Ozanimod Hydrochloride

作者：甘坛焕、唐玉青 摘要 ■ 投资逻辑 创新转型成效显著，创新药收入占比持续提升至77%。公司聚焦神经、肿瘤、自免及抗感染四大核心治疗领域，深耕市场三十年。凭借自研+BD双轮驱动，商业化创新药已增至10款，创新药收入占比从2020年的45%提升至2025H1的77%，收入结构持续优化，创新转型成果显著。 短期来看，核心管线进入密集收获期，医保准入加速业绩兑现；重磅失眠药兼具消费属性，市场潜力巨大。短期来看，核心管线密集收获，医保加速放量：①肿瘤领域：科赛拉、恩立妥2024年底纳入医保目录，恩泽舒2025年底纳入医保目录，有望快速放量。②神经领域：重磅失眠药达利雷生作为非精二类管控品种，起效快、无成瘾性，竞品稀缺，兼具消费属性；先必新舌下片已获批用于急性缺血性脑卒中的神经保护，可与注射液序贯联用显著延长DOT，此外积极推进先必新舌下片卒中后认知障碍临床，有望进一步拓展应用场景。玛氘诺沙韦、乐德奇拜单抗等多款产品临床有序推进，后续有望协同现有渠道加速放量。核心产品密集进入收获期，营收和扣非净利润同比增速有望实现稳中有进。 长期来看，自研管线聚焦差异化，多款产品已实现BD，创新能力持续验证,技术平台和管线有望持续BD出海。NMTiADC新技术平台有望克服ADC耐药，后续相关产品进入临床有望加速验证平台实力。自研管线聚焦差异化靶点，SIM0709(TL1A/IL-23p19双抗)、SIM0613(LRRC15-ADC)等多管线均为潜力靶点。近几年公司多款早研管线出海,且合作对象不乏大MNC，创新能力持续获得认可;持续大力投入资源布局早研，多款产品具备BD及推进至临床后期潜力。 稳健增长系列品种持续贡献稳定现金流。先必新注射液深耕缺血性脑卒中市场，恩维达、恩度深度布局肿瘤领域，先诺欣聚焦抗感染领域，有望实现稳健增长；艾得辛在风湿免疫领域建立品牌优势，虽面临潜在集采风险，但成熟的销售渠道有望为后续自免管线放量提供支撑。 风险提示 销售不及预期；研发进度不及预期及研发失败，集采风险。 + 目录 一、创新转型逐步验证，成熟商业化能力保障产品放量 （一）创新转型成效显著，创新药收入占比持续提升 （二）创新转型得以验证，成熟商业化能力保障产品上市后实现快速放量 二、创新管线陆续步入收获期，增厚短期业绩 （一）近两年上市的肿瘤管线：陆续纳入医保目录，有望实现快速放量 （二）重磅失眠药达利雷生：非精二类管控，销售渠道更广，市场潜力巨大 （三）未来三年有望上市的创新管线：协同现有管线，商业化有望快速兑现 三、早研管线有望持续BD出海，创新能力持续验证赋能长期增长 （一）NMTi ADC新技术平台，有望克服现有主流毒素耐药 （二）早研肿瘤管线：靶点差异化布局，多款产品有潜在BD预期 （三）早研非肿瘤管线：多个新兴靶点、技术路径布局 四、稳健增长系列产品贡献稳定业绩支撑 （一）先必新：注射液有望实现稳健增长 （二）恩维达：首个皮下给药PD-(L)1抗体，后续业绩有望维持稳健 （三）恩度：公司布局肿瘤治疗领域的基石产品，有望贡献稳定现金流 （四）艾得辛：自免领域核心产品，后续或被集采但已有渠道有望助力后续产品管线 （五）先诺欣：深度布局抗感染领域，后续渠道优势有望助力玛氘诺沙韦等管线 五、风险提示 正文 一、创新转型逐步验证，成熟商业化能力保障产品放量 公司成立于1995年，重点聚焦神经科学、抗肿瘤、自身免疫及抗感染领域，同时积极前瞻性布局未来有重大临床需求的疾病领域。近几年创新药业务持续增长，已进入商业化的创新药扩展至10款（先必新注射液&舌下片、恩度、艾得辛、恩维达、科赛拉、先诺欣、恩立妥、科唯可、恩泽舒）。 （一）创新转型成效显著，创新药收入占比持续提升 2020年及以前仿制药是公司的核心业务与主要营收来源。2004年其首仿药必存（依达拉奉）上市，成为当时的重磅品种，2017年销售额超12亿元；此外舒夫坦、英太清等仿制药也持续贡献可观收入。2017-2020年，仿制药产品收入占总收入比例分别为75.6%、71.9%、64.6%、55.1%，主要营收来源仍为仿制药，但仿制药产品收入占比持续下滑。随着集采等政策落地，仿制药市场空间被压缩，也推动公司加速创新转型步伐。 2020年以后快速推进的创新转型阶段。2020年之后，公司进入创新转型快车道。公司一方面持续加码研发投入，自研持续推出新管线，2020-2024年5年间累计研发投入超68亿元，占营收比例均超20%；另一方面采用BD引进的高效模式扩充创新管线，既自主攻关核心技术，也通过合作引进潜力品种，如快速推进引进的CDK4/6靶点药物科赛拉、失眠药物科唯可等上市。这一阶段多款重磅创新药密集获批，如2020年卒中治疗领域创新药先必新、2022年全系骨髓保护创新药科赛拉、2023年国产首款3CL抗新冠创新药先诺欣等先后落地。 创新转型成效显著，创新产品陆续上市持续贡献业绩。2019-2024年间，多因素导致业绩整体波动明显：2020年因受疫情扰动院内产品收入下降以及早年核心产品必存（依达拉奉）未纳入2020年医保目录，导致收入、利润均下滑。而后2021-2022年出现恢复性增长，创新药管线上市带来一定收入贡献，但由于仿制药板块整体受到一定压力，收入整体呈现缓慢增长态势。2021-2023年因出售附属公司及投资组合公允价值变动导致非经营性利润波动，整体归母净利润表观增速波动明显。目前公司仿制药板块整体保持相对稳健，创新药持续放量，业绩持续贡献。2023年、2024年及2025H1公司经调整净利润分别为7.19亿元、10.18亿元（+41.6%）、6.51亿元（+21.1%），创新转型初见成效，创新产品陆续上市持续贡献业绩。 研发投入比例整体居于行业前列，短期或因研发投入的阶段不同有所差异。我们对比几家头部创新药公司发现，公司研发投入比例整体处于中等偏上水平。考虑到近几年公司多款重磅产品获批上市或进入NDA阶段，早研管线逐渐增加，研发投入或有阶段性波动，但长期看，预计随着新管线的持续推进，后续研发投入仍有望保持持续提升。 近期完成配股收取的净额约15.54亿港元，其中90%拟后续用于研发投入，后续研发投入有望进一步增加。2025年9月公司完成配股，1.21亿股认购股份已由卖方按每股认购股份12.95港元的认购价认购，从认购事项收取的所得款项净额合共约15.54亿港币，其中按照公告约90%（合计约13.98亿港币）将用于后续研发投入，推动在中国及美国针对研发阶段新药的临床研究，以加速研发进程、支持已批准的创新药物的新适应症扩展，以进一步提高产品价值及市场覆盖率。预计后续研发仍有望维持较高水平。 （二）创新转型得以验证，成熟商业化能力保障产品上市后实现快速放量 截至中报发布日，公司拥有创新药研发管线超60项，临床管线持续丰富，管线布局梯队完整，早研管线众多，后备力量充足。近几年多款自研或BD引进的创新药产品陆续上市，多个自研早期管线BD出海，叠加成熟商业化能力推动上市的创新药快速放量，创新药收入占比持续提升，创新转型逐步得以验证；未来三年内仍有多款产品有望上市并陆续进入收获期，业绩有望快速增长。 创新转型验证一：多款自研、引进的创新药管线近五年陆续获批上市 2020年起，公司的创新管线持续增加，从2款增加至2025年11月的10款，每年均有至少1款自研或BD引进的创新产品上市，2025年共2款产品上市，创新管线上市数量持续增加。此外，未来三年内仍有望有多款产品陆续获批上市，持续为公司创新转型提供动能。 创新转型验证二：管线布局梯队完整，多款自研管线BD出海 截至2025年中报披露日，公司拥有创新药研发管线超60项，在研创新药物形式涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、多抗、融合蛋白、ADC及小分子药等，丰富的管线储备具有巨大临床及商业化的潜力。其中，多款早研管线已BD出海，如SIM0500与AbbVie达成选择性合作协议，SIM0505与NextCure达成合作、SIM0613与Ipsen达成合作等。自研管线的BD出海进一步验证了创新研发能力的提升，且合作对象不乏大MNC，创新能力持续获得海外MNC及其他企业的认可。未来数十款自研管线中仍有新BD可能。 创新转型验证三：强势商业化能力下，创新产品上市后快速放量，占比持续提升 2025H1创新药收入占比近80%，创新转型成果显著。2020年以来，公司加速创新转型，创新药收入占比从2020年的45%提升至2025H1的77%，创新药收入绝对值从2020年的20.3亿元增长至2024年的49.3亿元，CAGR达25%。在强势的商业化能力下，创新产品一经上市可实现快速放量并快速贡献业绩，借助现有的中枢神经、肿瘤、自免、感染等渠道优势，后续管线多为上述领域产品，有望发挥极强的管线协同效应。 二、创新管线陆续步入收获期，增厚短期业绩 （一）近两年上市的肿瘤管线：陆续纳入医保目录，有望实现快速放量 恩泽舒：首个具有铂耐药卵巢癌全人群大分子VEGF，2026年医保执行后有望放量 苏维西塔单抗（恩泽舒）于2025年6月在国内获批，用于联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。同为VEGF靶点药物，苏维西塔单抗与贝伐珠单抗结合位点不同，结合活性更强，是铂耐药卵巢癌研究中唯一有明确OS获益的抗血管生成药物，苏维西塔单抗与VEGF受体结合不受VEGF165-G88A/Q89A突变影响（而该结合位点突变后，贝伐珠单抗无法结合，或可导致经治患者后续疗效不佳）。III期研究显示，对于贝伐珠单抗经治患者，使用苏维西塔单抗仍可显著获益。在一项纳入421例患者的铂耐药卵巢癌患者中开展的随机、双盲、多中心、III期试验显示，苏维西塔单抗联合化疗组mPFS为5.49个月，相比安慰剂组延长2.76个月，疾病进展或死亡风险降低54%（HR 0.46，p＜0.0001）；OS为15.31个月（HR=0.77,P=0.0304）。基于铂耐药卵巢癌患者迫切的治疗需求和苏维西塔单抗充分的临床证据，未上市前即获得权威指南A级强关注。苏维西塔单抗目前正式确认进入2025年医保目录，预计2026年正式执行医保后有望快速放量。 科赛拉：差异化布局化疗引起的骨髓抑制，2024年底纳入医保目录，后续有望快速放量 曲拉西利（科赛拉，Trilaciclib）是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞调亡，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤。曲拉西利与已上市传统 CDK4/6 抑制剂研发策略完全不同，从对骨髓造血干细胞和祖细胞的杀伤转变为保护，是可用于化疗前并拥有全系骨髓保护作用的创新药物。 差异化布局化疗引起骨髓抑制，可显著降低化疗造成的血液毒性同时减少血液毒性相关治疗药物使用。在广泛期SCLC一线治疗的随机对照临床研究（G1T28-02、G1T28-05）中，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗，结果显示曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF（粒细胞集落刺激因子）的使用和输血。另外，曲拉西利组和安慰剂组OS和PFS相似。2021年2月FDA加速批准曲拉西利上市。中国多家单位共同开展的曲拉西利在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期SCLC患者的Ⅲ期研究（TRACES研究），纳入95例一线和二线、三线治疗的中国广泛期SCLC患者，在化疗前给予曲拉西利可显著缩短第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（Odvs2d，P=0.0003）。此外，曲拉西利能够显著降低严重（4级）中性粒细胞减少症发生率（曲拉西利组：11.4%vs.安慰剂组：52.9%，P<0.0001）；显著降低3/4级贫血发生率（曲拉西利组：20.3%vs.安慰剂组：31.9%，P=0.028）；G1T28-05研究则显示显著降低3/4级血小板减少症发生率（曲拉西利组：1.9%vs.安慰剂组：37.7%，P=0.0026），减少了G-CSF的使用，并且没有发生额外的不可预期的毒性，同时对疗效没有影响。 2024年底纳入医保目录，国内外多临床指南关注，近几年有望快速放量。2022年7月科赛拉获得国家药监局附条件批准上市，2023年10月曲拉西利获得CDE常规批准，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。曲拉西利预防ES-SCLC一线治疗骨髓抑制已经纳入医保。2025CSCO指南中将曲拉西利列为广泛期SCLC初始治疗的I级关注，美国NCCN小细胞肺癌指南（2026v.2）中指出：使用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂的方案或含拓扑替康的方案时，可使用曲拉西利或G-CSF作为预防性选择，以降低化疗所致骨髓抑制的发生率。多个权威临床指南关注，叠加进入医保后可及性大幅提升，预计近几年有望实现快速放量。 恩立妥：2024年底纳入医保目录，首个国产EGFR单抗，有望快速放量 恩立妥是一种重组抗表皮生长因子受体（EGFR）嵌合单克隆抗体，与FOLFIRI联合用于一线治疗RAS/BRAF基因野生型的转移性结直肠癌（mCRC）。恩立妥采用特定表达工艺制备，有效避免了导致超敏反应的糖基化修饰，说明书无黑框警告。2024年6月，恩立妥获批准在中国上市，是首个获NMPA批准用于mCRC一线治疗的自主知识产权国产EGFR单克隆抗体创新药。恩立妥的成功上市，将为中国mCRC患者带来高质量且可负担的生物靶向治疗药物。2024年底进入医保目录并于2025年正式执行后，市场准入加速推进，预计未来三年有望实现快速放量。 （二）重磅失眠药达利雷生：非精二类管控，销售渠道更广，市场潜力巨大 中国失眠患者患病率较高，而失眠往往会导致诸多问题，疾病负担较重。中国成年人失眠患病率高达29.2%，其中15%符合临床失眠障碍诊断标准，老年患者数略高于中青年；女性、城市患者多于男性、农村患者。失眠往往会导致诸多问题：①直接影响：失眠导致日间功能损害，常见表现包括：疲劳感与精力不足；注意力涣散等，增加交通事故、工伤事故风险，带来严重社会负担；②间接影响——失眠是多种疾病的危险因素：失眠可使焦虑症和抑郁症的发病风险增加2-4倍；失眠患者的心肌梗死风险增加45%、糖尿病风险增加37%，带来较为严重的疾病负担。 失眠患者亟需疗效好且安全性高的失眠用药。尽管当下已有诸多失眠用药，但现有药物无法同时满足“入睡快”、“睡得香”、次日“精神好、不困倦”的临床需求。且现有治疗药物普遍存在耐受、成瘾以及药物相互作用等各种安全性问题。而对于特殊人群，如老年人、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺病等患者，目前同样缺乏足够安全有效的失眠治疗药物。因此，临床亟需疗效好且安全性高的失眠用药。 达利雷生有望成为新一代失眠药的最优选择。达利雷生为双重食欲素受体拮抗剂类创新药物，作用于OX1R、OX2R，带来更高的亲和力、更强的选择性，非抑制中枢机制，可有效的阻碍食欲素与其受体结合，精准调节睡眠、觉醒周期的“自然节律”，且无成瘾性，无明显戒断反应。药代动力学特征适配生理睡眠周期：①给药后1-2h血药浓度达峰——起效快，显著缩短入睡时间；②8小时合理半衰期——持续作用整夜，改善睡眠维持；③体内蓄积少——无残留，次日注意力、记忆力及操作能力不受影响，显著降低白天嗜睡、乏力等困扰。综合上述优势，达利雷生有望成为新一代失眠药的最优选择。 （1）疗效：达利雷生可持续、显著降低缩短入睡时间、改善睡眠维持 中国人群关键3期临床1（SIM0808-301研究）：随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究.主要研究终点：第1个月末入睡后觉醒时间（WASO）较基线的变化,关键次要研究终点：第1个月末总睡眠时间（sTST）较基线的变化。达利雷生组患者觉醒时间降低35分钟，较安慰剂改善15分钟；总睡眠时间延长50分钟，较安慰剂延长17分钟。 达利雷生国际多中心研究（NCT03545191）：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。主要研究终点：第1个月和第3个月时持续入睡潜伏期(LPS)和入睡后觉醒时间(WASO)较基线的变化；次要研究终点：日间功能情况（失眠的日间症状及影响问卷IDSIQ测量指标）。结果显示达利雷生持续、显著降低缩短入睡时间、改善睡眠维持。此外，达利雷生还可持续、显著改善IDSIQ总分及各域评分。 荟萃研究：一项包括20种失眠药物的研究显示，食欲素受体拮抗剂类药物（ORAs）相对其他失眠药物，具有显著的疗效和耐受性。达利雷生国际多中心Ⅱ期研究（一项随机，双盲，唑吡坦对照组研究）显示，达利雷生50mg在入睡后觉醒时间(WASO)、总睡眠时长(TST)、睡眠潜伏期(LPS)三个维度均显著优于唑吡坦（P<0.05)。 （2）安全性：无成瘾性，停药后无戒断反应，无反跳性失眠，且特殊人群亦适用 无成瘾性，停药后无戒断反应，无反跳性失眠 传统镇静催眠药易导致躯体依赖，可能出现烦躁、焦虑、失眠反弹等戒断症状;停药后，失眠加重，出现反跳性失眠。达利雷生作用于食欲素受体，不作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体；国内1项、国外5项研究、共2433例达利雷生患者结果显示，未发现滥用相关病例，无戒断反应及反跳性失眠。上市后美国真实世界数据未发现医疗成瘾和社会成瘾病例。 无宿醉感、昏睡感或认知功能损害 苯二氮卓类药物不良反应包括日间困乏、头昏、跌倒和认知功能减退等。达利雷生是唯一获批可改善日间功能的药物，长期、短期使用后嗜睡发生率仅为2%-4%。 特殊人群适用 ①老年人群：65岁以上患者无需调整剂量；②阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA):不会增加呼吸暂停/呼吸浅慢事件频率；③慢性阻塞性肺病(COPD):不会引起血氧饱和度下降。 竞争格局较好，目前国内非精神管控类竞品仅莱博雷生一款，市面上大部分失眠药物，如地达西尼等均被纳入精神药物管控目录中。后续有望借助院内外销售渠道快速放量。 （三）未来三年有望上市的创新管线：协同现有管线，商业化有望快速兑现 玛氘诺沙韦片/颗粒：流感创新药，已于2025年3月递交NDA 玛氘诺沙韦是一款cap依赖性核酸内切酶抑制药物，其作用机制聚焦于流感病毒的关键酶类——通过特异性抑制病毒中的cap依赖型核酸内切酶活性，直接阻断病毒自身mRNA的转录过程，使病毒丧失自我复制的核心能力，从发病根源上实现对流感病毒的精准靶向抑制。临床研究数据显示，玛氘诺沙韦对甲型、乙型和高致病性禽流感病毒均具有显著的抗病毒活性和良好的安全性。相比市面上已有的同类药物，玛氘诺沙韦还有口服药效不受食物影响、更高安全剂量等优势。玛氘诺沙韦Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果显示，所有流感症状中位缓解时间较安慰剂组改善了26.54%, 差异具有统计学意义（P<0.0001），且安全性与对照组一致。玛氘诺沙韦全病程仅需口服“一粒”，并可在24小时内阻止流感病毒复制，做到“一天转阴”，有望为广大流感患者带来便利。 引自安帝康，拥有其在大中华区的商业化权益，目前片剂、颗粒剂型分别于2025年3月、9月递交NDA，有望2026年获批上市。公司2023年10月与安帝康签订协议，获得玛氘诺沙韦在大中华区的商业化权益。2025年3月，玛氘诺沙韦片剂针对甲流、乙流感染适应症已经递交NDA，9月颗粒剂型亦递交NDA，一旦上市后可借助现有已上市管线先诺欣的渠道与销售团队，加速商业化放量。 LNK01001 (JAK1)：布局类风关和强直性脊柱炎，与现有管线协同较好 JAK1是胞内非受体酪氨酸激酶家族JAKs中一种重要亚型，与多种自体免疫疾病发病密切相关。国外已上市的高选择性JAK1抑制剂，在6项与甲氨蝶呤或生物制剂头对头治疗类风湿关节炎的临床研究中显示出显著优势。在强制性脊柱炎已经发表的数据中，JAK1抑制剂在与TNFα靶点重磅药物修美乐的头对头研究中得到充分优效结果。因此高选择性JAK1抑制剂是业界高度关注的下一代明星分子。 LNK01001是一款高选择性JAK1抑制剂，对多种自体免疫性疾病具有治疗潜力。公司于2022年3月获得类风湿关节炎和强直性脊柱炎的商业化权益，目前这两大适应症分别于2023年9月和2024年1月进入临床III期。 乐德奇拜单抗：7月已递交NDA，靶向AD等2型炎症反应疾病广阔蓝海市场 乐德奇拜单抗是康乃德自主研发的一款IL-4Rα单克隆抗体药物，通过特异性阻断IL-4与IL-13介导的信号传导通路，从机制层面抑制2型炎症反应的启动与进展。2023年11月，公司与康乃德达成合作协议，以首付款2100万美元+潜在里程碑付款1.2亿美元的交易金额，获得该药物在大中华区范围内的开发、生产及商业化权益。 目前，乐德奇拜单抗已于2025年7月向CDE递交成人中重度AD适应症NDA。除AD外，哮喘适应症已经进入III期临床，慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症目前处于II期临床阶段，有望后续陆续推进临床并申报NDA。 SIM0270（口服SERD）：靶向CDK4/6经治HR+/HER2- BC，目前处于III期临床阶段 我国乳腺癌2022年新发患者约36万人，HR+/HER2- BC为最常见的乳腺癌，约占65%~75%。根据WHO数据显示，2022年全球乳腺癌新发患者约230万人、仅次于肺癌的248万患者，占当年新发癌症患者数量的11.5%。而在中国，2022年新发乳腺癌患者数量约为36万人、为国内第六大癌种。庞大的乳腺癌患者人群催生出巨大的治疗需求，令相关药物市场规模快速增长。乳腺癌的基因分型按照雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）的表达水平及Ki-67增殖指数，主要分为三类亚型：①激素阳性/HER2阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）最为常见；②HER2阳性乳腺癌（HER2+ BC）的肿瘤增殖依赖HER2信号通路；③三阴乳腺癌（TNBC）因缺乏ER、PR及HER2表达，临床治疗选择相对受限。 内分泌治疗是 HR+/HER2- BC 的核心治疗手段，新一代口服SERD药物有望克服现有疗法耐药性成为新兴疗法。通过阻断雌激素对肿瘤的促生长作用发挥疗效，主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑等）、选择性雌激素受体降解剂（SERD）及 CDK4/6 抑制剂联合方案等。其中 SERD 类药物通过竞争结合ER、抑制受体二聚化并诱导其降解，双重阻断ER介导的肿瘤增殖，相较于传统SERM类药物更具作用优势。阿斯利康研发的氟维司群作为首个SERD药物，自2002年获批以来，凭借高ER亲和力和低耐药性成为临床各线治疗的基石药物，但仍存在生物利用度低、需肌肉注射、联合用药不便及高剂量毒性风险等局限，且一线治疗关注等级低于芳香化酶抑制剂。此外，内分泌治疗耐药是临床面临的主要挑战，约45%的HR+转移性乳腺癌患者存在ESR1基因突变，近半数耐药现象与该突变直接相关，因此研发新一代口服SERD药物以克服耐药性和现有疗法缺陷，已成为HR+乳腺癌领域的研发重点之一。 SIM0270为先声再明自主研发的口服SERD药物，与哌柏西利联合使用对晚期乳腺癌患者表现出可接受的安全性和耐受性，对ER+/HER2-晚期乳腺癌患者有良好的临床疗效。疗效可评估的患者中，确认的总缓解率(ORR)为41.5%，临床获益率(CBR)为82.5%。中位PFS未达到(NR)。在基线时存在ESR1突变的患者中，ORR和CBR分别为87.5%(7/8)和100%(8/8)。目前已于2024年11月开展针对乳腺癌的III期临床。 TGRX-326 (三代ALK)：I/Ib期临床展现出较好疗效，有望成为ALK阳性NSCLC新治疗选择 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因染色体重排见于3%~7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这类患者对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗敏感。克唑替尼（Crizotinib）是首个获批的ALK抑制剂，但接受该药物治疗的患者通常在1年内出现耐药。为解决这一问题，塞瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、伊鲁阿克（Iruplinalkib）、恩沃利替尼（Envonalkib）等第二代ALK抑制剂已研发上市，凭借更高的全身疗效和颅内疗效，成为此类患者更常用的一线治疗选择。然而，与克唑替尼类似，接受第二代抑制剂治疗的患者仍不可避免地会产生耐药，且二线耐药后的治疗选择极为有限。 目前，劳拉替尼（Lorlatinib）是唯一获批第三代ALK抑制剂药物，其在第二代TKIs治疗失败的ALK阳性患者中展现出理想的全身疗效和颅内活性。在初治患者中，劳拉替尼也显示出优于第二代抑制剂的治疗潜力——CROWN研究中，其5年PFS率达到前所未有的60%。但劳拉替尼治疗相关的不良事件发生率相对更高，包括水肿、高血压、周围神经病变等。此外，一线接受劳拉替尼治疗的患者中，有五分之二出现影响认知功能、情绪或行为的中枢神经系统相关事件，且在真实世界场景中这类事件的发生率更高。因此，临床上仍需研发具有更优“疗效-耐受性”特征的第三代ALK抑制剂，以满足ALK阳性NSCLC患者的治疗需求。 Deulorlatinib（TGRX-326）是一种第三代ALK/ROS1抑制剂，通过对劳拉替尼吡唑环上的N-甲基进行选择性氘代，deulorlatinib在临床前研究中表现出更高的稳定性，并能有效抑制多种ALK/ROS1变体和耐药突变。1/1b临床数据显示，deulorlatinib 60mg QD 治疗ALK阳性NSCLC ALK初治、一代ALK经治、二代ALK经治的ORR分别为87.9%、71.4%、38.1% ，颅内 ORR 分别为75%、50%、70.4%。G3不良事件发生率较低，整体安全性较好。deulorlatinib展现出持续的全身和颅内疗效，并具有更佳的耐受性，有望成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的新治疗选择。 氢溴酸氘瑞米德韦：最新引入的广谱抗RNA病毒产品，有望协同现有抗感染管线 2025年12月3日，公司与苏州旺山旺水生物医药股份有限公司就氢溴酸氘瑞米德韦订立许可协议。根据该协议，公司将获得氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂在大中华区用于抗呼吸道合胞病毒（RSV）感染以及抗人偏肺病毒（HMPV）感染适应症的独家许可权益。本次合作将进一步强化公司在抗感染领域的产品布局。 氢溴酸氘瑞米德韦是一款具有广谱抗RNA病毒潜力的口服核苷类药物，通过抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）发挥作用。其在国内用于治疗婴幼儿（1-24个月）RSV感染的Ⅱ期临床试验已完成，临床研究结果表明，氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂有良好的抗RSV疗效和安全性。基于该项临床试验的积极结果，氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定。此前，氢溴酸氘瑞米德韦片剂已在我国获常规批准，用于治疗轻中度成人新冠病毒感染。 三、早研管线有望持续BD出海，创新能力持续验证赋能长期增长 目前，公司研发同步聚焦肿瘤和自免优势领域。在技术路径上，ADC技术平台采用全新机制毒素，多款早研产品已实现对外授权合作，后续早研管线有望持续出海。 （一）NMTi ADC新技术平台，有望克服现有主流毒素耐药 以NMTi（肉豆蔻酰转移酶抑制剂）作为载荷用于ADC，有望实现： 多靶点协同抑制，覆盖多条致癌通路，有望克服耐药性 NMTi通过抑制N-豆蔻酰化，可同时作用于200余种依赖该修饰的蛋白质底物，这些底物广泛参与癌症发生发展的关键通路，形成“多靶点阻断效应”，有效避免单一靶点药物易出现的耐药问题。NMT通过其底物的作用支持促癌蛋白质合成通路，包括调控mTORC1信号通路的LAMTOR1、调控蛋白质分泌与折叠的ARF（ADP核糖基化因子蛋白）、ARL（ARF样蛋白）及GORASP（高尔基体重组堆叠蛋白）、参与线粒体呼吸的NDUFAF4（NADH脱氢酶[泛醌]1α亚基组装因子4）、抑制铁死亡的FSP1（铁死亡抑制蛋白1），以及介导生长因子信号的SRC家族激酶。在MYC基因（一种致癌基因）失调的癌症中，这些通路通常会被上调。NMTi可作用在多个关键通路，这种多通路协同抑制特性，使NMTi对复杂致癌网络的干预更彻底，尤其适用于难治性或多驱动突变癌症。 靶向“不可成药”癌蛋白，填补治疗空白 传统小分子药物难以靶向缺乏明确结合位点的蛋白（如ARF家族、GORASP），而NMTi通过调控这些蛋白的豆蔻酰化修饰，可间接干预其功能，为“不可成药”靶点提供治疗策略。例如BCR-ABL蛋白是首个获批的激酶抑制剂伊马替尼的主要作用靶点，然而由于伊马替尼对ABL激酶的选择性不足，其临床响应持续时间常受耐药性和毒性限制。Asciminib通过结合肉豆蔻酸，使BCR-ABL失活，进而恢复其变构抑制作用，进而使得BCR-ABL失活，并于2021年获美国FDA，成为首个靶向N-肉豆蔻酰化修饰的药物。 潜在的广谱抗肿瘤活性 有研究表明，在人类结直肠肿瘤、腺癌以及非恶性结肠息肉等早期癌变中，NMT存在高表达现象。NMT的表达水平与胆囊癌、口腔鳞状细胞癌、乳腺癌和脑肿瘤之间存在线性相关关系。有研究发现，与健康人群相比，NMT-1（NMT亚型1）在乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌中的表达水平平均分别上调3.7倍（p=0.032）、3.1倍（p=0.001）、2.3倍（p=0.003）和1.8倍（p=0.012），也提示 NMT-1抑制剂有望成为治疗这类癌症的潜在药物。 ADC分子范式有望拓展实体瘤应用 NMT 抑制剂偶联的ADC在提升疗效与耐受性方面展现出卓越潜力。近期研究报道，在通常对全身给药 NMT 抑制剂不敏感的乳腺癌、胃癌和前列腺癌异种移植模型中，此类 ADC 可实现肿瘤完全消退；且针对HER2、B7-H3、TROP2等肿瘤特异性抗原的多种 ADC 均呈现类似效果。这些极具前景的数据表明，通过 NMT 抑制剂的靶向递送，可延长其在肿瘤部位的靶向作用时间，从而将可治疗癌症的范围扩大至实体瘤。 海外Myricx Bio的NMTi ADC平台临床前疗效研究验证了其体外抗肿瘤活性。Myricx分别在World ADC 2023和AACR 2023上发布了关于NMTi ADC的相关海报，结果表明以NMTi为有效载荷的ADC MYX2449(Her2)、MYX2468(Trop2)和MYX2470(B7-H3)在一系列实体癌模型中均显示出良好耐受剂量下的广泛肿瘤消退。在AACR的体外和体内阳性数据表明，MYX2449对特定癌细胞系具有细胞毒性，对HER2高表达和低表达的癌症均具有抗肿瘤疗效，并且在体内模型中，其耐受性优于有效剂量的10倍以上。PoC阶段，Myricx在胃癌（GC）和乳腺癌（BC）体内模型中对MYX2449进行了测试（这类癌症大多表达HER2，且携带NMTi敏感性特征）。在胃癌异种移植模型中，5mg/kg剂量下MYX2449实现了显著肿瘤缩小，且在最高剂量20mg/kg时对食蟹猴仍具有良好耐受性。相较于金标准ADC药物德曲妥珠单抗，MYX2449展现出差异化活性和更优疗效，在乳腺癌异种移植模型中也取得了相似的疗效数据。 目前公司NMTi ADC平台正在积极推进中，一旦验证，有望快速推进产品管线布局，进一步丰富早研管线布局。 （二）早研肿瘤管线：靶点差异化布局，多款产品有潜在BD预期 1、SIM0237（PDL1/IL15v双抗）：I期初步数据优异，临床竞争格局好 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，非肌层浸润性膀胱癌约占75%。根据2019年全国肿瘤登记中心发布的数据：2015年我国膀胱癌发病率为5.80/10万（若以13亿人口测算，约11.5万人），位居全身恶性肿瘤的第13位，男性发病率为女性的3~4倍；死亡率为2.37/10万，位居第13位。根据美国ACS数据，2025年美国预计新发膀胱癌患者约8.48万人。整体发病率和死亡率均相对较高，疾病负担相对较重。膀胱癌又根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中NMIBC 约占膀胱肿瘤的75%。 目前疗法以手术为主，术后辅助治疗主要是化药或BCG灌注。根据卫健委发布的《膀胱癌诊疗指南2022》，目前我国根据NMIBC的复发风险和预后不同，分为低危、中危、高危和极高危四个组别，现有指南关注手术+术后膀胱灌注治疗：①手术首选诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），是 NMIBC 的标准治疗方式，兼具治疗与诊断价值，可完整切除可见肿瘤，还能取样活检明确肿瘤分级分期；针对部分高危/极高危患者，可采取根治性膀胱切除术。②术后辅助治疗：低危患者术后24小时内给予单剂量膀胱内化疗（如吉西他滨、丝裂霉素），可降低复发风险，之后仅需定期监测；中高危患者关注膀胱内药物灌注。其中高危患者首选BCG维持疗法，若BCG治疗无反应或患者不耐受，可选根治性膀胱切除术，也可采用派姆单抗免疫治疗或膀胱内化疗等方案。 现有研究证实，PD-(L)1和IL2/15Rβγc单药针对高危NMIBC均有较好疗效，SIM0237作为上述靶点双抗有望实现更好疗效。PD-1/L1和IL-15靶点药物单药或联合卡介苗 (BCG) 治疗NMIBC已显示出显著的临床获益。最新SIU2025会议上，公司公布了其I期初步结果：其单药剂量递增阶段纳入了17名对卡介苗无应答的高危NMIBC患者，三个剂量水平均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性：所有3名原位癌患者均达到完全缓解（CR），其中2名患者的CR状态到数据截止日期已分别维持6个月和12个月；另14名T1或高级别Ta期乳头状肿瘤患者中，12个月DFS率为69.2%（95% CI, 37.3%-87.2%）。整体疗效表现较优，26年期待在国际学术会议上有进一步数据读出。 目前在研双抗数量较少，SIM0237为目前唯一在研的PD-L1/IL-15，疗效表现优异。根据insight数据，目前全球针对NMIBC在研的双抗数量较少，国内进入临床阶段仅4家，SIM0237为唯一一款PD-L1/IL-15单抗，初步临床数据显示较其他双抗具有更优疗效潜力。 2、SIM0613（LRRC15-ADC）：肿瘤治疗的新星，已与法国益普生针对达成独家许可协议 丰富的纤维化间质是大多数实体瘤的典型特征，间质激活会促进癌细胞的癌变、治疗抵抗和转移扩散。因此，近年来，将肿瘤间质靶向治疗与标准治疗相结合已成为一种极具潜力的治疗策略。富含亮氨酸重复序列蛋白15（LRRC15）参与细胞间及细胞与基质的相互作用，因其在间充质来源肿瘤（如肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤）以及乳腺、头颈部、肺和胰腺肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞中高表达，而成为极具前景的抗癌靶点。利用特异性ADC有效靶向LRRC15，有望改善LRRC15阳性（LRRC15⁺）间充质来源癌症或间质促结缔组织增生性癌症患者的预后。 开发靶向肿瘤-间质相互作用的疗法日益受到关注。癌细胞与周围肿瘤微环境之间复杂且动态的相互作用，在决定癌症的恶性潜能和侵袭性进展方面起着关键作用。肿瘤细胞与其周围的间质细胞（包括成纤维细胞、星状细胞、内皮细胞、脂肪细胞、免疫细胞）以及细胞外基质（ECM）之间存在多种自分泌和旁分泌信号，这些信号帮助肿瘤细胞改造其微环境，以支持自身的增殖、生长、存活和转移特性。对于具有丰富纤维化间质的癌症（如胰腺癌、三阴性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌）以及与传统化疗抵抗和低生存率相关的非小细胞肺癌，这些相互作用具有重要的临床意义。多项研究表明，激活的间质会阻碍传统化疗药物的主动摄取，并创造有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。因此，开发靶向肿瘤-间质相互作用的治疗方法已引起越来越多的关注。 LRRC15 已成为针对癌相关成纤维细胞和肿瘤微环境治疗的新兴潜在靶点。肿瘤微环境中研究最广泛的成分之一是癌相关成纤维细胞（CAF），它通过多种机制在促进肿瘤发生和治疗抵抗中发挥关键作用，包括细胞外基质沉积和重塑、免疫调节、促进血管生成以及促进肿瘤微环境的代谢重编程。CAF在肿瘤微环境（TME）中被多种刺激激活，包括炎症因子（IL-1、IL-6 和TNF）、DNA 损伤（化疗或放疗继发）、生理应激和生长因子（成纤维细胞生长因子、PDGF和TGFβ），其中TGFβ驱动的癌相关成纤维细胞基因特征在癌症进展和免疫治疗抵抗中起重要作用。而富含亮氨酸重复序列蛋白 15（LRRC15）被发现在TGFβ驱动的癌相关成纤维细胞中高表达，并在间充质肿瘤（如胶质母细胞瘤、肉瘤和黑色素瘤）中直接表达，并作为肿瘤微环境中该癌相关成纤维细胞亚群的标志物，成为潜在新兴靶点。 LRRC-15 ADC有望实现精准定位+低毒性+克服耐药性的效果。多药耐药（MDR，包括固有耐药和获得性耐药）是导致化疗失败、转移扩散和复发的主要原因。药物失活、药物外排加速以及靶细胞适应等多种因素曾被认为是癌症中MDR的成因。然而，有研究指出肿瘤-基质相互作用是导致非细胞自主耐药机制的主要原因，并且靶向肿瘤基质联合常规标准治疗可能成为一种有前景的治疗选择。LRRC15是实体瘤治疗中一个重要且具有潜在应用价值的靶点，在特定间质来源肿瘤中的差异表达（与正常组织相比）使其具有靶向特异性和疗效，同时毒性较低，以ADC形式成药有望进一步精准定位，实现精准定位+低毒性+克服耐药性的三重效果。 2025年12月，公司与法国益普生针对SIM0613（LRRC 15 ADC）达成独家许可协议，法国益普生获得SIM0613大中华区以外的全球独家开发、生产和商业化权益。公司有望获得最高10.6亿美元的总交易付款，包括4500万美元首付款，以及研发、监管和商业化里程碑付款，此外，还可获得分级特许权使用费。 目前在研管线多处临床前阶段，AbbVie的同靶点药物ABBV-085展现出初步有效性。目前全球有多款管线在研，但基本处于临床前阶段，仅abbvie的ABBV-085（Samrotamab vedotin）处于临床I期。ABBV-085此前已披露有效性数据：①临床前研究：ABBV-085能够在体外系统中杀死LRRC15阳性癌细胞，并在代表不同LRRC15阳性实体瘤适应症的多种实体瘤模型中展现出体内疗效，在表达LRRC15的软组织肉瘤(STS)和骨肉瘤患者来源的异种移植瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性，在小鼠模型中，联用吉西他滨或抗PD-1抗体均显著提高了ABBV-085的抗肿瘤活性；②一项85例患者的I期临床：接受3.6mg/kg剂量治疗的骨肉瘤或UPS患者中，ORR为20%，其中4例患者达到确认的PR，另有2例UPS患者达到未确认的PR，在确认PR的患者中，m-DOR为8个月。（在局部晚期或转移性肉瘤的治疗中，化疗单药治疗的有效率仅为：多柔比星12%，异环磷酰胺6%-8%）。 3、SIM0500 (BCMA-GPRC5D-CD3三抗)：已与abbvie签订选择权协议，MM潜在BIC药物 靶向多发性骨髓瘤，我国每年新发患者约3万人。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。根据WHO2022年数据，我国每年新发MM患者约3万人。 人源化TCE三抗，可靶向2种肿瘤相关抗原，有望实现更好疗效。SIM0500可靶向两种肿瘤相关抗原，即人B细胞成熟抗原（BCMA，属于肿瘤坏死因子受体超家族，在恶性浆细胞表面呈特异性高表达，对促进浆细胞存活起着关键作用）与G蛋白偶联受体C家族5组成员D（GPRC5D，在包括多发性骨髓瘤在内的部分肿瘤中高表达，而在正常健康细胞中低表达，且对肿瘤细胞的增殖发挥关键作用），同时靶向T细胞表面抗原CD3，具有潜在的免疫调节活性与抗肿瘤活性。给药后，会同时靶向并结合肿瘤细胞表面表达的BCMA和GPRC5D，以及T细胞表面表达的CD3。 已与AbbVie订立海外许可选择权协议，潜在选择权益付款和里程碑金额最高有望达10.55亿美元。2025年1月，公司与AbbVie订立海外许可选择权协议。根据协议条款，先声再明将从AbbVie收取首付款以及最高10.55亿美金的选择性权益付款以及里程碑付款。先声再明将额外获得基于该产品在大中华以外地区净销售额的分级特许权使用费。 AbbVie有权就大中华地区净销售额收取分级特许权使用费。 获美国FTD认证，且具备潜在更好的安全性，给药更为便捷。2024年4月9日，SIM0500获得美国FDA授予的快速通道资格，用于既往接受过≥3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂及一种抗CD38单克隆抗体），且对于已知可以提供临床获益的标准治疗耐药，或无法耐受的多发性骨髓瘤患者。此外，SIM0500低亲和力靶向CD3，有效减少CRS风险，具备更好的安全性，治疗窗更大。降低给药频次，降低cMAX,提升安全性，对比静脉注射能够提高用药便捷性，有望在临床上实现更好的获益。 4、其他在研管线：多靶点布局，产品管线持续丰富 SIM0609(CDH17-ADC):潜在治疗胃肠恶性肿瘤新兴靶点，目前已进入临床I期 钙黏蛋白-17(CDH17)在多种癌症中高表达，包括胃癌、结直肠癌和胰腺癌，因此有望成为晚期实体瘤（尤其是胃肠道恶性肿瘤）治疗靶点的潜力。SIM0609是一种新型CDH17 ADC，由人源化CDH17单抗与公司专有的新型拓扑异构酶I抑制剂通过公司专有的水溶性可裂解连接子偶联而成。 目前尚无产品上市，在研管线多处早期，临床竞争格局相对较好。目前CDH17 ADC共有10家企业已进入临床阶段，均处于I期或I/II期阶段，其中8家均为25年内进入I期临床，临床整体差距不大。目前SIM0609已于2025年9月获批CDE的IND批件，并于10月进入I期临床。 SIM0508（polθ）：合成致死机制潜在基因，有望探索单药或联合PARP治疗肿瘤 合成致死是指单个基因缺陷不会导致细胞死亡，但当两个或多个相关基因同时出现缺陷时，就会引发细胞死亡或凋亡。这一特性为癌症治疗提供了新的方向，因为癌细胞往往存在特定的基因缺陷，利用合成致死策略可以选择性地杀死癌细胞，而对正常细胞的影响较小。合成致死当前的主要治疗方法多侧重于靶向DNA损伤修复（DRR）通路，主要途径包括碱基切除修复（BER）、同源重组（HR）、非同源末端连接（NHEJ）、核苷酸切除修复（NER）和错配修复（MMR）。其中，最引人注目的发现是：当肿瘤中存在同源重组（HR）相关基因（如BRCA1/2）缺陷时，其对PARP抑制剂（PARPis）会表现出高度敏感性。但尽管肿瘤最初对PARP抑制剂有反应，但约40%-70%的患者会出现获得性或先天性耐药机制，这限制了PARPi的临床获益。 Polθ抑制剂不仅在靶向HRD缺陷型肿瘤方面具有临床潜力，还可能预防或延缓PARP抑制剂耐药的发生。合成致死的概念不断扩展，研究范围不再局限于传统的基因对合成致死，还包括调控相同基本细胞存活功能的生物学通路之间的合成致死。HR通路与θ介导的末端连接（TMEJ）通路存在合成致死关系。DNA聚合酶θ（Polθ）由POLQ基因编码，是TMEJ通路的关键组成部分。TMEJ是一种重要的备用通路，具有内在致突变性，当非同源末端连接（NHEJ）和HR通路受损时，它能修复已切除的双链断裂（DSBs）。Polθ在正常组织低/无表达，癌症中高表达（乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等），且通常与不良预后和较短的RFS相关。鉴于Polθ在θ介导末端连接（TMEJ）通路中的核心作用，以及TMEJ、Polθ与BRCA基因逆转突变之间逐渐明确的关联，Polθ抑制剂不仅在靶向HRD缺陷型肿瘤方面具有临床潜力，还可能预防或延缓PARP抑制剂耐药的发生。 Polθ抑制剂的潜在优势包括降低PARPi耐药性、协同肿瘤杀伤等。目前针对Polθ抑制剂临床中主要采用“单药治疗”或“与PARPi联合治疗”策略，潜在优势包括：①联合PARPi可协同增强DNA损伤效应，提升对HRD肿瘤的杀伤效果；②针对PARPi耐药患者（如BRCA逆转突变、Tp53BP1缺陷），Polθ抑制剂可绕过耐药机制，重新激活肿瘤细胞对治疗的敏感性；③部分抑制剂（如ART812）具良好口服生物利用度，且与放疗、免疫治疗存在协同潜力，可拓展治疗场景。 SIM0505（CDH6 ADC）：具有覆盖多个瘤种的潜力，卵巢癌、 NSCLC、肾癌等三个核心适应症，授权NextCure，获得首付1500万美元外加里程碑高至7.45亿美元，及NextCure上市公司股权；还将获得基于再明ADC平台和NextCure抗体平台开发的新靶点ADC的大中华区权益。 SIM0610(EGFR/cMet ADC)：EGFR（表皮生长因子受体）与 cMet（间质上皮转化因子）在实体瘤中广泛共表达，且两者信号通路存在串扰，同时靶向两者有望克服其耐药性。目前全球范围内尚无EGFR/c-Met ADC上市，进展最快为科伦博泰于2025年10月进入II期临床的SKB571，SIM0610已于2025年10月递交IND并已获批，预计26年有望开展I期临床。 除上述靶点外，还有SIM0683（B7H3/cMet ADC）、SIM0532（PanRAS）、SIM0686（FGFR2b ADC)等其他多款肿瘤早研管线。 （三）早研非肿瘤管线：多个新兴靶点、技术路径布局 SIM0278（IL-2Fc突变融合蛋白）：同靶点药物已验证AD疗效，目前已推进AD II期 同靶点药物Rezpeg在2025年6月宣布针对AD的II期临床呈现积极结果。Rezpeg是一种靶向IL-2受体复合物的药物，旨在刺激调节性T细胞（Treg）的生长，从而抑制导致特应性皮炎症状的过度活跃的免疫反应。REZOLVE-AD研究共纳入393名中重度特应性皮炎患者，设定了三个基于体重的皮下注射剂量组（18µg/kgQ2W，24µg/kgQ2W、24µg/kgQ4W）、一个每两周一次的安慰剂组，随机分配后治疗16周。结果显示，16周时，rezpeg各治疗组EASI评分下降53%-61%，其中最高剂量组（24µg/kgQ2W）效果最佳，而安慰剂组仅下降31%。在关键次要终点上，34%-46%的患者实现EASI-75，高剂量组中更有25%的患者达成EASI-90；同时，高剂量组在改善瘙痒症状方面优势显著，42%的患者瘙痒程度明显减轻。安全性数据与既往研究一致，在疗效和安全性上该靶点均得以印证。 SIM0278目前已推进AD适应症II期临床。是公司利用自有蛋白质工程技术平台开发的创新候选药物。其作用机制在于通过引入突变，降低与效应T细胞的亲和力，同时保留对Treg的高亲和力，从而选择性激活Treg细胞，帮助恢复机体免疫平衡，而不影响效应T细胞或自然杀伤细胞，展现出治疗多种免疫失调疾病的潜力。目前，SIM0278已成功完成一期单剂量和多剂量爬坡试验，是目前临床实验中Treg激活倍数最高的趋向性IL2突变分子，不激活Teff，NK，Eos细胞，药物安全耐受性良好，目前已于2025年9月开展AD适应症临床II期，后续斑秃等多个适应症均有望推进临床。 SIM0709（TL1A/IL-23p19双抗）：双强效IBD治疗靶点，或可获得更佳疗效 炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）2种主要亚型。近30年来，IBD已由传统的西方疾病转变为真正的全球性疾病。从1990年到2019年，中国男性IBD患病人数从13.3万例增加到48.4万例，女性从10.7万例增加到42.7万例，预计2030年我国IBD患者数量将突破100万例。 IL-23已在IBD领域成药，在研TL1A单抗临床表现优异，双强效靶点有望获得更佳疗效。目前全球范围内有多款生物制剂和小分子药物针对IBD适应症获批上市，包括：①小分子药物：JAK抑制剂（乌帕替尼、非戈替尼等）、SIP抑制剂（伊曲莫德、奥扎莫德等），②生物制剂：TNF-α单抗（阿达木单抗等）、IL-23p19（米吉珠单抗等）。小分子药物以JAK为代表，存在黑框警告，安全性不佳。在研的TL1A单抗II期临床在短期IBD临床和内镜改善下展现出优异疗效（尤其是UC），有望成为新一代IBD潜力靶点。TL1A和IL-23作为双强效靶点，有望获得更佳疗效。SIM0709 TL1AxIL-23双抗，临床前数据表现出优越的双通路阻断协同效应，有成为IBD领域BIC潜力。 除此之外，还有SIM0708（IL-4R ADC）、SIM0711(IRAK4 PROTAC)等多范式布局，管线布局丰富。 四、稳健增长系列产品贡献稳定业绩支撑 （一）先必新：注射液有望实现稳健增长 我国脑卒中市场规模较大，存在较大的为满足临床需求。我国每年新发脑卒中患者约460万人，且正以每年8.7%的速度上升，其中70%以上患者是缺血性脑卒中。目前，在时间窗内（＜6h）开展静脉溶栓治疗及血管内治疗（取栓）等仍是急性缺血性脑卒中最有效的救治措施。然而，中国脑卒中患者发病至接受治疗的时间明显大于欧美国家。CHINA QUEST研究表明，我国缺血性脑卒中患者从发病到医院的时间平均为20.1小时，脑卒中患者接受溶栓治疗的总比例小于3%，存在着巨大且未被满足的临床需求。 先必新注射液用于治疗缺血性脑卒中，25H1市占率约29%。依达拉奉可清除羟自由基（·OH）、一氧化氮自由基（NO·）以及ONOO-离子；右莰醇可抑制脑缺血诱导的TNF-α、iNOS、IL-1β和COX-2等炎症相关蛋白的表达。两种成份协同发挥作用，减轻和阻断脑缺血/再灌注过程中自由基和炎症反应导致的脑神经损伤。先必新注射液用于治疗急性缺血性脑卒中（AIS），于2020年7月在国内获批上市，2020年12月起纳入国家医保目录，并于2024年底成功续约。2025H1先必新注射液在卒中注射液市场份额约占29%，已覆盖超5,900家医疗机构。 先必新舌下片获批上市，联合注射液构筑序贯疗法。先必新舌下片于2024年12月获批上市。舌下片可在溶/取栓前使用，崩解吸收速度快，血药浓度给药后迅速达峰，且与注射液AUC暴露相似，更早的对患者脑细胞进行保护，获益更大。且相较于静脉滴注，无需特定的医疗环境和设备，有助于在急性期尽早治疗缺血性卒中、降低重症化风险，改善神经功能预后。舌下片中国Ⅲ期临床研究TASTE-SL发表于《JAMANeurology》，结果先必新舌下片治疗急性缺血性卒中,可显著减残：第90天mRS≤1分比例达到64.4%，组间差异9.7%。先必新注射液+舌下片组合的序贯疗法，有助于延长DOT，并使得患者获益最大化。此外舌下片还在拓展卒中后认知障碍适应症，有望带来新增量。 （二）恩维达：首个皮下给药PD-(L)1抗体，后续业绩有望维持稳健 恩维达（恩沃利单抗）是公司与康宁杰瑞、思路迪医药共同合作开发的全人源化抗PD-1单克隆抗体，是全球首个上市的通过皮下注射给药的PD-(L)1抗体，其独特的注射给药方式区别于目前已上市的其他PD-(L)1产品，具有给药时间短、安全性良好等差异化优势。目前，恩维达已被纳入多项指南，临床获得较强认可，包括最新《2025CSCO胃癌临床应用指南》(I级关注)、《2025CSCO结直肠癌临床应用指南》（II级关注）。后续有望凭借较强的临床认可和独特的剂型，维持业绩稳健增长。 （三）恩度：公司布局肿瘤治疗领域的基石产品，有望贡献稳定现金流 恩度是公司在肿瘤治疗领域的基石性产品，其活性成分为重组人血管内皮抑制素，通过抑制新生血管的生成，切断肿瘤的“供给线”，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。作为国内首个获批上市的内源性抗血管生成靶向药物，恩度主要用于联合化疗方案治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。尽管面世已久，恩度凭借其确切的疗效、独特的作用机制和良好的安全性，尤其是在联合治疗中展现出的协同潜力，使其在肺癌治疗领域依然保有一席之地。它不仅是公司长期稳定的现金流产品，同时也为其后续管线的开发奠定了坚实基础。 （四）艾得辛：自免领域核心产品，后续或被集采但已有渠道有望助力后续产品管线 艾得辛是公司在自身免疫疾病领域的核心大单品，作为全球首个上市的艾拉莫德片，它是一种新型的小分子抗风湿药，用于活动性类风湿关节炎的治疗。与传统药物相比，艾拉莫德具有多重作用机制，具有调节免疫平衡、减少炎性因子、抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌等作用，可以改善关节肿痛。目前已被纳入中国类风湿关节炎诊疗指南，并通过国家医保目录，实现了快速的学术推广和市场下沉。该产品成功为公司在自免这一广阔领域建立了强大的品牌护城河和专业的学术推广团队。当前整体竞争格局较好，但考虑到未来2年内将有多款产品通过一致性评价，可能有潜在集采风险，但其现有的渠道有望助力后续即将上市的LNK01001、乐德奇拜单抗等快速放量。 （五）先诺欣：深度布局抗感染领域，后续渠道优势有望助力玛氘诺沙韦等管线 先诺欣为国内首款获批的具有自主知识产权的国产3CL小分子抗新冠创新药。截至2024年底，先诺欣已覆盖全国31个省、317个市及超3721家医疗机构。此外，公司在抗感染领域的渠道和科室资源也有望后续助力玛氘诺沙韦、氢溴酸氘瑞米德韦等多款抗感染产品销售。 五、风险提示 销售不及预期风险。目前公司多款创新管线陆续进入商业化阶段，考虑到院内环境变动、竞品销售策略改变及商业化推广的不确定性，产品销售可能不及预期，对公司业绩可能造成波动。 研发进度不及预期风险。临床入组、数据读出等时间均具备一定不确定性，可能导致创新管线研发进度不及预期。 研发失败风险。公司多款产品处于早研阶段，且部分靶点为新靶点，全球范围内并无相关靶点成药先例，因此可能存在研发失败风险。 集采风险。核心产品艾得辛目前有多款同类产品正在申报一致性评价，若同类产品数量超过一定限制，可能存在集采风险，短期对公司营收和利润或造成一定影响。 阅读全文 《先声药业港股公司深度研究：创新转型逐步验证，商业化优势增厚业绩》 ＋ 报告信息 证券研究报告：《先声药业港股公司深度研究：创新转型逐步验证，商业化优势增厚业绩》 报告日期：2025年12月26日 作者： 甘坛焕 SAC执业编号：S1130525060003 唐玉青 SAC执业编号：S1130525080003

前 言 人类肠道菌群是一个复杂且高度动态的生态系统，其中栖居的微生物种类超过1500种[1,2]，其数量和组成随消化道微环境的变化而不同，总体呈现从消化道近端到远端逐渐增多的趋势，在结肠中达到最高密度（1010~1011 CFUmL-1）[3]。成年人的肠道菌群主要由厚壁菌门（Frmicutes）、放线菌门（Atinobacteria）和拟杆菌门（Bcteroidetes）构成[4]，其中绝大多数为专性厌氧菌，以拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳杆菌属、埃希氏菌属和双歧杆菌属为主[5]。 尽管科学界早已认识到肠道菌群的存在，但在过去很长一段时间内，其在药物代谢与毒理学研究中的重要性常被忽视。随着分子生物学技术的发展，对于这一“被遗忘的器官”在系统层面的复杂性有了更深入的理解，逐步揭示了肠道菌群的多样性及其在人类健康与疾病中的关键作用[5]。 近年来，肠道菌群强大的代谢能力日益受到关注。目前被证实由肠道菌群参与代谢[6]的药物超过50种。这些微生物对药物代谢具有直接或间接的影响，进而改变药物的疗效或引发毒性反应。例如，肠道菌群对某些前体药物（如偶氮类药物）的活化至关重要；但另一方面，它们也可能引发不良代谢反应、毒性反应，如硝西泮的毒性转化。随着对“宿主-菌群-药物”三者相互作用机制的认识不断深入，肠道菌群在药物代谢研究领域正迎来快速发展[3]。本文通过阐述肠道菌群代谢的特殊性，为肠道菌群对药物的代谢影响提供研究策略。 肠道菌群对口服药物的代谢影响 口服给药是药物递送中最常见和便捷的途径之一。药物经口服后，其体内的复杂历程始于胃肠道环境：在胃肠道溶解后透过胃肠道粘膜进入血液循环，进而分布至全身各靶组织或器官，并主要在肝脏等器官中被代谢转化（如图1所示）。值得注意的是，部分药物或其代谢物可在肠道内经历肠肝循环而被重吸收。在药物吸收过程中，肠道菌群对药物的作用不可忽视，主要体现在以下三个方面。  图1. 口服药物体内胃肠道吸收过程 01 引发毒性 部分药物可被肠道菌群的特定酶类转化为有毒产物。例如，镇静药物硝西泮（nitrazepam）可被大肠杆菌等菌株的硝基还原酶还原为7-氨基硝西泮（如图2所示），该代谢物具有生殖与肝毒性[7] ，其潜在风险远高于母体药物。 图2. 硝西泮被肠道菌群代谢 02 降低药物活性 肠道菌群可以直接还原部分药物，使其代谢失活，导致其疗效下降。例如，用于治疗心力衰竭的强心苷类药物地高辛（digoxin）可被肠道菌Eggerthella lenta还原为几乎无活性的二氢地高辛，从而显著降低其药效[8] （如图3所示）。 图3. 地高辛被肠道菌群代谢 03 激活前药 利用肠道菌群特有的酶系（如偶氮还原酶）开发“结肠靶向前药”是一类重要策略。基于此原理，为了改善药物的极性、稳定性、毒性或溶解性等问题，药物通常被设计为低活性或无活性的前药，以期提高生物利用度并降低毒副作用。例如，治疗溃疡性结肠炎的柳氮磺胺吡啶本身无活性，其在结肠中被菌群裂解释放出具有治疗活性的5-氨基水杨酸（5-ASA）和毒性代谢产物磺胺[18] （如图4所示）。 图4. 柳氮磺胺吡啶被肠道菌群代谢 肠道菌群代谢的特殊性 肠道（包括小肠与大肠）环境具有低氧化还原电位的典型特征，整体处于厌氧状态[9-12]。这种独特的还原性代谢环境，使得肠道菌群倾向于介导外源性物质（包括治疗药物）发生还原性代谢反应。常见靶点包括偶氮键（-N=N-）、硝基（-NO2）、烯烃（-C=C-）、酮（-C=O）、N-氧化物（-N-O）和亚砜（-S=O）等化学基团[13-16]。 因此，口服药物在体内面临着宿主与菌群的双重代谢：宿主酶系（如CYP450）通常主导氧化代谢，而肠道菌群则擅长还原代谢，这是二者最核心的差异之一。这种代谢途径的差异会直接导致药物被生物活化、消除或灭活[17]。 结直肠癌化疗药物伊立替康的案例充分体现了这种相互作用的临床重要性。该药在肝脏中经UGT酶代谢为无活性的SN-38葡萄糖醛酸化物，随后排入肠道。然而，肠道菌群中的β-葡萄糖醛酸酶能将其重新水解为具有强细胞毒性的SN-38，导致肠道局部毒性并引发严重腹泻，这成为限制其临床用药剂量的关键因素[18]。 图5. 伊立替康的特殊代谢过程 识别肠道菌群对药物代谢影响的研究策略 在药物研发中，识别并评估肠道菌群对药物的代谢作用，对于全面预测其体内行为、疗效与安全性至关重要。通常可通过以下两种研究策略进行揭示： 1 利用体内外代谢差异进行识别 当药物在体内与体外代谢研究中表现出显著差异时，常提示可能存在肠道菌群的代谢干预。 以Epacadostat（EPA, INCB024360）为例，该药在体外肝微粒体/肝细胞实验中主要生成葡萄糖醛酸结合产物M9；而在体内研究中，其主要代谢产物为原型还原产物M11及其N-脱烷基代谢物M12。鉴于M11与M12在体外系统中几乎无法检出，研究人员推测肠道菌群可能参与了这一转化过程。后续的人粪便孵育实验结果证实了这一假设——菌群确实能将母药转化为M11[19]，而M11通过肝肠再循环进入肝脏后，进一步代谢生成了M12。 图6. EPA体内外代谢途径 2 通过多基质特殊代谢产物分析识别 比较不同生物基质（如血浆与粪便等）中的非常规代谢产物，可为菌群代谢提供直接证据。 Ozanimod是用于治疗复发型多发性硬化症的药物。临床实验结果表明，血浆中的主要代谢产物是原型氧化脱烷基产物CC112273和原型开环还原产物RP101124；粪便中的主要代谢产物是原型开环还原产物RP101124；血浆和粪便基质中均出现特殊的开环还原产物，研究人员推测是Ozanimod在肠道菌群代谢下产生RP101124经肠道重吸收进入体循环。因此设计了大鼠粪便体外孵育实验，将母药与空白粪便共孵育。结果显示，Ozanimod在粪便中被转化为RP101124[20]，从而证实了肠道菌群在此转化过程中的关键作用，合理解释了不同基质间均出现了非常规代谢产物。 图7. Ozanimod的体内代谢途径 综上所述，通过系统性比较体内外代谢差异及多基质特殊代谢产物分析，并结合针对性的体外菌群孵育实验，能够有效识别和确认肠道菌群在药物代谢中的具体作用。 肠道菌群体外模型的建立与验证 当药物异常代谢与肠道菌群相关时，建立可靠、可重现的体外结肠内容物孵育实验模型成为关键的验证与深入研究手段。鉴于结肠是肠道内微生物数量与种类最丰富、代谢活动最旺盛的部位，本实验体系优先采用结肠内容物作为孵育基质，以最大程度保证模型的生理相关性。药明康德DMPK已成功建立一套成熟、稳定的肠道菌群体外孵育实验体系，能够模拟结肠环境的代谢特性。（详见肠道菌群：体外代谢研究方法的探索与建立）。为确保该孵育体系在实验过程中保持稳定、可靠的代谢活性，我们筛选并验证了一套适用于评价菌群代谢活性的阳性对照化合物。 1 阳性对照化合物的选择 我们选择了三种已知由肠道菌群特异性代谢，且口服吸收差的化合物作为候选阳性对照物： 柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine） 经典的偶氮键前药，其偶氮键可被结肠菌群的偶氮还原酶裂解，靶向释放活性成分5-ASA，达到靶向治疗溃疡性结肠炎的效果[21]。 奥美拉唑（omeprazole） 其亚砜基团可在肠道菌群的还原作用下被转化为奥美拉唑还原产物，该还原代谢途径已在大鼠模型中证实[22]。 芦丁（rutin） 广泛存在于植物中的槲皮素类糖苷。口服后难以直接被小肠吸收，需依赖肠道菌群所分泌的β-葡萄糖苷酶水解释放苷元，才能被有效吸收[23,24]。 2 体系验证与结果 将上述三种阳性化合物分别与结肠内容物进行长达4小时的体外孵育，评估各化合物的剩余率（孵育某时刻质谱峰面积/T0时刻质谱峰面积×100%）。所获得的实验结果如下表所示： 表1. 三种阳性对照化合物在结肠内容物体外孵育体系中的剩余率 备注： 剩余率=（孵育时间质谱峰面积/T0质谱峰面积）×100% 三种阳性对照化合物代谢途径如下图： 图8. 柳氮磺胺吡啶提取离子图及代谢途径 图9. 奥美拉唑提取离子图及代谢途径 图10. 芦丁提取离子图及代谢途径 数据表明，孵育4小时后，三种候选化合物在孵育体系中均被肠道菌群显著代谢，但其代谢速率呈现出明显差异。其中，芦丁的代谢最为迅速，几乎被完全消耗（剩余率降至1.79%），可能是由于其所依赖的糖苷水解酶在肠道菌群中含量丰富。尽管不同菌中偶氮还原酶的结构和功能活性存在差异，但均能还原裂解偶氮键[21]。实验结果表明，柳氮磺胺吡啶的代谢也较为显著，剩余率为17.4%，体现了偶氮还原酶活性较为稳定。相比之下，奥美拉唑的代谢速率相对最为缓慢，剩余率仍有46.29%。这些结果表明所选的三种化合物包含了肠道菌群代谢的不同反应类型，可作为评价肠道内容物体外孵育体系的可靠阳性对照。同时，该实验也证明本孵育体系具备稳定的代谢能力，可用于后续针对候选药物的肠道菌群代谢研究及评价。 结 语 近年来的研究不断证实，肠道菌群在口服药物代谢中扮演着重要角色，其影响不仅局限于药物的首过效应，更深度介入药物的肝肠循环过程及重吸收相关的特殊代谢产物生成。通过体外菌群孵育实验模型，研究人员能够更直观地揭示菌群在特定药物转化中的作用机制与代谢路径。为确保此类体外模型的数据质量与结果可靠性，我们系统验证了多种阳性对照化合物的代谢途径，成功筛选出能够灵敏反映菌群代谢活性的可靠参照物，为相关研究的标准化和规范化奠定了基础。 对肠道菌群代谢机制的深入理解，已成为DMPK研究重要的一环。系统阐释菌群对候选药物的代谢作用，不仅有助于优化候选化合物的早期开发策略，更将有力推动基于个体菌群特征的精准给药方案的建立，从而全面提升药物的临床疗效与安全性。 药明康德DMPK依托先进的高分辨质谱平台及丰富的代谢产物鉴定经验，并通过实验验证，能够迅速识别与肠道菌群相关的特异性代谢产物，精准勾勒出药物在体内外的代谢过程。 参考文献： [1] Lagier JC, Khelaifia S, Alou MT, Ndongo S, Dione N, Hugon P, et al. 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