Glatiramer Acetate

编者按：多发性硬化（MS）是一种致残性自身免疫性中枢神经系统疾病。根据世界卫生组织官网数据，全球MS患者超过了180万。过去十多年间，多款疗法获监管机构批准治疗MS，极大改善了患者的生存状况。同时，全球目前还有一系列针对MS的研发管线正在持续推进，旨在为患者提供更好的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括MS在内各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 多发性硬化（MS）是一种终身进展的中枢神经系统自身免疫病，迄今还没有治愈手段。该病多见于中青年群体，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系统错误攻击包裹神经纤维的髓鞘，使其不断受损、脱落，进而影响大脑、脊髓及视神经的正常传导功能。MS会导致患者的行动能力与认知功能逐渐下降。 根据病程特点，多发性硬化可分为四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。其中RRMS最为常见，疾病常呈周期性复发与缓解，但每次缓解可能并不完全，残留症状会逐渐累积。RRMS患者有约四分之一在确诊10年内进展为SPMS，随着时间推移这一比例将更高。一旦进入SPMS阶段，症状多呈持续恶化趋势，患者逐渐丧失生活自理能力，甚至面临视力丧失和生命威胁。 图片来源：123RF 从19世纪到20世纪上半叶，科学界逐渐揭示MS的神经病学本质和其背后的免疫异常机制。20世纪50年代，科学家发现可的松等糖皮质激素能够缓解MS急性发作，但无法长期阻止疾病进展。 直到上世纪90年代，首批能够在缓解期控制病情的免疫调节剂问世，标志着“疾病修正疗法”时代的开启。随后，不同靶点、不同机制的疾病修正疗法相继出现，让控制MS进展成为了可能。过去十余年，更多新型疗法的不断诞生进一步改善了患者的长期预后。这篇文章也将回望近些年来多发性硬化创新疗法的发展历程。 传统免疫调节注射疗法 20世纪80年代末，研究者逐渐认识到异常的免疫攻击在多发性硬化病程恶化中发挥关键作用，于是开始探索各种免疫调节策略的治疗潜力。 重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）首先成为突破口。临床研究显示，它能显著延缓复发缓解型多发性硬化（RRMS）的自然进展，使患者在两年内的复发次数减少约34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）获FDA批准，成为能够真正改变RRMS病程的治疗手段。2022年，同类药物干扰素-β-1a（商品名Rebif）获批，其既能降低复发频率，还可延缓持续性残疾的出现。2014年，Rebif的升级版本——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）获FDA批准，延长了体内作用时间，从而降低给药频率，提高患者的长期依从性。 图片来源：123RF 除干扰素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫调节剂之一。它由四种氨基酸构成的多肽混合物组成，能够竞争性阻断免疫细胞与髓磷脂的异常相互作用，从而发挥保护作用。该药于1996年获FDA批准，用于RRMS的长期治疗。 这些注射疗法的成功标志着MS治疗从单纯缓解症状迈向真正能够改变病程的疾病修正治疗阶段。这类传统免疫调节剂至今仍是MS治疗体系中的重要基石。 生物制剂靶向疗法问世 传统免疫调节注射疗法改变了MS的治疗格局，但仍有约三分之一的患者几乎无应答。为了让更多患者获益，科研界和产业界开始探索生物制剂靶向疗法。 由Athena Neuroscience、Elan与渤健合作开发的natalizumab，是首个获批用于MS治疗的生物制剂类靶向药物。它的出现，源于一次“误打误撞”的研究发现。 20世纪90年代，斯坦福大学斯坦曼实验室与Athena Neuroscience的泰德·耶德诺克（Ted Yednock）博士团队合作，希望了解MS的关键病理环节之一——淋巴细胞如何穿透血脑屏障。在动物实验中，他们意外发现一种“推波助澜”的分子——α4β1整合素，它能帮助淋巴细胞越过血脑屏障，引发大脑炎症。更令人惊喜的是，相应的抗体能够抑制这种异常浸润。 图片来源：123RF 意识到这项发现的突破性意义后，团队迅速调整方向，研发出针对这一靶点的人源化单抗natalizumab。凭借出色的临床数据，Tysabri（natalizumab，那他珠单抗）在2004年获FDA批准上市，用于RRMS的治疗。 长期随访数据进一步证实了其疗效：治疗两年后，与安慰剂相比，患者的残疾持续进展风险下降42%-54%，年复发率下降68%。 2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿仑单抗）也获批用于MS治疗。这一药物早在20世纪90年代末就已在少量患者中展现出抑制大脑新发炎症与减少复发的潜力。然而，尽管炎症减少，大多数患者仍表现出疾病进展，这一矛盾曾让研究团队困惑不已。 多年研究后，谜底终于揭晓：在MS的病程中，“炎症”与“退行性神经损伤”是相互关联但又相对独立的两条病理轨迹。MS的发作会引发炎症，同时累积神经损害；当损害达到一定程度后，即便炎症消退，退行性进展也会继续，就像滚下雪坡的雪球很难停止。因此，研究者推断：要让alemtuzumab发挥最大价值，需要尽可能在疾病早期使用。 后续的临床研究显示，接受alemtuzumab治疗三年后，患者年复发率下降74%，持续残疾累积风险下降71%，残疾评分也明显改善。最终，这款药物获得FDA批准，为RRMS患者带来了新的选择。 自2016年起，多款靶向CD20的单克隆抗体陆续获FDA批准，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞利珠单抗）；Kesimpta（ofatumumab，奥法妥木单抗）；Briumvi（ublituximab，乌妥昔单抗）等。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准的首个用于PPMS的创新疗法。PPMS占MS患者的约10%，没有明显缓解期，残疾累积更快，生活质量常受严重影响。 长期随访数据显示，经过奥瑞利珠单抗治疗11年后，PPSM患者中有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅（部分患者可能需要比轮椅更简单的助行器）。相比大多数MS生物制剂每月1次的用药频率，这款药物只需半年输注1次，提高了患者的依从性。 小分子疗法接力治疗 在相当长的时间内，获批上市的MS疗法往往需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，作用机制各异的小分子疗法由此诞生。 2010年1月，达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式获FDA批准，成为首个用于MS的口服药物。它是一种钾通道阻滞剂，通过改善脱髓鞘神经纤维的信号传导，帮助患者缓解步行能力下降这一最常见的功能障碍。临床研究显示，约三分之一的患者在服用达伐吡啶后步行速度明显提升，部分患者甚至能接近恢复正常步态。 另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制活化T/B细胞的增殖，但保留正常免疫反应；富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）则通过激活Nrf2通路发挥免疫调节及细胞保护作用。 其中，S1P受体调节剂因靶点明确、疗效突出而成为一类重要的小分子疗法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）获FDA批准，成为可显著降低MS复发率的口服疗法。它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合，使其滞留在淋巴结，从而减轻中枢神经系统的炎症。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发。 芬戈莫德的升级产品——第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具有高度的选择性。它通过与二者的结合，既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。 更多新研究助力MS治疗 尽管现有疗法在治疗MS方面已显示出疗效，然而由于血脑屏障的存在，它们在清除中枢神经系统中的浆细胞方面效果有限。而科学家正考虑借助嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，来帮助解决这一难题。 今年，一项《细胞》研究证实了靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法在治疗进展型多发性硬化（PMS）中的安全性和有效性。据介绍，共有5名PMS患者参与了1期临床试验，他们接受了抗BCMA CAR-T细胞疗法。结果，患者中枢神经系统中的浆细胞减少。在随访时间最长为9个月的病例队列中，观察到了显著的功能改善。此外，治疗还减轻了患者脑脊液中的小胶质细胞活化。 今年的另一项《细胞》研究指出，在MS患者的神经元中，干扰素-γ（IFNγ）会诱导免疫蛋白酶体亚基PSMB8的表达，导致代谢关键酶PFKFB3积累，进而引发炎症和神经退行性病变。而抑制这两种分子，能够在小鼠中改善MS症状，从而为MS治疗提供了新的靶点。 如今，产业界也在不断探索，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。过去25年间，FDA共批准了至少15款治疗MS的新疗法。当前，有近80款针对MS的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸为其中一些获批疗法或在研疗法提供赋能，通过“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、从而早日造福病患。 在对抗MS的漫漫征途中，科学家数十年如一日的追寻带来了一款又一款的MS疗法。我们也期待，在未来能见证更多创新疗法的问世，帮助更多患者开启生命的新篇章。 参考资料： [1] Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf.  Retrieved Oct 20, 2025 from https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf [2] History of Multiple Sclerosis | MSAA. Retrieved Oct 20, 2025 from https://mymsaa.org/ms-information/overview/history/ [3] Ransohoff, R. M., Hafler, D. A., & Lucchinetti, C. F. (2015). Multiple sclerosis—a quiet revolution. Nature Reviews Neurology, 11(3), 134-142. doi: 10.1038 / nrneurol.2015.14 [4] Lublin, F. (2005). History of modern multiple sclerosis therapy. Journal of Neurology, 252(Suppl 3), iii3-iii9. https://doi.org/10.1007/s00415-005-2010-6 [5] Treatment of Multiple Sclerosis. Retrieved Oct 20, 2025 from  https://www.nature.com/collections/whyfzwfvvr/timeline/ 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

本周的关键词是：Tolebrutinib。 如果你身处神经科学或免疫学领域，听到这个词可能已经下意识地皱起了眉头。如果你只是生物技术领域的普通观察者，你可能也会认出它——正是这个名字，在12月中旬给了赛诺菲（Sanofi）一份极其难以下咽的“惊吓”。 Tolebrutinib 本应是那个“天选之子”。它被设计用来跨越生物学上最坚固的护城河——血脑屏障（BBB），去解决多发性硬化症（MS）中那个“无法治疗”的难题：由中枢神经系统深处“阴燃”的炎症（smoldering inflammation）所驱动的进行性残疾。 然而，截至上周，它已然沦为一个教科书般的惨痛案例，展示了针对免疫靶点开发慢性疗法是何等艰难，同时也将一直困扰该类药物的毒性问题暴露在聚光灯下。 让我们拨开最近的迷雾，看看这对赛诺菲，更重要的是，对非肿瘤适应症中的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的未来意味着什么。12月的双重暴击 如果你正忙着准备过节而错过了消息，这里有 2025 年 12 月 15 日那天的残酷回顾。关于 Tolebrutinib，赛诺菲同日发布了两条坏消息： 第一，监管审批被“踢皮球”。 FDA 原定于 12 月 28 日对非复发性继发进展型 MS（nrSPMS）的批准做出决定。结果，FDA 将决议推迟到了 2026 年第一季度末。理由是：监管机构要求提供“扩大使用方案”（Expanded Access Protocol）。当 FDA 在最后关头要求更多时间和更复杂的准入结构时，通常意味着他们在权衡风险/获益比时遇到了极大的困难。 第二，临床宣告失败。 赛诺菲宣布，针对原发进展型 MS（PPMS）的 III 期 PERSEUS 试验未能达到延迟残疾进展的主要终点。赛诺菲将彻底放弃这一适应症。 仅仅一天之内，该药物的潜在市场瞬间缩水了约 15%，而仅存的小众适应症获批之路也变得愈发崎岖。 要理解为什么这是一记重拳，以及为何赛诺菲还要死死抓住这一根救命稻草，我们需要把时间倒回几年前。曾经的承诺：直击 MS 的痛点 几十年来，治疗 MS 意味着在“外围”敲打 T 细胞。像干扰素、格拉替雷（Copaxone），以及后来的 Tysabri 等高效疗法，其原理都是阻止免疫细胞入侵大脑。这对复发缓解型 MS（RRMS）很有效，因为这类患者是由外周炎症引发急性发作。 但在进行性疾病中，危险来自“内部”。炎症被区隔在中枢神经系统（CNS）内部，不仅由 B 细胞驱动，更由大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）的失控驱动。外周药物根本触及不到这种“阴燃的神经炎症”。 于是，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）登场了。 我们在肿瘤学中对 BTK 很熟悉。像伊布替尼（Ibrutinib）这样的药物彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗。但 BTK 对 B 细胞活化至关重要，而且关键在于，它也调控着小胶质细胞的炎症反应。 业界的假设非常优雅：如果我们能设计出一种 BTK 抑制剂，它既具有高选择性、高活性，又足够小且亲脂，能够高浓度穿过血脑屏障，我们就能在“案发现场”同时通过阻断 B 细胞和愤怒的小胶质细胞来控制病情。入局与加注 这一假设引发了一场淘金热。默克（Merck KGaA）开发了 Evobrutinib；罗氏/基因泰克（Roche/Genentech）推进了 Fenebrutinib。而不甘落后的赛诺菲，在 2020 年豪掷 37 亿美元收购了 Principia Biopharma。 为什么是 Principia？因为他们拥有 Tolebrutinib（当时叫 SAR442168）。Principia 的药物化学家采用了一种聪明的“尾部”共价抑制剂策略，旨在最大化靶点驻留时间，理论上可以降低剂量并提高选择性。最重要的是，数据表明其 CNS 穿透性极佳。 赛诺菲全押注了（All-in）。他们启动了庞大的、同步进行的 III 期临床计划，覆盖了 MS 的全谱系：复发型、继发进展型和原发进展型。这是一场针对一个理论上完美的机制所进行的大胆且昂贵的赌博。房间里的大象：肝毒性 这里存在一个一直困扰激酶药物化学家的问题：肝脏不喜欢它们。 为癌症开发激酶抑制剂是一回事。侵袭性淋巴瘤患者为了生存机会，可以忍受显著的副作用。但为 MS 这种患者可能需要每日服药 30 年的慢性病开发药物，安全门槛完全是另一个量级。 随着 BTK 抑制剂进入更大规模的免疫学试验，一个糟糕的信号出现了：药物性肝损伤（DILI）。在多个项目中，一部分患者的肝酶出现飙升。 2022 年，由于肝损伤病例，FDA 对 Tolebrutinib 实施了部分临床暂停（Partial Clinical Hold），要求赛诺菲执行严格的监测方案。默克的 Evobrutinib 也遇到了类似问题，导致其 III 期试验最终失败并于去年终止开发。罗氏的 Fenebrutinib 也经历了与肝脏信号相关的临床暂停。 看来，为了调节慢性自身免疫，若要足够强力、足够长时间地打击 BTK，会对肝脏造成巨大压力。这究竟是抑制肝脏中 BTK 的靶向效应（On-target），还是共价结合 BTK 所用化学骨架难以避免的脱靶效应（Off-target），仍然是药物化学家激烈争论的话题。但临床现实是不可否认的。9月的数据“精神分裂” 在今年秋天之前，紧张气氛显而易见。既然肝脏信号已经为人所知，疗效数据必须极其出色才能证明风险的合理性。 2025 年 9 月，数据发布了，结果令人困惑且混乱。 复发型 MS（RMS）失败： 在双子座（GEMINI）试验中，Tolebrutinib 未能达到主要终点。在降低年复发率方面，它没有击败老牌标准疗法奥巴捷（特立氟胺）。这令人震惊。尽管赛诺菲试图通过强调次要终点（即它比奥巴捷更能延缓残疾进展）来挽回局面，辩称“复发”不是脑渗透药物的正确指标，但市场依然持怀疑态度。 非复发性继发进展型（nrSPMS）成功： 在专注于难治性 nrSPMS 患者的 HERCULES 试验中，Tolebrutinib 竟然成功了。它达到了主要终点，与安慰剂相比显著延缓了残疾进展。 这就是那根救命稻草。赛诺菲决定将整个特许经营权转向这一场胜利。他们辩称，该药物的机制不是为了阻止急性复发（现有药物已经做得很好），而是为了阻止缓慢的进展性损伤。当前的困境 这就把我们带回了本周的灾难。 赛诺菲曾希望原发进展型（PPMS）的 PERSEUS 试验能复制 HERCULES 的胜利，巩固 Tolebrutinib 作为“泛进展型”MS 药物的地位。但它失败了。这表明进展型 MS 的生物学异质性比预期的要高，或者 Tolebrutinib 的效应值仅仅处于临床可检测的边缘。 现在，赛诺菲正试图完成一项极其艰难的“穿针引线”任务。 他们请求 FDA 批准一种药物，该药物： 具有已知的、非微不足道的肝毒性信号，需要繁琐的监测。 在四个主要关键试验中有两个失败（RMS 和 PPMS）。 针对的是一个小众群体（nrSPMS），虽然未满足需求很高，但唯一成功的试验显示的临床获益虽然具有统计学意义，但在临床意义上可能并不惊艳。 FDA 推迟到 2026 年第一季度的决定说明了一切。如果 HERCULES 数据是压倒性的胜利，这药早就批了。要求“扩大使用方案”表明 FDA 对广泛批准深感不安，但同时也承认 nrSPMS 患者无药可用的绝望。他们可能正在寻找一种方法，将药物严格限制在那些病情进展迅速、足以证明肝脏风险合理的患者身上。 赛诺菲已表示正在对该资产的价值进行“减值测试”（Impairment test）——这是企业界的行话，意思是准备为那笔 37 亿美元的 Principia 收购案注销巨额资金。展望：免疫学中 BTK 的未来 Tolebrutinib 的故事是该领域一个令人清醒的拐点。几年前，BTK 抑制剂曾被认为将席卷免疫学领域——不仅是 MS，还有狼疮、类风湿性关节炎和慢性自发性荨麻疹。 今天，这个未来看起来黯淡无光。 共价 BTK 抑制剂在慢性疾病中的治疗窗口似乎已接近关闭。要在长期内利用这些化学骨架实现必要的靶点占有率，肝毒性信号似乎几乎是内在的伴生品。 虽然目前也有开发非共价、可逆 BTK 抑制剂（如 Fenebrutinib）的努力，希望能以此规避毒性问题，但其在 MS 领域的总体结果与最初的炒作相比，依然令人失望。 Tolebrutinib 的故事还没有结束。它可能在 2026 年获得 nrSPMS 的狭窄批准，为那些面临不可阻挡衰退的患者提供最后的选择。如果获批，这也将是一款在商业上极具挑战性的药物，受制于“黑框警告”和肝脏监测要求。 但这作为一个生物制药的案例研究，给我们敲响了警钟：在中枢神经系统药物开发中，一个辉煌的生物学假设和聪明的药物化学策略，仅仅是上牌桌的筹码。 游戏的输赢，最终取决于无情的人体毒理学现实和复杂疾病的异质性。在这个行业，希望往往生生不息，但对于 MS 领域的 BTK 来说，希望的火苗正在快速熄灭。