子甚至可能重新定义一个巨大的市场。 司美格鲁肽最初的核心方向是糖尿病治疗。 后来，它又进入肥胖治疗领域。 随着临床证据不断积累，Wegovy逐渐成为全球最受关注的减重药物之一。 根据诺和诺德2024年年报： Wegovy和Saxenda所在的肥胖业务当年销售额达到约： 651.46亿丹麦克朗。同比增长56%。 更有意思的是，司美格鲁肽本身的故事也说明了创新药研发不是简单的“找到一个分子”。 诺和诺德披露，研究人员通过给分子增加脂肪酸等方式，让司美格鲁肽能够与白蛋白结合，从而延长其在体内的作用时间，最终形成了适合每周给药的产品。 所以我们再回头看： 一款药值多少钱？ 可能真正应该问的是： 它最终能够覆盖多大的患者人群？还有一个容易被忽略的问题：好药，也可能卖不好 创新药行业还有一个很有意思的现象：临床成功 ≠ 商业成功。 辉瑞自己在年报中就曾经提到过另一个案例：Exubera。这是全球首款吸入式胰岛素。 从技术和医学创新角度，它具有很强的新颖性。 但上市之后，患者、医生以及支付方并没有像公司希望的那样接受它。 最终辉瑞撤回了这款产品。 这说明：药物研发到了上市，并不是故事的终点。 实际上，上市之后才开始进入另一个战场：商业化。 医生会不会开？ 患者愿不愿意用？ 医保能不能覆盖？ 价格能不能接受？ 有没有更便宜的竞争药？ 疗程有多长？ 一个患者一年能贡献多少收入？ 这些问题，都会决定一款药最终能够达到什么样的销售规模。所以，一款药真正的价值，可以简单理解成一笔账 如果我们把创新药看成一门生意，那么最简单的逻辑其实是： 药物价值 ≈ 患者人数 × 渗透率 × 治疗价格 × 治疗时间 × 市场生命周期 当然，真实情况会复杂得多。 还需要考虑： 临床疗效 安全性 竞争格局 医保谈判 专利期限 适应症数量 全球市场 商业化能力 后续研发能力 所以你会发现： 研发成本只是这张账的一半。 另一半，是这款药未来究竟能够创造多少价值。这也是为什么，创新药投资不能只看“临床数据很好” 比如一款药临床试验显示： ORR很高。 这个消息可能非常漂亮。 但我们还要继续问： ORR高不高？ PFS怎么样？ OS有没有改善？ 对照组是什么？ 患者是哪一类？ 市场有多大？ 竞争对手是谁？ 未来能不能扩展适应症？ 这些问题一个个拆开以后，才是真正的创新药研究。 所以你会发现： 看懂一款新药，其实就是在不断回答“然后呢？” 临床数据很好。 然后呢？ 能获批。 然后呢？ 能进入指南。 然后呢？ 医生愿意使用。 然后呢？ 医保接受。 然后呢？ 市场开始放量。 然后呢？ 还能不能进入其他适应症？ 这条链条走得越远，一款药的价值通常才越大。写在最后 创新药是一个很特殊的行业。 它一头连接着实验室和科学家， 一头连接着患者、医院和市场。 中间还隔着漫长的临床试验、监管审批、商业化和支付体系。 所以，一款药的诞生，本质上是一场漫长的“进化”。 从一个实验室里的分子， 到进入人体， 再到证明有效， 最终成为真正被患者使用的药物。 有些分子在半路消失。 有些分子幸运地走到了最后。 而极少数成功者，最终改变一个治疗领域，甚至创造一个全新的市场。