Insulin Recombinant Human(Nektar Therapeutics)

复杂活性成分、纳米与长效剂型、特殊给药途径与药械组合 6.1概述 前五章按“药物是什么分子”来分类。本章换一个角度：同一个分子，做成什么样子、从哪里送进身体。 多柔比星是第一章的小分子，把它包进一个直径约100纳米的脂质小球，毒性和适应症就变了；帕利哌酮是一个普通的抗精神病药，做成纳米级晶体悬浮在注射液里，就从每天吃药变成半年打一针。这些产品的活性成分大多在前几章出现过，它们的价值在于“怎么送进去”。 本章采用的定义 本章沿用美国食品药品监督管理局（FDA, Food and Drug Administration）对“复杂药品”的划分[1]。它原本是为仿制药审评而设的：这些产品很难证明仿制品与原研“完全一样”，所以需要单独对待。按复杂之处在哪里，可以分为四类： ●复杂活性成分：活性成分本身不是单一的、结构确定的分子，而是混合物、聚合物或胶体。例如静脉铁剂、醋酸格拉替雷、低分子肝素。 ●复杂剂型：活性成分简单，但载体复杂。例如脂质体、脂质纳米颗粒、微球、纳米晶、渗透泵片。 ●复杂给药途径：药物在局部起效，或需要特殊方式送达。例如吸入、透皮、眼内、鼻腔。 ●药械组合：药物和器械合为一体，器械性能直接影响给药剂量。例如自动注射笔、定量吸入器、皮下大容量注射装置。 一个产品常常同时属于几类。例如长效纳曲酮微球，既是复杂剂型（聚合物微球），又需要特殊的深部肌内注射，还配有专用注射器具。 这类产品的特点 ●“工艺即产品”：小分子药物只要化学结构对了，换一种工艺做出来也是同一个药。复杂制剂不是这样：粒径、包封率、表面电荷、聚合物分子量分布稍有变化，体内表现就可能不同。制剂工艺本身决定了药物是什么。 ●难以完全表征：静脉铁剂、格拉替雷这类产品，用现有分析手段也无法把每一个分子都测清楚。学术界把它们称为非生物复杂药物（NBCD, non-biological complex drugs），意思是它们像生物药一样难以完全表征，但又是化学方法制造的。 ●仿制门槛高：仿制普通片剂，通常证明血药浓度一致就够了；仿制复杂制剂，往往还要证明粒径分布、释放行为、局部沉积等一系列特性一致。 公司为什么做这类产品 对原研药企，复杂制剂是延长产品生命周期的主要手段。一个分子的化合物专利到期前，把它做成长效注射剂、皮下剂型或缓释片，新剂型有自己的专利和临床数据，患者和医生如果更喜欢新剂型，销售就能延续。美国为这类产品专门设有“505(b)(2)”申报路径，可以引用已有药物的安全性数据，只补充新剂型需要的研究；中国对应的是化学药品“改良型新药”（注册分类2类）。 对仿制药企，复杂制剂是竞争较少、利润较稳的市场。普通片剂专利一到期，往往有十几家公司同时上市仿制品，价格迅速崩塌；复杂制剂能做出来的公司少，仿制品上市后价格也能维持一段时间。 对新药研发，复杂制剂有时决定了一个分子能不能成为药。第二章的小干扰核糖核酸、第三章的信使核糖核酸疫苗、第五章的体内基因编辑，如果没有脂质纳米颗粒，都无法进入细胞。 局限 ●开发周期不短：改良型新药常被认为“比新药容易”，但处方和工艺的摸索往往要好几年，长效注射剂尤甚。 ●放大困难：许多工艺（乳化、挤出、微流控混合）在实验室规模和工厂规模下的行为不同，放大不是简单的线性放大。 ●多数不能终端灭菌：脂质体、微球、纳米颗粒受热会变形或聚集，只能全程无菌生产，成本和风险都高。 本章的写法 本章按剂型技术分组。每一种技术先说明它要解决什么问题、原理是什么；再列出代表药物，注明活性成分作用的靶点并回指前文，用“为什么用这种制剂”替代前几章的“为什么选这种机制”。少数产品的疗效来自制剂本身（例如聚合物结合剂），放在6.2.10“非特定靶点”。 6.2剂型技术 → 代表药物 → 活性成分靶点 6.2.1复杂活性成分 这一类的“复杂”在活性成分本身：它不是一个分子，而是一群大小、组成略有差别的分子。产品的疗效来自这个群体的整体性质，所以生产工艺必须固定下来，才能每批得到同样的“群体”。 静脉铁剂（要解决的问题：补铁）↔ 第一章 要解决的问题：第一章提到，口服铁剂吸收有限、胃肠道刺激大。直接静脉注射游离铁离子又不行：游离铁会催化产生自由基，毒性很大。 制剂原理：把氢氧化铁做成纳米级的核心，外面包一层糖类外壳（蔗糖、羧基麦芽糖、异麦芽糖酐等），形成稳定的胶体颗粒。颗粒进入血液后被肝脏和脾脏中的巨噬细胞吞噬，铁在巨噬细胞内被缓慢释放出来，再交给体内的运铁蛋白。 代表药物：蔗糖铁、羧基麦芽糖铁 → 缺铁性贫血、慢性肾病贫血、心力衰竭合并缺铁 为什么外壳很关键：外壳越稳定，铁释放越慢，单次能安全输注的剂量越大。早期的蔗糖铁一次只能给较小剂量，需要多次就诊；羧基麦芽糖铁外壳更稳定，一次可以输注较大剂量，一两次就能补足。 为什么难仿制：外壳的稳定性无法从化学式看出来，只能靠颗粒大小、分子量分布、铁释放速度等一系列指标间接证明。羧基麦芽糖铁2022年在中国获批，截至2026年9月，国内已有两家企业的仿制申请未获批准，尚无国产仿制品上市[2]。 醋酸格拉替雷（活性成分：随机多肽混合物） 要解决的问题：复发型多发性硬化中，免疫细胞攻击中枢神经的髓鞘。 它是什么：把四种氨基酸（谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸、酪氨酸）按固定比例随机聚合，得到长短和序列都不相同的多肽混合物。最初是为了模拟髓鞘中的一种蛋白、在动物身上诱发疾病，结果发现它反而能抑制疾病。 为什么有效：机制至今没有完全弄清。主流解释是它像“诱饵”一样，诱导出调节性的免疫细胞，转移了免疫系统对髓鞘的攻击。这是又一个先发现效果、后研究机制的例子，不能把事后的解释当成当初的设计。 为什么难仿制：混合物中可能有上百万种序列，不可能逐一比对。美国第一个仿制品花了多年，靠一整套理化和生物学表征证明“混合物的整体特征一致”。梯瓦的原研产品2023年6月在中国获批[3]。 低分子肝素：依诺肝素 → 深静脉血栓的预防和治疗 ［↔ 第三章（抗凝靶点）］ 活性成分靶点：增强抗凝血酶对凝血因子Xa和凝血酶的抑制作用。 为什么是复杂活性成分：它从猪小肠黏膜提取的肝素降解而来，是长度不一的多糖链的混合物。普通肝素需要静脉持续输注和频繁抽血监测；降解成较短的链后，皮下吸收好、半衰期更长，可以每天一两次皮下注射，不用常规监测。 教训：2008年前后，美国出现过肝素被掺入一种结构相似的硫酸软骨素衍生物、导致严重过敏反应和死亡的事件。这件事让各国监管机构大幅提高了对多糖类药物来源和杂质分析的要求。 结合雌激素：从孕马尿中提取的多种雌激素混合物 → 更年期症状 ［↔ 第一章（雌激素受体）］ 为什么放在这里：它的活性来自十几种雌激素成分的共同作用，各成分的比例由天然来源决定，难以用合成品完全复制。 6.2.2脂质体 要解决的问题：许多化疗药和抗感染药毒性大，因为它们分布到全身，正常组织受损；还有一些药物在血液中很快被清除。 原理：脂质体是由磷脂双层围成的中空小球，和细胞膜的结构相似，直径通常在几十到几百纳米。水溶性药物装在内部的水腔中，脂溶性药物嵌在膜里。它改变的是药物在体内的分布： ●聚乙二醇化“隐形”：普通脂质体进入血液后，很快被肝脏和脾脏的巨噬细胞识别、吞噬。在表面接上一层聚乙二醇（PEG, polyethylene glycol）链，像给小球披上一层水化的“毛”，血浆蛋白难以吸附，巨噬细胞也就难以识别，脂质体在血液中能停留数天。 ●在肿瘤中蓄积：肿瘤新生的血管壁不完整、缝隙较大，淋巴回流又差，纳米颗粒容易漏出并滞留在肿瘤组织中，这被称为增强渗透与滞留效应（EPR, enhanced permeability and retention）。需要说明的是，这个效应在小鼠移植瘤中很明显，在人体肿瘤中个体差异很大，许多脂质体药物在人体中带来的主要是降低毒性，而不是大幅提高疗效。 ●远程装载：怎样把大量药物装进这么小的球里？先做好空脂质体，让它内部是高浓度的硫酸铵；再把它放进含药的溶液，弱碱性的药物分子以不带电的形式穿过膜进入内部，在里面与硫酸根结合，形成结晶沉淀，再也出不来。这种“跨膜梯度装载”能让包封率超过90%（近似值），是多柔比星脂质体能工业化的关键。 代表药物 多柔比星脂质体（活性成分靶点：拓扑异构酶II，并嵌入DNA）↔ 第一章→ 卵巢癌、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌 为什么用这种制剂：普通多柔比星有累积性心脏毒性，限制了终身总剂量。聚乙二醇化脂质体在血液中长时间循环，心脏中的游离药物浓度峰值大幅下降，心脏毒性明显减轻。 代价印证了制剂：它带来了一种普通多柔比星少见的副作用，即手掌和足底的皮肤红肿脱皮（手足综合征）。原因是长循环的脂质体容易从手脚皮肤的微小血管漏出、在那里蓄积。毒性谱的改变本身说明了药物分布的改变。 历史：1995年在美国获批，是第一个上市的脂质体药物。2011年前后原研产品因合同生产工厂的问题出现全美短缺，FDA临时允许进口一家印度企业的产品；之后这家企业成为美国第一个获批的仿制品。这件事常被用来说明复杂制剂供应集中的风险。 两性霉素B脂质体（活性成分靶点：真菌细胞膜上的麦角固醇）↔ 第一章→ 严重的系统性真菌感染 为什么用这种制剂：第一章提到，两性霉素B也会结合人体细胞膜，肾毒性明显。把它嵌入脂质体的膜中后，药物优先被转移给真菌细胞膜，在肾脏的游离浓度下降，肾毒性显著减轻，可以给到更高剂量。这是第一章预告的例子。 伊立替康脂质体（活性成分靶点：拓扑异构酶I）↔ 第一章→ 吉西他滨治疗失败后的晚期胰腺癌 为什么用这种制剂：伊立替康本身是“前药”，要在体内转化为活性更强的代谢物。包进脂质体后，药物在肿瘤组织中缓慢释放并在局部转化，延长了肿瘤暴露时间。恒瑞的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）作为改良型新药，2023年底至2024年初在中国获批[4]。 米托蒽醌脂质体、紫杉醇脂质体（活性成分靶点分别为拓扑异构酶II、微管蛋白）↔ 第一章 为什么值得一提：这两种都是中国企业开发、首先在中国获批的脂质体产品（米托蒽醌脂质体来自石药集团，紫杉醇脂质体来自绿叶制药），说明脂质体技术已经是国内企业做改良型新药的主要方向之一。 柔红霉素与阿糖胞苷双药脂质体（商品名 Vyxeos；活性成分靶点：拓扑异构酶II与DNA聚合酶）↔ 第一章→ 治疗相关性急性髓系白血病、伴骨髓增生异常改变的急性髓系白血病 为什么用这种制剂：两种化疗药合用已有几十年，但实验发现，两者只在特定的摩尔比（阿糖胞苷比柔红霉素为5比1）下协同效果最好；分别静脉输注，两种药在体内代谢速度不同，比例很快就乱了。把两种药按这个比例同时装进一个脂质体，两者就以同样的速度释放，比例在肿瘤细胞内得以保持。这是“用制剂锁定药物比例”的少见例子。 在中国的状态：截至查到的资料，原研产品尚未在中国获批，国内有桥接三期试验和企业的同类研发在进行[5]。 布比卡因脂质体（活性成分靶点：电压门控钠通道）↔ 第一章→ 术后局部镇痛、神经阻滞 为什么用这种制剂：普通局麻药几个小时就失效，术后疼痛却要持续几天。这里用的是“多囊脂质体”：一个颗粒内部有许多小水腔，像蜂窝一样，药物随着隔膜逐渐破裂而缓慢释放，局部镇痛可以延长到数天，减少了术后阿片类药物的用量。恒瑞的布比卡因脂质体注射液2022年在中国获批，2024年在美国首仿获批；原研产品来自美国Pacira[6]。 6.2.3脂质纳米颗粒 脂质体和脂质纳米颗粒常被混用，但结构不同。脂质体是中空的“球”，药物装在水腔里或嵌在膜中；脂质纳米颗粒（LNP, lipid nanoparticle）是实心的，药物（通常是核酸）和脂质混在一起形成一个致密的颗粒，直径通常在50到150纳米。它是第二章寡核苷酸、第三章信使核糖核酸疫苗、第五章基因编辑能够进入细胞的关键。 要解决的问题：核酸带负电荷，细胞膜也带负电，裸露的核酸根本进不去；而且核酸在血液中几分钟就被核酸酶降解。 原理： ●包裹与压缩：把核酸和一种带正电的“可电离脂质”混合，在特定酸碱度下，脂质带正电、与核酸静电结合，同时其他辅助脂质（磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质）围在外面，形成一个致密颗粒。核酸被保护在里面，免受降解。 ●进入细胞：颗粒被细胞吞噬进入内涵体。内涵体逐渐酸化，可电离脂质在酸性环境下进一步质子化、破坏内涵体膜，核酸逃逸到细胞质中，发挥作用。 ●肝靶向：未经修饰的脂质纳米颗粒静脉注射后，主要被肝脏摄取。这正好适合第二章提到的许多寡核苷酸靶点（如转甲状腺素运载蛋白）。要送往其他组织，需要在颗粒表面挂上特异的配体，或改变脂质组成。 代表药物 小干扰核糖核酸脂质纳米颗粒：patisiran（中文通用名尚未确定）→ 转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性 ↔ 第二章 活性成分靶点：转甲状腺素运载蛋白的信使核糖核酸。 为什么用这种制剂：这是全球第一个获批的小干扰核糖核酸药物（2018年，美国），也是第一个证明脂质纳米颗粒能把核酸药物安全、有效地送入人体肝细胞的产品。它每三周静脉输注一次。第二章提到的布特西兰改用N-乙酰半乳糖胺偶联递送、每三个月皮下注射一次，但它针对的是同一个靶点。 信使核糖核酸疫苗脂质纳米颗粒：新冠病毒信使核糖核酸疫苗 ↔ 第三章 为什么用这种制剂：疫苗的信使核糖核酸编码病毒刺突蛋白，注射到肌肉后，局部细胞（肌细胞和树突状细胞）摄取脂质纳米颗粒，读取信使核糖核酸并合成刺突蛋白，免疫系统据此产生抗体。没有脂质纳米颗粒，信使核糖核酸几乎立即被降解。这次疫苗的成功，让脂质纳米颗粒技术从实验室走向了数十亿剂的工业化生产。 技术挑战：信使核糖核酸疫苗需要超低温储存（辉瑞/BioNTech的产品最初要求零下70摄氏度），原因之一是脂质纳米颗粒在冷藏温度下不够稳定。后续改进的配方可以在普通冰箱温度保存。 CRISPR基因编辑脂质纳米颗粒（研发阶段） 活性成分：Cas9信使核糖核酸和向导核糖核酸 ↔ 第五章 为什么看好：第五章提到，exagamglogene autotemcel是体外编辑造血干细胞后回输。如果能把编辑工具直接用脂质纳米颗粒送进体内的肝细胞，就省去了采集、培养、回输的整套流程。这在动物身上已经成功，人体临床试验正在推进。挑战在于如何把颗粒送到肝脏以外的组织，以及如何进一步降低脱靶。 为什么脂质纳米颗粒是近十年的突破：可电离脂质是关键。早期尝试用永久带正电的脂质，毒性太大；后来发现在生理酸碱度下几乎不带电、只在内涵体酸化后才带电的脂质，既能帮助核酸逃逸，又大幅降低了毒性。这类脂质的筛选和优化是大量试错的结果，Moderna、BioNTech、Alnylam等公司各自有专利保护的脂质库。 同类思路：白蛋白纳米颗粒 白蛋白结合型紫杉醇 ［↔ 第一章（微管蛋白稳定）］→ 乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌 为什么用这种制剂：普通紫杉醇难溶于水，需要用聚氧乙烯蓖麻油助溶，而这种助溶剂本身会引起严重过敏，患者用药前必须预防性使用抗过敏药。把紫杉醇与人血白蛋白结合成约130纳米的颗粒后，不再需要这种助溶剂，过敏反应大幅减少，输注时间也缩短。白蛋白是否还能帮助药物更多地进入肿瘤，目前仍有争议。 6.2.4长效注射剂 要解决的问题：慢性病患者需要长期用药，每天甚至每周注射一次依从性差。能不能做到一个月、三个月、半年打一针？ 两类技术路线： （1）聚合物微球 ●原理：把药物分散在生物可降解聚合物（最常用的是聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA, poly(lactic-co-glycolic acid)））的有机溶液中，再在水相中乳化、除去溶剂，形成直径几十微米的微球，聚合物缓慢降解，药物逐渐释放。 代表药物 长效利培酮微球（Rykindo / 瑞欣妥）→ 精神分裂症、双相障碍 ［↔ 第一章（多巴胺D2受体拮抗）］ 为什么用这种制剂：利培酮每天口服，患者常因副作用或感觉好转而自行停药，疾病容易复发。做成每两周肌内注射一次的微球，血药浓度平稳，复发率下降。绿叶制药的产品2021年在中国获批（商品名瑞欣妥），2023年在美国获批（商品名Rykindo），是首个由中国药企自主研发并在美国获批的中枢神经系统新药[7]。 长效帕利哌酮棕榈酸酯（善久达 / Invega Hafyera）→ 精神分裂症 ［↔ 第一章（多巴胺D2受体拮抗）］ 为什么值得关注：同一个活性成分，强生做成了每月、每三个月、每半年三个规格。每半年注射一次的善久达2024年6月在中国获批，一年只需注射两次[8]。这是长效注射剂“做到极致”的例子。 长效纳曲酮微球（Vivitrol）→ 阿片类药物依赖、酒精依赖 ［↔ 第一章（阿片μ受体拮抗）］ 为什么用这种制剂：纳曲酮每天口服，依从性是最大问题。做成每月肌内注射一次的微球，在戒毒门诊由医护人员给药，患者不能自行停药，复吸率明显下降。 多肽微球与植入剂：亮丙瑞林微球、奥曲肽微球、戈舍瑞林植入剂 → 前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、肢端肥大症 ［↔ 第二章（促性腺激素释放激素受体持续激动、生长抑素受体激动）］ 为什么用这种制剂：第二章提到，这些多肽在体内几分钟到几小时就被清除，而治疗却要求受体被持续占据。做成聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球后，可以每月或每三个月注射一次。戈舍瑞林则做成米粒大小的固体棒，用粗针头埋在腹部皮下，聚合物逐渐降解释放药物。 为什么多肽特别适合这条路线：多肽日剂量小（微克到毫克级），一个月的药量能装进几十毫克微球里；小分子如果日剂量大，就很难塞进一针可注射的体积。微球的产业化也是从这类多肽开始的，亮丙瑞林微球上市已有三十多年。 （2）纳米晶悬液 ●原理：把药物研磨成纳米级的晶体（直径通常几百纳米），悬浮在注射液中。颗粒注射到肌肉或皮下后，缓慢溶解，持续释放。不需要聚合物载体，工艺比微球简单。 代表药物 卡替拉韦 + 利匹韦林长效纳米晶混悬注射液（海外商品名 Cabenuva；卡替拉韦即 cabotegravir，曾译卡博特韦）→ 人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1, human immunodeficiency virus type 1）感染 活性成分靶点：HIV整合酶抑制剂 + 非核苷类逆转录酶抑制剂 ↔ 第一章 为什么用这种制剂：这是全球第一个每月注射一次的HIV治疗方案（2021年美国获批）。两种药各自做成纳米晶悬液，分别臀部肌内注射。卡替拉韦注射液和片剂2023年7月在中国获批，利匹韦林长效注射液在中国的状态未查到[9]。 来那帕韦皮下注射液（商品名 Sunlenca / 萨兰卡）→ 多重耐药HIV-1感染治疗；暴露前预防（仅美国获批） 活性成分靶点：HIV衣壳蛋白抑制剂 为什么引人注目：每半年皮下注射一次，是目前给药间隔最长的抗HIV药物之一。它不是纳米晶：注射的是溶液，药物在皮下形成储库后缓慢释放；能做到半年一次，主要靠分子本身效力极强、清除极慢，制剂只需配合这一特性。中国2025年1月批准用于治疗，但预防适应症尚未获批[10]。 长效注射剂的共同挑战： ●局部反应：肌内或皮下注射几毫升悬液，局部常有疼痛、硬结。 ●首剂负荷：微球或纳米晶开始释放需要时间，所以通常需要先口服或静脉给药几周，建立稳态血药浓度后再改用长效注射剂。 ●不可逆：一旦注射，药物会持续释放数周到数月，即使出现副作用也无法立即撤药。所以长效剂型通常只用于已经证明患者能耐受口服药的情况。 6.2.5口服缓控释 要解决的问题：多数口服药在胃肠道中迅速释放、吸收，几小时后血药浓度就降到治疗窗以下，需要每天吃几次。能不能做成一天一次、甚至一天一次吃了还能平稳释放？ 两类代表技术 （1）渗透泵片 ●原理：药物装在一个半透膜包裹的小室内，膜上有一个激光打出的小孔。药片进入胃肠道后，水从半透膜渗入，推动药物从小孔缓慢挤出，释放速度由渗透压和小孔大小决定，与胃肠道pH和蠕动几乎无关。药片的“壳”会随粪便排出，患者偶尔能看到。 代表药物：硝苯地平控释片（拜新同）、哌甲酯控释片 ［↔ 第一章（L型钙通道拮抗、多巴胺与去甲肾上腺素转运体抑制）］ 为什么用这种制剂：普通硝苯地平吸收快、血药浓度骤升，会引起反射性心跳加快和面部潮红；控释片让血药浓度平稳，一天一次即可。哌甲酯控释片则按设计好的曲线在一天内分段释放，早上服一次就能覆盖整个上学或工作时间。渗透泵片的释放几乎不受进食和胃肠道pH影响，但专利和工艺门槛高，仿制难度大。 （2）吸收促进剂：让多肽能够口服 ●原理：多肽口服后会被胃肠道的酶切碎，即使完整保留也很难穿过肠壁。与吸收促进剂一起压片，可以在吸收部位局部保护多肽、并暂时提高黏膜通透性。 代表药物：口服司美格鲁肽 → 2型糖尿病（Rybelsus）；肥胖与超重（Wegovy 片剂） ［↔ 第二章（胰高血糖素样肽-1受体激动）］ 为什么用这种制剂：这个产品把司美格鲁肽和吸收促进剂（SNAC, sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate，通用名 salcaprozate sodium）一起压成片。药片在胃里溶解时，SNAC在局部提高pH、抑制胃蛋白酶对多肽的降解，并帮助多肽穿过胃壁吸收。这就是第二章提到的“口服版本”。 代价：即便如此，吸收的比例仍然只有百分之一左右（近似值），所以每周累计的口服剂量是注射剂量的上百倍（近似值），而且必须空腹、用少量水送服、服药后等半小时再进食，否则吸收会进一步下降。 最新进展：2025年12月，美国批准了每日一次、25毫克的口服司美格鲁肽用于减重（商品名 Wegovy 片剂），是美国第一个获批用于减重的口服胰高血糖素样肽-1药物[11]。 （3）增溶：让难溶的分子能被吸收 ●要解决的问题：第一章的新药中，相当大比例（常说的一半以上，近似值）水溶性很差。药物必须先溶解才能被吸收，溶不进去，再强的活性也发挥不出来。 无定形固体分散体：药物分子通常排列成规整的晶体，晶体越稳定越难溶。把药物和聚合物一起熔融后挤出（热熔挤出），或溶在溶剂中快速喷雾干燥，药物分子被“冻结”在聚合物中、来不及排列成晶体，成为无定形状态，溶解度可以提高几倍到上百倍（近似值）。聚合物同时阻止它在储存中重新结晶。 代表药物：许多抗丙型肝炎、抗艾滋病的复方片剂和第一章的部分激酶抑制剂都采用这种技术 ［↔ 第一章（病毒聚合酶与蛋白酶、蛋白激酶）］。 为什么难：无定形是“不稳定”的状态，温度和湿度会促使它慢慢变回晶体，溶出随之下降。所以这类片剂的稳定性考察要格外关注晶型变化，需要X射线粉末衍射（XRPD, X-ray powder diffraction）等方法定期检查。 ●口服纳米晶：把药物研磨到几百纳米，比表面积大幅增加，溶解变快。原理与6.2.4的注射用纳米晶相同，只是目标从“缓慢溶解”变成了“快速溶解”。 6.2.6吸入 要解决的问题：肺部疾病（哮喘、慢性阻塞性肺病）需要药物直接作用于气道；全身给药剂量大、副作用多。 原理：把药物做成细小的颗粒或雾滴（直径通常在1到5微米），吸入后沉积在支气管和肺泡，局部起效。这样全身暴露量很低，副作用少。 代表药物 吸入糖皮质激素 + β2受体激动剂复方制剂↔ 第一章→ 哮喘、慢性阻塞性肺病 活性成分靶点：糖皮质激素受体、β2肾上腺素能受体。 为什么用这种制剂：糖皮质激素抗炎、β2激动剂扩张支气管。吸入给药让药物直接到达病变部位，全身用量低，长期使用的副作用（如糖皮质激素的骨质疏松、高血糖）明显减少。 装置的重要性：定量吸入器需要患者在按压的同时深吸气，动作协调性差的患者（老人、儿童）用不好；干粉吸入器不需要协调，但需要患者有足够的吸气力量。这是“药械组合”中器械性能影响疗效的典型例子。 胰岛素吸入剂（Afrezza，中国未获批）→ 糖尿病餐时血糖控制 ［↔ 第二章（胰岛素受体激动剂）］ 为什么没有推广开：它起效快（约15分钟），适合餐时控制血糖。但肺功能不好的患者不能用，而且需要定期检查肺功能；患者接受度也不如皮下注射。它的前身产品Exubera因销售不佳已退市，Afrezza市场表现同样平淡。 6.2.7透皮 要解决的问题：慢性疼痛、激素替代、戒烟等需要长期、稳定给药，口服依从性差或胃肠道副作用大。 原理：药物从贴片缓慢释放，穿过皮肤进入血液。释放速度由贴片的设计决定：可以是药物均匀分散在基质中缓慢扩散（基质型），也可以是药物储存在一个腔室中通过膜控制释放（储库型）。透皮给药绕过了肝脏首过效应，生物利用度往往高于口服。 代表药物 芬太尼透皮贴剂 ［↔ 第一章（阿片μ受体激动剂）］→ 慢性中重度疼痛 为什么用这种制剂：芬太尼脂溶性高，容易透过皮肤。贴片每三天换一次，血药浓度平稳，患者不用频繁吃药，适合慢性癌痛。但首次贴敷后12到24小时才达到稳态，所以不适合急性疼痛。 滥用风险：使用过的贴片中仍残留大量药物，曾有人把用过的贴片煮水、提取芬太尼后注射，导致死亡。各国对这类贴片的回收和处置有专门规定。 睾酮透皮贴剂或凝胶 ［↔ 第一章（雄激素受体激动剂）］→ 男性性腺功能减退症 为什么用这种制剂：口服睾酮几乎全部在肝脏降解，肌内注射又会出现血药浓度的大幅波动。透皮给药能模拟生理性的缓慢释放。 尼古丁透皮贴剂 ［↔ 第一章（烟碱型乙酰胆碱受体激动剂）］→ 戒烟辅助 为什么有效：逐渐降低尼古丁剂量，减轻戒烟时的戒断症状，同时避免了吸烟带来的焦油和一氧化碳。 局限：只有脂溶性好、分子量小（通常小于500道尔顿，近似值）、药理活性强（日剂量在毫克级）的药物才适合做透皮剂型。大分子、水溶性药物几乎无法透皮吸收。 6.2.8眼用与鼻用制剂 要解决的问题：眼表有泪液冲刷，滴入的药物几分钟内大部分就流失了；眼内深处（视网膜、玻璃体）更难到达，频繁滴眼或反复注射都不现实。鼻腔则提供了另一条思路：黏膜薄、血管丰富，可以让药物快速进入血液。 代表技术与药物 环孢素眼用乳剂 ［↔ 第一章（钙调磷酸酶抑制）］→ 干眼 为什么是复杂制剂：环孢素几乎不溶于水，必须做成水包油的乳剂才能以足够浓度滴到眼表。乳剂属于美国食品药品监督管理局列出的复杂剂型，仿制品要证明油滴大小分布、药物在油相和水相之间的分配等都与原研一致，美国第一个仿制品直到2022年才获批（近似时间）。 眼内注射用糖皮质激素缓释植入剂（如地塞米松植入剂）→ 黄斑水肿、葡萄膜炎 原理：一个直径约0.5毫米、长几毫米的小棒，用注射器推入玻璃体。植入剂缓慢降解，持续释放糖皮质激素数月。患者不用频繁注射，炎症控制更平稳。 风险：眼内植入物可能引起感染、眼压升高、白内障，需要权衡利弊。 艾司氯胺酮鼻喷雾剂（速开朗） ［↔ 第一章（N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗）］→ 伴急性自杀意念或行为的成人抑郁症（与口服抗抑郁药合用） 为什么用这种制剂：鼻腔黏膜血管丰富，药物可以绕过肝脏首过代谢、快速进入血液，起效以小时计；传统抗抑郁药常需要四到六周才完全起效。每支装置只含固定的几揿剂量，并规定只能在医疗机构内、在医护人员观察下使用，限制了被滥用的可能。2023年4月在中国获批[12]。 6.2.9药械组合与皮下大容量注射 药械组合：自动注射笔、预充式注射器、定量吸入器都属于这一类。器械不是附件：注射笔的针头长度、推注力度和剂量刻度，吸入器每揿喷出的剂量和颗粒大小，都直接决定患者实际得到多少药。司美格鲁肽、阿达木单抗等需要患者在家自行注射的药物，几乎都配有预充笔 ［↔ 第二章、第三章］。对仿制药企来说，这意味着不仅要仿药，还要仿器械：仿制品与原研器械在使用方式上的差别必须逐项比较，差别可能让患者用错时，还要补做人因研究。 皮下大容量注射：这一类不是改变药物本身的剂型，而是改变给药方式，让原本只能静脉输注的大剂量抗体药物可以在几分钟内皮下注射完毕。第三章已经提到了透明质酸酶的作用机制，这里补充产品细节。 代表药物 帕博利珠单抗与重组透明质酸酶变体皮下注射剂（Keytruda Qlex）→ 多种实体瘤 ［↔ 第三章（程序性死亡受体1抗体）］ 为什么值得关注：静脉输注帕博利珠单抗需要30分钟，占用输液椅和医护时间。2025年9月，美国批准了帕博利珠单抗与berahyaluronidase alfa（一种重组人透明质酸酶变体，来自韩国Alteogen公司）的皮下注射剂型（Keytruda Qlex），可在约1分钟内完成皮下注射[13]。这类剂型正在成为大剂量抗体药物延长生命周期的标准做法。 技术授权模式：Halozyme公司开发的ENHANZE技术（重组人透明质酸酶PH20）已授权给罗氏、强生、百时美施贵宝、阿斯利康等十几家公司。2025年，Halozyme从这些合作伙伴获得的特许权使用费收入达8.678亿美元，同比增长52%，主要来自Darzalex SC（达雷妥尤单抗皮下剂型）、Phesgo（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗皮下剂型）和Vyvgart Hytrulo（efgartigimod皮下剂型）[14]。 6.2.10非特定靶点 这一节收纳那些不作用于特定受体或酶、而是靠物理化学性质起效的复杂制剂。 聚合物结合剂 司维拉姆（sevelamer）→ 慢性肾病患者的高磷血症 ［↔ 第一章非特定靶点］ 要解决的问题：慢性肾病患者无法有效排出磷，血磷升高会导致血管钙化、骨病。 为什么有效：司维拉姆是一种不被吸收的聚合物，带正电荷，在肠道中结合磷酸根，阻止磷吸收，随粪便排出。它取代了早期的含铝或含钙结合剂，避免了铝中毒和血管钙化。 为什么是复杂活性成分：它是交联的聚合物，分子量分布宽、结构不均一，与静脉铁剂、格拉替雷类似，属于非生物复杂药物。 帕替罗默（patiromer）→ 高钾血症 为什么有效：原理与司维拉姆相似，在肠道中结合钾离子，阻止钾吸收，降低血钾。它让一些因担心高钾血症而不敢用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（第一章的降压药）的心衰或肾病患者，能够继续用这些救命药。 在中国的状态：2026年1月有进口申请被受理，截至查到的资料尚未获批[15]。 6.3研发 复杂制剂的研发不是“先有分子、再想怎么包”那么简单。很多时候，制剂的开发和活性成分的开发几乎是同步的，因为制剂决定了药物能不能进入细胞、能在血液中停留多久、会在哪里释放。 6.3.1发现与优化的规律 （1）“工艺即产品”意味着参数空间巨大 一个脂质体的性能取决于：脂质组成、摩尔比、药物装载方法、粒径、表面电荷、聚乙二醇链长度、制备温度、搅拌速度、酸碱度。每个参数都有一个合理范围，组合起来就是一个多维空间。早期开发常用“一次变一个因素”的方法，效率很低；现在更多采用实验设计（DOE, design of experiments），用统计方法同时考察多个因素的交互作用，找到最优区域。 （2）体外释放不等于体内行为 脂质体在试管里释放药物的速度，和它在血液、肿瘤组织中的释放速度可能完全不同。血浆蛋白、酶、细胞摄取都会影响释放。所以体外筛选只是第一步，真正的验证要靠动物实验。这也是为什么复杂制剂的临床前开发周期不比新分子短多少。 （3）放大是另一个“开发” 实验室里用磁力搅拌和超声做出来的脂质体，和工厂里用高压均质机、微流控混合器做出来的，粒径分布可能不一样。聚合物微球更麻烦：喷雾干燥、挤出成球、溶剂挥发速度稍有变化，微球的孔隙率、释放曲线就会偏移。所以工艺验证在这里不是走形式，而是真正决定产品能不能重现。 （4）仿制复杂制剂的策略 ●仿脂质体、纳米颗粒：要证明粒径分布、包封率、表面电荷、体外释放曲线都一致，还要做药代动力学对比，有时还需要局部药物分布研究。美国对第一个仿制品要求最严，后面的可能会宽松一些。 ●仿微球：除了上述指标，聚合物的分子量分布、残留溶剂、微球形态都要一致。有些长效微球的原研产品专利到期后，十几年都没有仿制品上市，就是因为难度太大、回报不确定。 ●仿静脉铁剂、格拉替雷：这类非生物复杂药物，欧美监管机构不再把它们当普通仿制药，而是要求提交与原研品“相似性”的一整套证据，类似于生物类似药的申报路径。 6.3.2关键实验与设备 实验类型 目的 典型设备或方法 粒径与分布 测量纳米颗粒、脂质体、微球的大小和均一性 动态光散射仪（DLS, dynamic light scattering）、激光衍射仪、显微镜 表面电荷（Zeta电位） 预测颗粒稳定性和与细胞的相互作用 Zeta电位分析仪 包封率与载药量 测量有多少药物被包进颗粒里 超速离心或超滤分离后，用高效液相色谱或质谱测游离药与总药 体外释放 模拟药物从制剂中释放的速度 透析袋法、流通池法、美国药典溶出仪 形态观察 看颗粒的形状、是否聚集、内部结构 透射电镜（TEM, transmission electron microscopy）、冷冻电镜、扫描电镜（SEM, scanning electron microscopy） 热分析 测量药物在载体中的晶型、是否与辅料相容 差示扫描量热仪（DSC, differential scanning calorimetry）、热重分析（TGA, thermogravimetric analysis） 药代动力学 测量制剂在动物或人体中的血药浓度-时间曲线 液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS, liquid chromatography-tandem mass spectrometry） 组织分布 测量药物在各组织中的浓度，验证靶向效果 放射性同位素标记 + 闪烁计数，或荧光标记 + 成像 为什么冷冻电镜很重要：普通透射电镜需要把样品染色、干燥，脂质体在这个过程中会变形甚至破裂。冷冻电镜把样品瞬间冷冻在液氮温度，保持了水合状态下的真实形态，是观察脂质纳米颗粒内部结构的金标准。这项技术获得了2017年诺贝尔化学奖，如今在制剂研发中也成为常规工具。 6.3.3通量、人工与自动化 脂质体/脂质纳米颗粒制备（实验室规模） 典型通量 几毫升到几十毫升/批　人工强度 中　自动化程度 中到高 微流控芯片可自动混合、控制流速和比例；实验室挤出器可程序化控制压力和循环次数 聚合物微球制备（实验室规模） 典型通量 几克到几十克/批　人工强度 高　自动化程度 低 喷雾干燥、乳化的参数可自动控制，但配料、取样仍需人工 粒径测量 典型通量 几分钟/样品　人工强度 低　自动化程度 高 动态光散射仪自动进样、测量、出报告 包封率测定 典型通量 几十分钟到几小时/样品（含分离和色谱）　人工强度 中　自动化程度 中 超滤或离心需人工操作；色谱进样和分析可自动化 体外释放实验 典型通量 几小时到几天/样品（取决于释放周期）　人工强度 中　自动化程度 中 溶出仪可自动取样、进样到色谱；但更换介质、清洗仍需人工 电镜样品制备与成像 典型通量 几小时/样品　人工强度 高　自动化程度 低 冷冻制样需要熟练操作；成像参数可程序化，但样品定位和焦点调整常需人工 稳定性考察 典型通量 几个月（需定期取样测试）　人工强度 中　自动化程度 低 恒温恒湿箱自动控制环境；取样和检测需人工；可用稳定性管理软件自动提醒取样时间点 为什么自动化程度不如小分子高：小分子药物研发中，化合物合成、纯化、活性筛选都有成熟的高通量平台，一天能处理几百个化合物。复杂制剂的“样品”是纳米颗粒或微球，制备和表征都更费时，而且许多关键步骤（如冷冻电镜样品制备）依赖操作者的经验，难以完全自动化。不过，微流控技术正在改变这一点：一些公司（如Precision NanoSystems，已被Cytiva收购）开发了台式脂质纳米颗粒制备系统，可以在几分钟内用微升到毫升级的原料做出颗粒，参数重现性好，加速了早期筛选。 6.4生产 复杂制剂的生产与小分子化学药有本质不同：小分子可以终端灭菌，制剂过程相对宽容；复杂制剂多数不能高温灭菌，必须全程无菌操作，对环境和设备的要求接近生物药。 6.4.1工艺流程 以脂质纳米颗粒（如信使核糖核酸疫苗）为例： 1.原料准备：脂质溶解在乙醇中，信使核糖核酸溶解在酸性缓冲液中。两者分别过滤除菌，转入无菌容器。 2.微流控混合：两股溶液在微通道中以精确的流速比快速混合。混合瞬间，带正电的可电离脂质与带负电的核酸静电结合，自组装成纳米颗粒。整个过程在封闭系统中进行，减少污染风险。 3.透析与浓缩：用切向流过滤（TFF, tangential flow filtration）去除乙醇和未包裹的核酸，同时把缓冲液换成适合注射的溶液。这一步也在封闭系统中完成。 4.无菌过滤：通过0.22微米滤膜除菌。因为颗粒直径通常小于200纳米，可以顺利通过；但如果颗粒聚集或有大颗粒，就会堵塞滤膜，这是工艺失败的常见原因。 5.分装：在无菌灌装线上分装到西林瓶或预充式注射器。多数信使核糖核酸疫苗以冷冻液体形式储存和运输，也有企业在开发冻干剂型，以摆脱超低温冷链。 为什么新冠疫苗生产曾是瓶颈：2020-2021年，全球对信使核糖核酸疫苗的需求暴增，但生产脂质纳米颗粒的微流控混合设备、无菌灌装线、超低温储存设施都严重不足。辉瑞和Moderna紧急扩产，同时把部分生产外包给合同生产企业。Catalent是当时的主要受托方之一，为Moderna承担了大量疫苗的灌装。2024年12月，Novo Holdings以约165亿美元收购了Catalent，并将其中三个充填工厂转售给诺和诺德[16]。 以聚合物微球（如长效利培酮）为例： 1.乳化：把药物和聚合物溶解在有机溶剂（如二氯甲烷）中，加入水相，在高速搅拌或均质下形成水包油乳液（有机相为“油”，分散在大量水中），药物-聚合物溶液被分散成微小液滴。 2.固化：逐渐蒸发有机溶剂，或者加入固化剂，液滴凝固成固体微球。 3.洗涤与干燥：过滤收集微球，用水反复洗涤去除残留溶剂和游离药物，冷冻干燥或喷雾干燥。 4.过筛与分级：微球大小会有分布，用标准筛网筛分，丢弃过大或过小的颗粒，保留符合规格的部分。 5.分装：装入西林瓶，连同专用的复溶液和注射器具一起包装。使用前，医护人员或患者需要把冻干微球和复溶液混合，摇匀成悬液后注射。 难点在哪里：微球的粒径、孔隙率、药物分布都影响释放曲线。放大时，乳化的剪切力、溶剂挥发速度很难完全复现实验室条件。工艺验证要做连续三批，每批的释放曲线都要落在预定范围内，才能获批生产。 6.4.2质量评价实验与设备 检测项目 目的 方法或设备 无菌检查 确保产品无活微生物 薄膜过滤法或直接接种法，培养14天观察 内毒素 检测革兰阴性细菌内毒素 鲎试剂法（LAL, limulus amebocyte lysate）或重组因子C法 粒径分布 放行标准之一 动态光散射、激光衍射 包封率 保证每批的载药量一致 超速离心或超滤 + 色谱 游离药物 包封不完全的药物可能导致副作用或释放曲线偏移 超滤或透析后测上清液中药物浓度 体外释放曲线 批次放行和稳定性考察的核心指标 溶出仪或透析法，在多个时间点取样检测 渗透压与pH 注射液的基本安全指标 渗透压仪、pH计 可见异物 防止大颗粒、絮状物进入体内 目视检查（在明视和暗视下） + 颗粒计数仪 残留溶剂 有机溶剂残留超标会有毒性 气相色谱（GC, gas chromatography） 聚合物分子量与分布（微球） 降解速度与此相关 凝胶渗透色谱（GPC, gel permeation chromatography） 为什么复杂制剂的放行检测比小分子更慢：小分子片剂的主要检测是含量、溶出度、微生物限度，通常一两天出结果。复杂制剂的体外释放实验常常要跑几天到几周（长效微球尤甚），无菌检查要培养14天，所以从生产到放行往往需要一个月。这对供应链管理提出了很高要求。 6.4.3通量、人工与自动化 脂质纳米颗粒制备（工业规模） 典型通量 几升到几十升/批（每批可灌装几千到几万剂）　人工强度 低到中　自动化程度 高 微流控混合器、切向流过滤系统全自动运行；操作员监控参数并记录 聚合物微球制备（工业规模） 典型通量 几公斤/批　人工强度 中到高　自动化程度 中 乳化罐、溶剂回收可自动控制；但固化、洗涤、干燥、过筛仍需人工介入 无菌灌装 典型通量 每分钟几十到几百支（取决于灌装线速度）　人工强度 低　自动化程度 极高 全自动无菌灌装线：轧盖、灯检、贴标一气呵成；人员只在隔离器外监控 冻干 典型通量 每批几百到几千支（冻干周期几十小时）　人工强度 低　自动化程度 高 冻干机全自动控温控压；装卸料需人工（在无菌环境下） 粒径、包封率检测 典型通量 几小时到一天/批　人工强度 中　自动化程度 中 仪器自动测量；样品制备和数据审核需人工 体外释放检测 典型通量 几天到几周/批　人工强度 中　自动化程度 中 溶出仪可自动取样，进样到色谱；但需要人工更换介质、清洗装置 无菌检查 典型通量 14天/批　人工强度 低　自动化程度 低 接种后放入培养箱；每天目视检查有无浑浊，到期判读结果 为什么灌装是瓶颈：复杂制剂不能终端灭菌，灌装必须在A级（ISO 5级）洁净区进行，通常在隔离器或限制进入屏障系统（RABS, restricted access barrier system）内操作。建设和验证这样的产线成本极高（数千万到上亿美元，近似值），而且监管机构对无菌工艺的检查非常严格，任何偏差都可能导致整批产品报废。这也是为什么许多小型生物技术公司选择把生产外包给大型合同生产企业。 6.5代表性公司 复杂制剂领域的格局与前几章有两点不同。第一，平台技术本身可以成为生意：一家公司不一定要有自己的药，只要掌握一种递送技术，就能授权给许多药企、按销售额收取特许权使用费，Halozyme和Alteogen的透明质酸酶就是例子。第二，中国企业在这里起步较早、出海较顺：仿制复杂制剂需要的是工艺能力，而不是新靶点的发现能力，国内几家企业从脂质体、微球入手，已经有产品在美国获批。 类别 代表公司 与复杂制剂相关的代表产品或业务 原研——长效注射剂 强生（杨森） 帕利哌酮棕榈酸酯每月、每三个月、每半年三种剂型；艾司氯胺酮鼻喷雾剂 原研——长效注射剂 Alkermes 长效纳曲酮微球（Vivitrol）；长期为其他药企提供长效注射剂技术 原研——长效抗病毒 吉利德 来那帕韦每半年一次皮下注射剂 原研——长效抗病毒 葛兰素史克（ViiV） 卡替拉韦长效注射剂，与杨森的利匹韦林组成每月或每两个月一次的方案 原研——脂质体与局部镇痛 Pacira 布比卡因多囊脂质体（Exparel） 原研——核酸递送 Alnylam、Moderna、辉瑞与BioNTech patisiran（脂质纳米颗粒）；信使核糖核酸疫苗 原研——复杂活性成分 梯瓦、CSL Vifor 醋酸格拉替雷；羧基麦芽糖铁、patiromer 原研——口服多肽 诺和诺德 口服司美格鲁肽（Rybelsus、Wegovy 片剂） 平台授权 Halozyme 重组人透明质酸酶（ENHANZE）皮下注射技术，2025年特许权使用费约8.7亿美元 平台授权 Alteogen（韩国） berahyaluronidase alfa，用于帕博利珠单抗皮下剂型 复杂仿制药 Viatris、山德士、Amphastar 格拉替雷、依诺肝素、吸入制剂等复杂仿制品 中国企业——改良型新药与复杂仿制 绿叶制药 利培酮微球（瑞欣妥 / Rykindo，2023年美国获批）；紫杉醇脂质体 中国企业——改良型新药与复杂仿制 恒瑞医药 伊立替康脂质体（改良型新药）；布比卡因脂质体（2024年美国获批） 中国企业——改良型新药与复杂仿制 石药集团 米托蒽醌脂质体；多柔比星脂质体等纳米制剂 中国企业——改良型新药与复杂仿制 丽珠集团 亮丙瑞林微球等长效注射剂 合同研发生产组织 Catalent（2024年被Novo Holdings收购） 无菌灌装、口服改良释放、吸入制剂的受托开发与生产 合同研发生产组织 Lonza、Evonik 微球、脂质纳米颗粒的受托生产；Evonik同时是磷脂、可电离脂质和聚合物辅料的主要供应商 仪器设备 Malvern Panalytical 动态光散射、激光衍射粒度仪、Zeta电位分析仪 仪器设备 Cytiva（Precision NanoSystems） 微流控脂质纳米颗粒制备系统，从实验室到生产规模 仪器设备 Copley、安捷伦 吸入制剂的撞击器与溶出仪；溶出仪与色谱系统 仪器设备 GEA、Glatt 喷雾干燥、流化床包衣、冻干等制剂工艺设备 几点观察 ●生命周期管理是原研药企的核心动机。 帕利哌酮从每月一针做到半年一针、帕博利珠单抗从静脉改为皮下，背后都是同一个逻辑：在化合物专利到期前，用新剂型把患者留在自己的产品上。新剂型有新的专利和临床数据，仿制药即使上市，也只能仿老剂型。 ●透明质酸酶的生意说明平台的价值。 Halozyme自己几乎不卖药，2025年总收入约14亿美元，大部分来自合作伙伴产品的特许权使用费[14]。默沙东为帕博利珠单抗选择了另一家公司Alteogen的变体，说明这个平台也开始有了竞争者。 ●产能也是竞争力。 新冠疫苗时期，无菌灌装和脂质纳米颗粒的产能一度比技术本身更稀缺。诺和诺德通过Novo Holdings收购Catalent并接手其灌装工厂，目的之一就是保障自己注射笔产品的产能[16]。 ●复杂仿制药的“护城河”在工艺。 羧基麦芽糖铁在中国获批多年，至今仍只有原研一家；利培酮微球从2000年到Rykindo获批前，美国只有原研一家同类产品。能把工艺做出来的公司，往往能享受较长时间的有限竞争。 来源 [1] 美国食品药品监督管理局：复杂药品介绍与审评考量https://www.fda.gov/media/108937/download [2] 摩熵医药：仁合益康羧基麦芽糖铁仿制申请获受理，国内尚无国产仿制品获批https://www.pharnexcloud.com/zixun/zcsp_371775 [3] 丁香园：醋酸格拉替雷注射液在华获批http://commercial.dxy.cn/article/862496 [4] 医药魔方：恒瑞盐酸伊立替康脂质体注射液（II）获批上市https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/9e7fb7343194fed6441414cc2b3a8313 [6] 新浪财经：恒瑞布比卡因脂质体注射液新增适应症获批https://finance.sina.com.cn/cj/2025-07-01/doc-infcwvfw9425208.shtml [5] 摩熵医药：中国已上市脂质体注射剂盘点（2024）https://www.pharnexcloud.com/zixun/sd_7998 [7] 中国粉体网：绿叶制药利培酮缓释微球获美国批准上市https://news.cnpowder.com.cn/68407.html [8] 西安杨森：棕榈帕利哌酮酯注射液（6M）在华获批https://www.xian-janssen.com.cn/news/4733 [9] 新浪财经：葛兰素史克卡替拉韦在中国获批https://finance.sina.cn/stock/med/2023-07-13/detail-imzaprup8325885.d.html [10] 百配网：来那帕韦在中国获批治疗多重耐药HIV感染https://www.100pei.com/20000.html [11] AJMC：美国批准口服司美格鲁肽用于减重https://www.ajmc.com/view/fda-approves-oral-semaglutide-as-first-glp-1-pill-for-weight-loss [12] 西安杨森：盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂在华获批https://www.xian-janssen.com.cn/news/2990 [13] The Pharma Letter：美国批准帕博利珠单抗皮下剂型 Keytruda Qlexhttps://www.thepharmaletter.com/biotech-news/fda-approves-mercks-keytruda-qlex [14] Halozyme：2025年全年业绩https://www.prnewswire.com/news-releases/halozyme-reports-full-year-2025-record-revenue-of-1-4-billion-and-reiterates-strong-2026-financial-guidance-302689822.html [15] 新浪财经：帕替罗姆山梨醇钙口服混悬剂进口申请获受理https://finance.sina.cn/2026-01-31/detail-inhkcwht3101182.d.html [16] Catalent：Novo Holdings完成收购https://www.catalent.com/news/novo-holdings-completes-acquisition-of-catalent 未标注来源的药物机制、制剂原理、实验方法和设备信息属于教科书和行业通用知识；标注“近似”的数字为行业常见估计，仅供参考。Cytiva收购Precision NanoSystems一事因检索工具故障未能在写作时重新核实。 本章部分产品只在境外获批、未在中国上市，国家药典委员会尚未公布中文通用名，因此保留英文通用名或商品名（如 patisiran、patiromer、Vyxeos、Afrezza）。已在中国获批的产品使用中文通用名（如卡替拉韦、来那帕韦、醋酸格拉替雷）。