Interferon Beta-1a (Biogen, Inc.)

先说结论：不是！PEG化技术仍然是目前生物制药领域广泛应用的蛋白化学修饰技术，广泛及长期地临床使用是该技术路线安全可靠的铁证。这里也引用现行大学本科教材“人卫版《生物技术制药（第4版）》”原文对该技术路线的描述： 自1977年Davis首次采用PEG修饰牛血清白蛋白以来，PEG修饰技术迅速发展，并广泛应用于多种蛋白质化学修饰，PEG修饰技术也从理论走向实际的药物应用。目前，PEG是应用最为广泛的蛋白质化学修饰剂。 人民卫生出版社·《生物技术制药（第4版）》  1. 事出反常必有妖 其实，我也是没想到，一个诞生于1977年，如此成熟且广泛应用了这么多年的技术，却在2026的当下零星传出一些安全质疑。结合后台收到的读者反馈和简单搜索了一下，大概情况如下： 总结一下，这些消息称PEG技术有问题，具体说就是三个点：①PEG技术落后，就国内在用，国际上都不用了；②PEG会在体内造成蓄积；③PEG会造成细胞空泡化（包括脑细胞）。 要了解事情的真相，首先需要确认这些说法在中文互联网上的起源。所以，我在国内使用最广泛的搜索引擎“百度”按时间点分区索引，结果如下： 考虑到时效性，我们选定2010年开始索引。在2010年-2020年这11年间，所有的信息结果中，仅有如上截图这一条关于“PEG导致细胞空泡化”的内容，我们可以看到是2014年《浙江中医药大学报》一篇关于PEG对体外（敲重点：体外）不同类型细胞产生空泡的影响。 在2010年-2013年这4年间，所有搜索结果中，仅如上截图画红色标记处的2条信息提到关于PEG造成细胞空泡化或者安全风险【1】【2】。当我们点开这2条链接查看具体情况： 这是两篇行业相关的机构和组织对PEG的分析，绝大部分都是分析PEG的特性和优点，而提到的安全性风险评价依据也大都是来源于非临床研究（敲重点：非临床研究）。为了方便读者朋友查看，我上图专门把这些风险提示出处截图标红。（后面会详细分析这些说法信源可信度的问题） 继续搜索2024年到当下的这2年内的消息，就比较密集地出现了PEG导致细胞空泡化和安全风险的消息了。跟此前专业机构的相关研究报告不同的是，这两年内出现的内容是已经涉及大众科普和互联网讨论中，并且内容开始挂钩PEG化的长效生长激素安全性的问题了。打开这些内容仔细查看信源，要么没有，要么就还是来自于早期的一些非临床研究（敲重点：非临床研究）（后面会放出来一起分析）。  至此，我们大概梳理明白了事情的基本脉络：从2024年起，中文互联网上出现了拿着一些早期非临床研究结论，故意散布和渲染PEG风险论来攻击PEG化长效生长激素安全性的行为。 接下来我们逐一分析和解释这些论断和证据是否可信！  2. PEG是国外放弃了的落后技术吗？ 还是先请出我们的教科书，人卫版《生物技术制药（第4版）》给蛋白药物修饰技术专门开设了一个章节【文末扫码获取】，梳理了2019年之前FDA获批的部分经典化学修饰蛋白药物，请大家看看使用PEG技术的有多少！如下图： 信息高度发达的今天，不难证实近年来还陆续有PEG技术的新药在FDA获批，比如说2021年的培格司他普兰（Pegcetacoplan），2022年的泽勒普泰（Zilucoplan），2023年的Avacincaptad Pegol等，而更多PEG化药物的研发也一直在持续。 或许“有心者”还会继续质疑： “你说这些也不能证明PEG化生长激素安全啊，国外的长效生长激素都没有使用这个技术，就国内的厂家在玩（目前国内获批的两个长效生长激素金赛增和益佩生都是使用的PEG修饰技术），一看就有问题。” 那么好吧，我们再看看，国外到底有没有用！医药公众号“医药魔方”梳理过一篇关于长效生长激素的报告【3】，对部分长效生长激素研发历史做了汇总，如下图： 从时间节点上来看，国外医药公司，尤其还有诺和诺德和辉瑞这种国际制药巨头在长效生长激素的研发探索中首选路线就是PEG修饰，可惜的是因为一些原因失败了，才转为其他技术路线。不能因为老外失败了，我们中国人在这条路线上获得了成功，就回过头来喷这个技术路线有问题！这就好比我们找对象，首选的肯定是综合评估下来最好、最适合自己的，追求失败后才会基于现实考虑更换人选。一个有着基本道德底线的人，都不应该因为“女神”拒绝了你，你就到处造谣毁人清白吧。并且从上图我们也可以看出诸如其他“贮库技术”“蛋白融合技术”等路线，也有失败的可能。这里需要强调的是同一个技术路线，不同研发团队的技术细节不尽相同，这决定了药物最终是否能够成功上市；上图提到的已经有失败经验的“蛋白融合技术”路线，正是目前不少“在研长效生长激素”持续探索的道路。 国内外都看好的技术路线，我们中国人比老外做得好，获得了成功。反而成了某些人口中的“技术落后，只有中国人自己玩”，这种人的民族自信心得卑微成什么样子啊！  3. PEG会在体内蓄积吗？ 此前的索引的内容中【1】有称“最近有一些报道显示，长期给药会使PEG在组织内富集”的说法，并且给出佐证这种说法文献证据： Longley, C. B., Zhao, H., Lozanguiez, Y. L., Conover, C. D., Biodistribution and excretion of radiolabeled 40 kDa polyethylene glycol following intravenous administration in mice[J]. Pharm. Sci. 2013, 102, 2362–2370. 这应该就是“PEG会在体内蓄积”说法的源头了。 那么这个结论是否可信？我去下载了这篇文献，原文及翻译各位读者可自取【文末扫码】，这里我们直接看一下这篇文献的摘要，如下图： 这是一篇关于40KD聚乙二醇代谢的非临床研究，使用放射标记来观察40KD的PEG在小鼠体内的代谢过程，结论是该类型PEG终末半衰期为20小时，并广泛分布在小鼠各监测组织。 其实这个结论恰好说明了这是一种优秀的化学修饰剂，可以将目标药物投送到各相关组织。而是否蓄积跟半衰期与用药间隔关系很大，根据人民卫生出版社《药理学（第10版）》中关于半衰期的基础理论【文末扫码】，5个半衰期后，可以认为药物基本消除干净（约97%清除）。40KD的PEG终末半衰期20小时，5个半衰期就是100小时，约4天。如果用药间隔是7天的话，这个时间是远大于5个半衰期的。 所以，个人认为：以此文献为依据，给PEG下一个“长期给药会造成在组织富集”的结论实在牵强。40kdPEG给药间隔为7天，结论应该是不易蓄积的。（修饰后具体药物的半衰期和单纯的40kdPEG半衰期大概率也不相同，需要以实际药物数据为准，且“合理的蓄积”是维持药物疗效的保障） 另有，在一篇2021年的文章中，援引一篇2013年的文献，却表述为“最近的一些报导”......也着实不太严谨了！ 以上是我对于PEG蓄积说法的溯源和个人看法，各位读者和专家老师也可据这些证据自行判断这个说法的可信度。  4. PEG会有细胞空泡化等其他风险吗？ 我挑了用来支持这个说法援引比较多，比较有代表性的文献和大家一起看看，大概有这么几篇： Hu, X., Olivier, K., Polack, E., et al. In vivo pharmacology and toxicology evaluation of polyethylene glycol-conjugated interferon beta-1a[J]. Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 338, 984–996. Sari Gokay, S., Celik, T., Yusuf Sari, M., et al. Urticaria as a rare side effect of polyethylene glycol-3350 in a child: case report[J]. Acta. Clin. Croat. 2018, 57, 187–189. European Medicines Agency. CHMP Safety Working Party's Response to the PDCORegarding the Use of PEGylated Drug Products in the Paediatric Population. (2012) 戎怿，李浩运，李德利，等.聚乙二醇修饰药物非临床研究中聚乙二醇相关组织病理学改变及评价关注点[J].中国新药杂志,2024,33(19):2033-2037. 刘清扬,张娟,后子靖,等.长效生长激素制剂研究现状及进展[J].中国新药杂志,2024,33(03):247-254. （注意，该篇文献笔者个人认为，仅个人认为，有失偏颇，具体后面会讲，读者朋友注意甄别） 文献原文及翻译我也都整理在文末二维码中了，感兴趣的读者可以自行查阅。上述5篇文献的前4篇其实都蛮客观公正，但是经过笔者阅读下来，私以为这些文献并不能证明PEG化技术不安全，反而还是PEG化技术安全可靠的铁证。我们逐一进行分析： ①第一篇文献是关于聚乙二醇干扰素在恒河猴中的毒理研究。摘要和安全性结论部分如下： 可见在一篇专门进行毒理研究，并且总体结论为安全的文献里，故意挑出一些“异常结果”就给相关技术下“不安全、有风险”的结论是多么的欲加之罪！要知道任何药物，甚至任何物质都会有代表风险的一面，都以这样的逻辑来进行文献解读和判定，那么这个世界上怕是没有一样好东西了。 这代表了行业灰产惯用的经典手法，即“断章取义”！ ②第二篇文献是一例儿童使用聚乙二醇电解质（PEG-3350）进行肠道灌洗出现荨麻疹的病例报告。摘要如下： 这是2018年克罗地亚的一个病例，PEG-3350此前仅5例成人过敏报道，此例为儿童过敏的首例。PEG-3350致过敏概率极为罕见，这是其结构稳定、无生物活性的特性决定的。而生物制剂的致过敏概率为5%-10%【4】，使用稳定生物惰性的PEG修饰生物蛋白不仅可以增大分子量，延长药物半衰期，以达到长效的目的，还能通过物理屏蔽药物分子的抗原决定簇减少过敏反应发生的概率。可以简单但是不那么严谨的理解为“用一个过敏率极低的物质去修饰一个过敏率不那么低的物质，然后让总体的过敏率降低”。所以PEG化的生物药（比如PEG化的长效生长激素），不但不会增加药物过敏风险，反而还能降低过敏发生的概率。 这代表了行业灰产惯用的另一经典手法，即“以偏概全”！ ③第三篇和第四篇文献是关于在非临床研究中（敲重点：非临床研究）PEG引起细胞空泡化回应与探讨。相关摘要如下： 可见，相关文献首先是肯定了PEG作为化学修饰剂在制药行业中的广泛应用。然后提到在非临床研究（敲重点：非临床研究）中观察到的细胞空泡化的现象，推测可能是细胞排异的正常生理反应，但针对不同细胞的具体机制和长期影响需要持续关注。CHMP的这篇回应来自于2012年，说明相关现象早已被关注。《中国新药杂志》这一篇发布于2024年，对这一现象做了更加系统的回顾和论述，如下图： 由此可见，聚乙二醇修饰技术广泛应用于蛋白药物修饰，而细胞空泡化的现象也早已被学界关注到，不过此现象只出现在非临床研究（敲重点：非临床研究）中，也未见明确的器质性和功能性损伤，有学者提出这可能属于一种正常的排异适应性反应。并且此类药物几十年来广泛的使用，并未发现这一现象出现在临床实际中。全球仍有近50个PEG药物处在临床试验的不同阶段。一个早已被关注到的，仅存在于非临床研究中，且未见明确损伤的现象，经受住了三十余年的临床验证，这反而能证明PEG药物的高度安全性。 这代表了行业灰产惯用的再一经典手法，即“危言耸听”！  5. 事又反常又有妖 接下来我们说一下上面标红的那第五篇文献，摘要如下： 这是一篇关于目前长效生长激素药物的综述，介绍了目前生长激素药物主流的5种长效化技术：贮库技术、PEG修饰技术、前药技术、非共价白蛋白结合技术、融合蛋白技术。具体内容中“前药技术”的篇幅却占到了其他4种技术的总和那么多，并对该技术的产品——由维生药业开发的“隆培促生长素”——极尽赞美之能事，颇有点“为了这点醋包这顿饺子”之嫌疑！全文我也放在文末二维码中，感兴趣的读者可以自行查看。 篇幅问题尚不是我质疑这篇文献公正性的主要原因。“前后不一，自相矛盾”才是我质疑它的主要原因。该文献中做了一张制剂总结的表格，如下图： 我们看到蓝框中罗列了PEG化合物分类中，除了当时国内已上市的金赛增，主要以研发失败项目为主，安科生物的PEG化长效生长激素和特宝生物的PEG化长效生长激素项目都没有体现，作为一个中国人在中国刊物中发表的综述，按道理讲不该这样来处理。 更有问题的是，文章中PEG技术部分依然提到PEG空泡化现象，引发PEG技术安全疑问，但是全文大吹特吹的“前药技术”使用的载体分子也是PEG啊（如上图红框），隆培促生长素的载体PEG也是要随注射入血的！如果作者真的认为PEG非临床研究中出现的空泡化现象需要关注，为什么只在PEG修饰的长效生长激素上面提，而到以PEG为载体的隆培促生长素中却只字不提，绝口赞美？ 更有值得一提的是画蓝线的ARX201这个失败项目的技术细节，是因非临床研究中“脉络丛室管膜细胞”中出现PEG而终止研发的，这应该也是谣言攻击PEG会导致脑细胞空泡化的信息源头。上图表格中我们可以看到这个药物的设计思路是“30KD的PEG掺入rhGH”，掺入这俩字都很灵性，笔者去进一步了解了一下技术细节，简单解释出来就是，通过“基因工程技术”将一个非天然的氨基酸并入到rhGH中，然后再让PEG来修饰并入的这个非天然氨基酸上的位点。这个药物的技术难度和实际路线其实跟单纯的PEG化学修饰技术已经有很大的不同了，就这样直接归类为PEG化学修饰一起讨论，大家可以自行评估是否合理。当然这个药在动物试验阶段就因上述问题终止研发了。而其他几个失败的，以及中国的几个成功的PEG化学修饰长效生长激素并没有出现这个问题。反过来说也可以，如果有这种风险，在动物试验阶段就已经会被叫停了，根本不可能上市！ 而被这篇综述遗漏的安科生物和特宝生物的PEG化长效生长激素项目是什么情况呢？ 特宝生物的益佩生已于2025年5月上市，各项临床结果均比较优异，尤其三期临床结果IGF-1水平持续平稳，不太能支持这篇综述对PEG长效生长激素的安全质疑，本号此前不少文章都讨论过，这里不再赘述。 而安科生物PEG化长效生长激素的进展确实好久没有听到风声了，笔者就去查了一下安科生物的财报，您猜怎么着？他们在24年财报中【文末扫码】直接把这个项目给“计损”了。如下图 好家伙，这也是两千五百万啊，就这么直接计损，怎么考虑的呢？在网上继续冲浪寻找答案，发现了之前安科生物官方回应记者采访的报道【5】： 维升药业！安科生物！哦！这一切仿佛就能连起来了！ 2024年真是一个神奇的年份，神奇地充满很多巧合！ 这一年安科生物将自己此前一直推进的PEG化长效生长激素项目计损；这一年安科生物与维升药业建立合作，共同推进隆培促生长素在国内的商业化；这一年出现不那么公正的关于长效生长激素的综述；这一年中文互联网上开始爆发对于PEG化长效生长激素安全质疑的科普和讨论......  0. 说在最后 2014年上市的金赛增作为全球范围内在售时间最长，儿童使用人数最多的长效生长激素产品，是PEG化学修饰技术非常有代表性的一款药物。超10年10余万例的真实世界使用经验【6】，有力地证明了这款药物及这个技术路线的生长激素总体安全有效；2025年上市的益佩生作为PEG化长效生长激素的后辈，在半衰期、生物活性及辅料搭配上做出迭代更新，以GHD三期临床中更小有效剂量，更平稳IGF-1水平等提升获批，和金赛增一起服务更多矮小儿童。 每个人都有自己的情感好恶，有自己的立场。这个世界上的事情很多也都不是非黑即白的；商战也不都是“拿人DA资料”、“歪曲事实”、“网上骂战”这么朴实无华的，真正的敌人往往隐藏在你留意不到和看不见的地方积蓄能量，在关键时刻，给予致命一击！高端的商战可谓“以身入局，胜天半子”。 关于我的身份，大家也不要猜了。我可能不能成为所有人的朋友，但绝对也不会是大家的敌人。不管大家评价如何，私以为自己一直都还是在按照“科学求知，实事求是”的准则做事情。我输出的内容也仅供大家参考，觉得写得好，能帮助到大家，是我的荣幸；觉得写的不好，打胡乱说，您就一笑了之，不要与我计较；发现事实错误，您提供依据，如若属实我立即删改道歉！ 所以，也希望大家不要再浪费精力来攻击我了，有这功夫，好好看看你们真正的敌人在哪里！有理让三分，无理别胡闹，都低调做好自己的事情！ 如果自己的产品值得设定的售价，其实并不需要做一些不体面的事情！ “宇宙就是一座黑暗森林，每个文明都是带枪的猎人，像幽灵般潜行于林间，轻轻拨开挡路的树枝，竭力不让脚步发出一点儿声音，连呼吸都小心翼翼……” “他必须小心，因为林中到处都有与他一样潜行的猎人。如果他发现了别的生命，不管是不是猎人，不管是天使还是魔鬼，不管是娇嫩的婴儿还是步履蹒跚的老人，也不管是天仙般的少女还是天神般的男神，能做的只有一件事：开枪消灭之！” “在这片森林中，他人就是地狱，就是永恒的威胁，任何暴露自己存在的生命都将很快被消灭。” ...... 这就像一场考验，谁也不知道考验有多少关，但每一关都是一道生死符。人类文明呢，就像一个天真无知的小孩子，误入了成年人的险恶世界。这个孩子手里拿着一袋黄金，在闹市上高喊：‘我有黄金！’引来无数贪婪的目光。” 刘慈欣·《三体》 相关阅读： 1.生物分析专栏 | PEG修饰药物的药代动力学和生物分析 2.PEG安全性（链接如下：） https://www.shenzhenenduring.com/page154_l=zh_CN&article_id=51 3.“长”治久安，生长激素进入长效新时代 4.生物制剂相关过敏反应：分类、诊断与管理 5.直击业绩会｜安科生物回应战略投资“竞争对手”：希望借此加速切入长效生长激素赛道（链接如下：） https://www.toutiao.com/article/7492066926412284452/ 6.长效生长激素何以安全？15万临床数据给出答案

编者按：多发性硬化（MS）是一种致残性自身免疫性中枢神经系统疾病。根据世界卫生组织官网数据，全球MS患者超过了180万。过去十多年间，多款疗法获监管机构批准治疗MS，极大改善了患者的生存状况。同时，全球目前还有一系列针对MS的研发管线正在持续推进，旨在为患者提供更好的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括MS在内各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 多发性硬化（MS）是一种终身进展的中枢神经系统自身免疫病，迄今还没有治愈手段。该病多见于中青年群体，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系统错误攻击包裹神经纤维的髓鞘，使其不断受损、脱落，进而影响大脑、脊髓及视神经的正常传导功能。MS会导致患者的行动能力与认知功能逐渐下降。 根据病程特点，多发性硬化可分为四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。其中RRMS最为常见，疾病常呈周期性复发与缓解，但每次缓解可能并不完全，残留症状会逐渐累积。RRMS患者有约四分之一在确诊10年内进展为SPMS，随着时间推移这一比例将更高。一旦进入SPMS阶段，症状多呈持续恶化趋势，患者逐渐丧失生活自理能力，甚至面临视力丧失和生命威胁。 图片来源：123RF 从19世纪到20世纪上半叶，科学界逐渐揭示MS的神经病学本质和其背后的免疫异常机制。20世纪50年代，科学家发现可的松等糖皮质激素能够缓解MS急性发作，但无法长期阻止疾病进展。 直到上世纪90年代，首批能够在缓解期控制病情的免疫调节剂问世，标志着“疾病修正疗法”时代的开启。随后，不同靶点、不同机制的疾病修正疗法相继出现，让控制MS进展成为了可能。过去十余年，更多新型疗法的不断诞生进一步改善了患者的长期预后。这篇文章也将回望近些年来多发性硬化创新疗法的发展历程。 传统免疫调节注射疗法 20世纪80年代末，研究者逐渐认识到异常的免疫攻击在多发性硬化病程恶化中发挥关键作用，于是开始探索各种免疫调节策略的治疗潜力。 重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）首先成为突破口。临床研究显示，它能显著延缓复发缓解型多发性硬化（RRMS）的自然进展，使患者在两年内的复发次数减少约34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）获FDA批准，成为能够真正改变RRMS病程的治疗手段。2022年，同类药物干扰素-β-1a（商品名Rebif）获批，其既能降低复发频率，还可延缓持续性残疾的出现。2014年，Rebif的升级版本——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）获FDA批准，延长了体内作用时间，从而降低给药频率，提高患者的长期依从性。 图片来源：123RF 除干扰素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫调节剂之一。它由四种氨基酸构成的多肽混合物组成，能够竞争性阻断免疫细胞与髓磷脂的异常相互作用，从而发挥保护作用。该药于1996年获FDA批准，用于RRMS的长期治疗。 这些注射疗法的成功标志着MS治疗从单纯缓解症状迈向真正能够改变病程的疾病修正治疗阶段。这类传统免疫调节剂至今仍是MS治疗体系中的重要基石。 生物制剂靶向疗法问世 传统免疫调节注射疗法改变了MS的治疗格局，但仍有约三分之一的患者几乎无应答。为了让更多患者获益，科研界和产业界开始探索生物制剂靶向疗法。 由Athena Neuroscience、Elan与渤健合作开发的natalizumab，是首个获批用于MS治疗的生物制剂类靶向药物。它的出现，源于一次“误打误撞”的研究发现。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室与Athena Neuroscience的泰德·耶德诺克（Ted Yednock）博士团队合作，希望了解MS的关键病理环节之一——淋巴细胞如何穿透血脑屏障。在动物实验中，他们意外发现一种“推波助澜”的分子——α4β1整合素，它能帮助淋巴细胞越过血脑屏障，引发大脑炎症。更令人惊喜的是，相应的抗体能够抑制这种异常浸润。 图片来源：123RF 意识到这项发现的突破性意义后，团队迅速调整方向，研发出针对这一靶点的人源化单抗natalizumab。凭借出色的临床数据，Tysabri（natalizumab，那他珠单抗）在2004年获FDA批准上市，用于RRMS的治疗。 长期随访数据进一步证实了其疗效：治疗两年后，与安慰剂相比，患者的残疾持续进展风险下降42%-54%，年复发率下降68%。 2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿仑单抗）也获批用于MS治疗。这一药物早在20世纪90年代末就已在少量患者中展现出抑制大脑新发炎症与减少复发的潜力。然而，尽管炎症减少，大多数患者仍表现出疾病进展，这一矛盾曾让研究团队困惑不已。 多年研究后，谜底终于揭晓：在MS的病程中，“炎症”与“退行性神经损伤”是相互关联但又相对独立的两条病理轨迹。MS的发作会引发炎症，同时累积神经损害；当损害达到一定程度后，即便炎症消退，退行性进展也会继续，就像滚下雪坡的雪球很难停止。因此，研究者推断：要让alemtuzumab发挥最大价值，需要尽可能在疾病早期使用。 后续的临床研究显示，接受alemtuzumab治疗三年后，患者年复发率下降74%，持续残疾累积风险下降71%，残疾评分也明显改善。最终，这款药物获得FDA批准，为RRMS患者带来了新的选择。 自2016年起，多款靶向CD20的单克隆抗体陆续获FDA批准，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞利珠单抗）；Kesimpta（ofatumumab，奥法妥木单抗）；Briumvi（ublituximab，乌妥昔单抗）等。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准的首个用于PPMS的创新疗法。PPMS占MS患者的约10%，没有明显缓解期，残疾累积更快，生活质量常受严重影响。 长期随访数据显示，经过奥瑞利珠单抗治疗11年后，PPSM患者中有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，提高了患者的依从性。 小分子疗法接力治疗 在相当长的时间内，获批上市的MS疗法往往需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，作用机制各异的小分子疗法由此诞生。 2010年1月，达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式获FDA批准，成为首个用于MS的口服药物。它是一种钾通道阻滞剂，通过改善脱髓鞘神经纤维的信号传导，帮助患者缓解步行能力下降这一最常见的功能障碍。临床研究显示，约三分之一的患者在服用达伐吡啶后步行速度明显提升，部分患者甚至能接近恢复正常步态。 另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制活化T/B细胞的增殖，但保留正常免疫反应；富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）则通过激活Nrf2通路发挥免疫调节及细胞保护作用。 其中，S1P受体调节剂因靶点明确、疗效突出而成为一类重要的小分子疗法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）获FDA批准，成为可显著降低MS复发率的口服疗法。它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合，使其滞留在淋巴结，从而减轻中枢神经系统的炎症。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发。 芬戈莫德的升级产品——第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性。它通过与二者的结合，既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。 更多新研究助力MS治疗 尽管现有疗法在治疗MS方面已显示出疗效，然而由于血脑屏障的存在，它们在清除中枢神经系统中的浆细胞方面效果有限。而科学家正考虑借助嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，来帮助解决这一难题。 今年，一项《细胞》研究证实了靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法在治疗进展型多发性硬化（PMS）中的安全性和有效性。据介绍，共有5名PMS患者参与了1期临床试验，他们接受了抗BCMA CAR-T细胞疗法。结果，患者中枢神经系统中的浆细胞减少。在随访时间最长为9个月的病例队列中，观察到了显著的功能改善。此外，治疗还减轻了患者脑脊液中的小胶质细胞活化。 今年的另一项《细胞》研究指出，在MS患者的神经元中，干扰素-γ（IFNγ）会诱导免疫蛋白酶体亚基PSMB8的表达，导致代谢关键酶PFKFB3积累，进而引发炎症和神经退行性病变。而抑制这两种分子，能够在小鼠中改善MS症状，从而为MS治疗提供了新的靶点。 如今，产业界也在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗MS的新疗法。当前，有近80款针对MS的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸为其中一些获批疗法或在研疗法提供赋能，通过“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、从而早日造福病患。 在对抗MS的漫漫征途中，科学家数十年如一日的追寻带来了一款又一款的MS疗法。我们也期待，在未来能见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者开启生命的新篇章。 参考资料： [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf.  Retrieved Oct 20, 2025 from https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf [2] History of Multiple Sclerosis | MSAA. Retrieved Oct 20, 2025 from https://mymsaa.org/ms-information/overview/history/ [3] Ransohoff, R. M., Hafler, D. A., & Lucchinetti, C. F. (2015). Multiple sclerosis—a quiet revolution. Nature Reviews Neurology, 11(3), 134-142. doi: 10.1038 / nrneurol.2015.14 [4] Lublin, F. (2005). History of modern multiple sclerosis therapy. Journal of Neurology, 252(Suppl 3), iii3-iii9. https://doi.org/10.1007/s00415-005-2010-6 [5] Treatment of Multiple Sclerosis. Retrieved Oct 20, 2025 from  https://www.nature.com/collections/whyfzwfvvr/timeline/ 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~