The purpose of this study is to learn whether the study drugs avutometinib and defactinib can help stop or shrink malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) that have returned or cannot be removed with surgery.

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+3]

NCT07778602

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

Safety and Feasibility of First-line Avutometinib and Defactinib in Patients With Newly Diagnosed High-grade Gliomas

This clinical trial is designed with two treatment stages: Stage 1: one cycle of study drug treatment prior to initiation of first-line standard radiation in all study participants. Stage 2: two additional cycles of study drug treatment (8 weeks total) concomitantly with standard of care radiation (
6 weeks) for participants with pathology-confirmed MGMT (enzyme O-6-methylguanine-DNA methyltransferase) unmethylated GBM only.
The co-primary endpoints of the study are 1) feasibility of completing Stage 1 of treatment prior to radiation in all study participants and starting radiation within 6 weeks, and 2) safety of study drug across both treatment parts. The investigators will additionally evaluate the radiographic response rate after the first cycle of drug in all patients based upon RANO 2.0 (Response Assessment in Neuro-Oncology) criteria as well as safety of study drug in all patients (secondary endpoints). Exploratory endpoints will include characterization of ERK (extracellular signal-regulated kinase) and FAK (Focal adhesion kinase) dependence in pre-treatment tissue (by immunohistochemistry and/or 'omics) and correlation of expression and co-mutations with response and survival.
A total of up to 22 evaluable patients can be enrolled in this study. Evaluable patients are those who have received at least one dose of study drug treatment. Patients who do not start drug will be replaced, up to a total of 28 patients.

开始日期2026-11-10

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

NCT07747506

/ Not yet recruiting临床2期

Open-Label Extension Study to Provide Continued Access to Avutometinib in Combination With Defactinib in Patients With Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC)

This Open-Label Extension (OLE) study provides participants with recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) who have completed the VS-6766-201(RAMP-201) study continued, uninterrupted access to avutometinib in combination with defactinib. The study is designed to support patients in France with access to avutometinib and defactinib who maintain ongoing clinical benefit while collecting safety and tolerability data during extended treatment. Participation is restricted to patients transferring directly from VS-6766-201(RAMP-201), ensuring continuity of care without enrollment of new patients.

开始日期2026-08-03

申办/合作机构

Verastem, Inc.

100 项与 Avutometinib 相关的临床结果

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100 项与 Avutometinib 相关的转化医学

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100 项与 Avutometinib 相关的专利（医药）

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项与 Avutometinib 相关的文献（医药）

2026-12-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Ligand-based pharmacophore modeling and molecular dynamics driven discovery of novel MEK1 inhibitors targeting KRAS signalling pathway

Article

作者: Alavala, Rajasekhar Reddy ; Kalaskar, Krishna

The KRAS oncogene, which plays a crucial role in numerous human malignancies, remains a significant challenge. It is amongst the most mutated oncogenes within human cancers, specifically in pancreatic, colorectal, and non-small cell lung cancers, where it is a key driver of cancer initiation and growth. Despite its importance, KRAS is difficult to target directly due to the absence of deep binding pockets, its high affinity for GTP/GDP, and rapid cycling between active and inactive states. Thus, an effective strategy will be to target downstream effectors of KRAS, such as MEK, PI3K, and AKT. Mitogen-activated protein kinase 1 (MEK1) emerged as a promising target. In the current study, pharmacophore models were developed via a ligand-based pharmacophore approach and validated by using the Ligand Pharmacophore Mapping tool by calculating the EF1%, EF5%, EF10%, BEDROC and GH scores. Then, pharmacophore-based virtual screening was performed for the identification of novel hit molecules. A total of 22042 novel hit molecules were obtained, further narrowed to 2430 hit molecules through ADMET and Toxicity screening. Molecular Docking studies identified three top ranked compounds, PubChem-125589749 (Rank 1), PubChem-122594448 (Rank 2) and PubChem-49842405 (Rank 3), with score -76.91, -75.54 and -75.3184 kcal/mol, respectively, whereas Avutometinib showed a score of -61.78 kcal/mol. MD simulations over 100 ns and MM-GBSA calculations show that PubChem-125589749 (Rank 1) exhibited the most favourable interaction profile and stability, followed by PubChem-49842405 (Rank 3). MM-GBSA analysis of PubChem-125589749 (Rank 1) and Rank 3 showed average ΔG_binding energy -126.19 ± 15.29 and -114.81 ± 13.33. Further extended MD simulations for 200 ns and MM-GBSA calculations confirmed the binding stability and binding energy over a longer time. The reproducibility of the MD simulations was assessed by performing an independent MD simulation of the complexes and analysing the results.

2026-10-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

Avutometinib, Abemaciclib, and Fulvestrant in Patients with HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer Previously Treated with CDK4/6 Inhibitor: A Single-Arm Phase I Trial

Article

作者: Tayob, Nabihah ; Sicinski, Piotr ; LeStage, Barbara ; Kelly, Emma ; Tolaney, Sara M. ; Partridge, Ann H. ; Williams, Amy ; Kallfelz, Eliza ; Waks, Adrienne G. ; Patel, Ashka ; Junkins, Katherine ; Rahee, Hajer ; Li, Tianyu ; Abravanel, Daniel L. ; Poorvu, Philip D. ; DiLullo, Molly ; Wrabel, Eileen ; Shapiro, Geoffrey I. ; Poorvu, Nancy ; Parsons, Heather A. ; Wagle, Nikhil ; Frey, Anna Mae ; Stalteri, Michael ; Segui, Elia ; Lipsyc-Sharf, Marla ; Rahman, Tasnim

Abstract:

Purpose::

The efficacy of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i) in hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer is limited by resistance mechanisms, including mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation. We performed a phase I trial evaluating avutometinib, a dual rapidly accelerated fibrosarcoma/MAPK kinase (RAF/MEK) inhibitor, combined with abemaciclib and fulvestrant.

Patients and Methods::

Eligible patients had prior progression on CDK4/6i; prior fulvestrant was allowed. The primary endpoint was the maximum tolerated dose (MTD). Planned dose levels were abemaciclib 50, 100, or 150 mg orally twice daily, with avutometinib 2.4, 3.2, or 4 mg orally twice weekly (3 weeks on/1 week off) plus fulvestrant 500 mg intramuscularly every 28 days. Secondary endpoints included safety, pharmacokinetics (PK), overall response rate (ORR), clinical benefit rate (CBR), and progression-free survival (PFS).

Results::

Sixteen patients were treated (median age 61; 88% visceral disease; 63% prior selective estrogen receptor degrader). The MTD and recommended phase II dose (RP2D) were abemaciclib 100 mg twice daily, avutometinib 3.2 mg twice weekly, and fulvestrant 500 mg intramuscularly every 28 days. Common treatment-related adverse events (TRAE) were creatine phosphokinase elevation (50%), neutropenia (50%), diarrhea (44%), and skin rash (44%). No grade 4 to 5 TRAEs occurred. ORR was 13% (2/15 patients with measurable disease), 24-week CBR 40% (6/15 patients with measurable disease), and median PFS 3.6 months (95% confidence interval, 2.1–not reached). PK was consistent with prior reports.

Conclusions::

The regimen was well tolerated at the RP2D, with no new safety signals, and showed preliminary clinical activity. A phase II trial is ongoing.

2026-10-01·GYNECOLOGIC ONCOLOGY

Long-term efficacy and safety of avutometinib + defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer: Results of a 2-year follow-up of ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201

Article

作者: Oaknin, Ana ; Ring, Kari L ; Ray-Coquard, Isabelle ; O'Malley, David M ; Salinas, Erin ; Aghajanian, Carol ; Banerjee, Susana N ; Van Nieuwenhuysen, Els ; Colombo, Nicoletta ; Santin, Alessandro D ; Monk, Bradley J ; Van Gorp, Toon ; Rose, Peter G ; Lustgarten, Stephanie ; Grisham, Rachel N ; Moore, Kathleen N ; Clamp, Andrew R ; D'Hondt, Véronique ; Prendergast, Emily N ; Chon, Hye Sook ; Gourley, Charlie ; Holloway, Robert W ; Youssoufian, Hagop ; Thaker, Premal H

OBJECTIVE:

In a phase 2 study, avutometinib (RAF/MEK clamp) and defactinib (FAK inhibitor) demonstrated efficacy in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). Here, we report updated safety and efficacy data with 2 years of follow-up.

METHODS:

Patients with recurrent LGSOC after ≥1 line of platinum chemotherapy were enrolled. Data from the combination of avutometinib 3.2 mg twice weekly plus defactinib 200 mg twice daily were summarized. Endpoints included duration of response (DOR) and progression-free survival (PFS).

RESULTS:

A total of 115 patients received avutometinib + defactinib (58 KRAS mt, 57 KRAS wt). Median follow-up of ongoing patients was 24.9 months. Median (95% CI) DOR was 31.1 months (14.8 to not evaluable [NE]); 31.1 months (21.2 to NE) in patients with a KRAS mutation and 12.0 months (5.5 to NE) in patients without a KRAS mutation. Median (95% CI) PFS was 12.9 months (10.9 to 19.6); 19.6 months (11.1 to 36.6) in patients with a KRAS mutation and 12.7 months (7.4 to 12.9) in patients without a KRAS mutation. The most common grade ≥ 3 treatment-related adverse events were increased creatine phosphokinase (26%), diarrhea (8%), and anemia (7%). A total of 12% of patients discontinued treatment due to an adverse event and no treatment-related deaths occurred.

CONCLUSIONS:

With a median follow-up of approximately 2 years (about twice the duration of the primary analysis), the combination of avutometinib and defactinib demonstrated durable efficacy in patients with recurrent LGSOC and no new safety signals.

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项与 Avutometinib 相关的新闻（医药）

2026-10-18

·BioMed & Life

每天认识一本期刊｜第89期 Science Translational Medicine：IF 15.6，Science旗下转化医学期刊，什么样的基础研究才能走向临床？

在生物医学研究中，我们经常会遇到这样的问题：一种新的疾病机制被发现了，能否进一步发展成治疗靶点？一种药物在细胞和动物实验中表现出良好的效果，距离真正应用于患者还有多远？一种新型递送系统能够精准进入肿瘤，能否同时解决疗效、安全性和临床转化问题？这些问题，正是转化医学研究试图回答的核心。 2009年，美国科学促进会（AAAS）推出了一本专门关注基础科学与临床应用之间联系的期刊。经过十余年的发展，它已经成为转化医学领域具有较高影响力的国际期刊。它就是本期要介绍的：Science Translational Medicine 2026年公布的最新影响因子为 15.6，属于SCIE收录的JCR Q1期刊。与单纯追求基础机制创新的研究不同，这本期刊特别关注一个问题：科学发现能否进一步转化为改善人类健康的实际方案？本期，我们结合期刊定位和2026年发表的代表性论文，看看它究竟关注什么、什么样的研究更有竞争力，以及投稿时需要注意哪些问题。01｜Science Translational Medicine到底是什么期刊？ Science Translational Medicine 于2009年创刊，由美国科学促进会（American Association for the Advancement of Science，AAAS）出版，是Science系列期刊中的重要成员。期刊定位非常明确：发表能够推动人类健康发展的转化研究，促进基础生物医学、工程技术和临床医学之间的交叉融合。其研究范围覆盖肿瘤、免疫与疫苗、感染性疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、基因治疗、药物研发、生物材料和医学工程等多个方向。例如，细胞生物学研究可以与临床医学结合，探索新的治疗靶点；工程技术可以与诊断学结合，开发新的疾病检测方法；化学与药物研发可以结合，建立更有效的药物递送和治疗策略。因此，Science Translational Medicine并不是一本只接收临床试验的期刊。相反，它的重要特色之一，就是能够发表从疾病机制、临床前验证到早期临床研究等不同阶段的转化医学成果。但需要强调：转化医学不等于只要做了动物实验，就具有转化价值。真正重要的是，研究是否针对明确的医学问题，是否提供了足够可靠的证据，以及这些发现能否合理地向临床应用推进。02｜最新影响因子达到15.6，学术表现如何？根据2026年公布的Journal Citation Reports数据，Science Translational Medicine的2025年度影响因子为15.6，属于JCR Q1期刊。此前公布的2024年度影响因子为14.6。指标期刊信息期刊名称 Science Translational Medicine 出版机构AAAS 创刊年份2009年 2025 JIF15.6 JCR分区Q1 Web of Science收录SCIE 出版频率每周出版 ISSN（印刷版） 1946-6234 ISSN（电子版） 1946-6242 主要研究方向转化医学、药物研发、疾病机制、医学工程对于从事基础医学、创新药物和生物医学工程研究的团队而言，这本期刊具有较强的参考价值。不过，影响因子并不等于稿件的录用概率。即使同样是肿瘤研究，一篇文章如果只是发现某个基因影响细胞增殖，另一篇文章则进一步揭示治疗耐药机制并提出具有临床依据的联合治疗策略，两者的转化意义可能存在明显差异。因此，投稿时不能只看IF，还要判断研究是否真正符合期刊的核心定位。03｜什么才是真正的转化医学研究？这是理解Science Translational Medicine最重要的一点。传统基础研究通常从科学问题出发，研究基因、蛋白、信号通路或细胞功能，进而解释疾病发生发展的机制。转化医学则需要进一步追问：这一发现能否帮助我们更好地诊断疾病、选择治疗方案，或者改善患者结局？以肿瘤研究为例。第一步，发现某个靶点在肿瘤中异常激活。第二步，通过遗传学和药理学实验，证明干预该靶点能够改变肿瘤表型。第三步，进一步研究肿瘤耐药机制，确定哪些通路会在治疗后被重新激活。第四步，提出联合治疗策略，并在不同模型中验证疗效和安全性。如果研究还能够结合患者来源样本、生物标志物或临床数据，建立与患者疾病特征之间的联系，其转化价值就会更加清楚。当然，并非所有文章都必须完成临床试验。对于仍处于临床前阶段的研究，关键是准确界定证据层级，不能把动物模型中的疗效直接描述为已经证实的人体治疗效果。04｜2026年代表性论文：三种药物联合，能否突破KRAS G12C肺癌耐药？ 2026年9月30日，Science Translational Medicine发表研究： FAK inhibitor and RAF/MEK clamp avutometinib enhance KRAS G12C inhibitor efficacy in preclinical models of non-small cell lung cancer 这项研究聚焦KRAS G12C突变型非小细胞肺癌。 KRAS G12C抑制剂已经为部分患者提供了新的治疗选择，但治疗过程中仍可能出现耐药，限制长期疗效。研究者提出，单独抑制KRAS G12C后，肿瘤细胞可能通过其他信号通路重新获得生存优势。因此，他们尝试联合三种作用于不同节点的药物： Sotorasib：KRAS G12C抑制剂。 Avutometinib：RAF/MEK通路抑制剂，可进一步压制MAPK信号。 Defactinib：FAK抑制剂，用于干预与适应性耐药相关的信号活动。研究发现，三药联合能够进一步抑制MAPK通路，并同时干预治疗过程中出现的FAK和PI3K相关适应性耐药信号。在KRAS G12C肺癌小鼠模型中，三药联合的抑瘤效果优于单独使用Sotorasib或Sotorasib联合Avutometinib。在对Sotorasib产生耐药的模型中，增加Avutometinib和FAK抑制剂后，肿瘤对原有治疗重新表现出敏感性，抗肿瘤反应也更加持久。这项研究为进一步开展临床评价提供了依据，但它仍然属于临床前研究，不能直接证明三药联合已经在患者中获得临床获益。这篇文章值得学习的地方，在于研究者没有停留在“某种药物可以抑制肿瘤”这一层面，而是试图回答：为什么原有治疗会失效？能否针对耐药机制重新设计治疗组合？这正是高质量转化医学研究的典型思路。05｜工程菌与肿瘤免疫治疗：把药物递送和免疫调控结合起来 2026年9月16日，期刊发表另一项研究： Engineered probiotics for tumor-targeted combination chemoimmunotherapy 这项研究尝试利用经过工程化改造的益生菌，将化疗和免疫治疗整合到一个肿瘤靶向递送系统中。研究者以大肠杆菌Nissle 1917为基础，构建工程菌，使其在肿瘤相关环境中表达胞嘧啶脱氨酶，将前药5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶（5-FU）。与此同时，工程菌还能够产生IL-15超激动剂和阻断PD-L1的纳米抗体，试图同时增强抗肿瘤免疫并缓解肿瘤免疫抑制。研究在MC38和B16-F10小鼠实体瘤模型中观察到明显的抗肿瘤效果。进一步实验显示，这一组合策略能够增强抗原呈递细胞、T细胞和自然杀伤细胞的活性。远隔肿瘤及再次攻击实验还提示，该策略可能诱导系统性抗肿瘤免疫和持续的免疫记忆。这项研究的创新点，不只是使用工程菌递送一种药物，而是把：肿瘤靶向递送、前药转化、免疫激活和免疫检查点阻断整合到同一个治疗平台中。不过，研究结果目前主要来自临床前模型。工程菌在人体中的安全性、体内分布、清除机制、潜在感染风险以及免疫反应，都需要进一步研究。它真正体现的是转化医学的一种思路：不仅开发新的治疗分子，还要解决药物如何到达病灶、如何持续发挥作用，以及如何与其他治疗机制协同的问题。06｜从这两篇论文，能看出期刊偏好什么？两篇文章的研究对象完全不同。一篇关注KRAS G12C肺癌中的适应性耐药，另一篇利用工程菌实现肿瘤靶向化疗与免疫治疗。但它们具有共同特点：第一，临床问题明确。研究不是为了发现一个新分子而研究，而是针对现有治疗的不足提出问题。第二，机制能够支持治疗设计。联合治疗不是简单叠加药物，而是基于对耐药和免疫抑制机制的理解。第三，具有进一步转化的可能。研究提出了明确的治疗策略，并通过相关模型验证其潜力。第四，能够说明现有证据的边界。临床前研究可以为临床试验提供依据，但不能直接等同于患者获益。因此，Science Translational Medicine并不只是追求复杂的实验技术，而是更关注研究是否形成了完整、有说服力的转化逻辑。07｜哪些研究方向值得考虑投稿？结合期刊的官方定位，以下几类研究尤其值得关注。第一类：具有明确治疗潜力的疾病机制研究。例如发现新的耐药机制、免疫逃逸机制或疾病关键调控节点，并进一步通过遗传学、药理学和疾病模型验证其治疗意义。第二类：创新药物与联合治疗策略。包括新型靶向药物、免疫治疗、蛋白降解策略、基因治疗以及具有明确机制依据的联合治疗。关键是不能只展示药效，还需要解释作用机制、耐药原因及潜在适用人群。第三类：药物递送和生物医学工程。例如靶向递送系统、工程细胞、工程菌、生物材料和新型诊断技术。对于这类研究，除了技术性能，还需要证明其能够解决现有治疗或诊断方法中的实际问题。第四类：连接基础发现与临床证据的研究。例如患者来源样本、临床相关生物标志物、疾病分层策略以及具有充分验证的转化模型。这些方向并不是简单的投稿清单。研究是否具有足够的原创性、证据是否可靠，以及潜在医学意义是否明确，仍然是决定投稿匹配度的重要因素。08｜哪些文章不建议只凭IF盲目投稿？如果文章仅发现某个基因在肿瘤中高表达，敲低后细胞增殖下降，再补充一个小鼠成瘤实验，通常还不足以体现突出的转化医学价值。如果研究只通过公共数据库筛选靶点，进行常规富集分析和有限的体外验证，也需要谨慎评估。对于新型药物递送系统，如果只证明材料能够包载药物、细胞毒性有所增强，却没有充分比较现有技术、解释作用机制或评价安全性，文章的临床意义可能仍然有限。因此，在投稿之前，建议先问自己三个问题：研究解决了什么尚未得到充分解决的医学问题？现有治疗或诊断方法的局限是什么？我的研究提供了哪些能够支持进一步临床转化的新证据？如果这些问题都能够得到明确回答，再考虑Science Translational Medicine会更加合理。09｜Science Translational Medicine与Science主刊有什么区别？这两本期刊都由AAAS出版，但核心选稿方向不同。期刊主要特点Science 覆盖广泛科学领域，强调具有广泛影响力的重要基础发现Science Translational Medicine 强调基础科学、工程技术与临床医学之间的联系Science Advances 覆盖多学科研究，强调具有重要科学贡献的原创成果如果一项研究的主要贡献是提出了具有广泛影响力的基础科学概念，Science可能是值得考虑的目标。如果研究的核心价值在于揭示疾病机制、提出治疗策略，并通过临床前或临床证据说明其潜在医学意义，那么Science Translational Medicine可能更加匹配。如果研究具有重要的原创性，但并不以医学转化为主要目标，也可以评估Science Advances等综合性期刊。需要注意，三本期刊的选稿标准并不能简单地按照影响因子或研究阶段排列。最终仍然取决于研究的创新程度、科学贡献和期刊范围是否匹配。10｜开放获取和版面费，需要注意什么？ Science Translational Medicine由AAAS出版，采用同行评议制度。作者应根据当前作者指南核对具体稿件类型、版权许可和开放获取选项。需要注意，不要将Science Translational Medicine直接等同于Science Advances那样的全开放获取出版模式。该刊的开放获取安排和相关费用应以投稿时AAAS官方政策及投稿系统为准。对于涉及人体样本、临床试验或动物实验的研究，作者还需要按照相应要求提供伦理审批、知情同意、研究注册和数据可用性等信息。尤其是转化医学研究，研究结果可能影响后续药物开发和临床试验，因此研究设计、统计分析、利益冲突披露和结果解释都非常重要。写在最后 Science Translational Medicine最值得关注的地方，不只是它拥有15.6的影响因子，也不只是它来自Science出版体系。更重要的是，它代表了现代生物医学研究的一种发展方向：基础研究不仅要解释疾病，还要为改善疾病诊断、治疗和预防提供可靠依据。从KRAS G12C肺癌的联合治疗，到工程菌介导的肿瘤靶向化疗与免疫治疗，我们可以看到，真正有价值的转化研究往往不是简单发现一个新靶点，而是从临床问题出发，建立机制证据，再提出合理的干预策略。对于准备投稿的研究者而言，最重要的问题不是： “我的实验做得够不够多？” 而是： “我的研究是否真正解决了一个重要的医学问题，并为进一步转化提供了足够可靠的证据？” 如果答案是肯定的，那么Science Translational Medicine确实值得认真考虑。第89期期刊速览卡项目最新信息期刊名称Science Translational Medicine 出版机构AAAS 创刊年份2009年 2025 JIF15.6 JCR分区Q1 Web of ScienceSCIE 出版频率每周出版 ISSN（印刷版） 1946-6234 ISSN（电子版） 1946-6242 主要研究方向转化医学、创新药物、疾病机制、基因治疗、医学工程核心选稿逻辑重要医学问题 + 机制证据 + 转化潜力本期一句话总结 Science Translational Medicine不仅关注疾病机制是什么，更关注这些发现能否进一步发展为有价值的诊断方法、治疗策略或临床干预方案。

2026-10-16

·优宁维药物研发

一文汇总通路王者PI3K/AKT/mTOR & MAPK/ERK

PI3K/AKT/mTOR（PAM）与 MAPK/ERK 是调控细胞增殖、代谢与蛋白翻译的核心受体酪氨酸激酶下游通路。两条通路存在广泛串扰与负反馈调节，是实体瘤驱动突变、靶向治疗耐药的核心机制。在近年 AACR 年会的临床前药效（PD）与转化医学研究中，围绕该通路网络的新药开发与生物标志物验证持续受到高度关注。图：PI3K/AKT/mTOR & MAPK/ERK 通路原理图 📌 本文看点 01 两条通路如何串扰代偿 02 前沿在研管线盘点 03 药效标志物与检测方案 01 MECHANISM通路机制解析 1、MAPK/ERK 通路（RAS-RAF-MEK-ERK）胞外配体（如 EGF）结合 EGFR，通过 GRB2-SOS1 复合物催化 RAS 切换为 GTP 激活态；活化 RAS 依次激活 RAF、MEK1/2，进而磷酸化 ERK1/2。磷酸化 ERK1/2 发生核转位，通过调控 Elk-1、c-Jun、c-Myc 等转录因子，上调 Cyclin-E/CDK2，驱动细胞周期进展与细胞增殖。通路内置多层负反馈环路，维持信号稳态。通路串扰：激活的 ERK 可直接磷酸 TSC2，解除 TSC1/2 对 RHEB 的抑制，上调 mTORC1 活性；同时 MAPK 下游 RSK 激酶可独立磷酸 RPS6，介导不依赖 mTORC1 的翻译调控。 2、PI3K/AKT/mTOR 通路（PAM 通路）胰岛素或生长因子激活胰岛素受体（IR），磷酸化 IRS 蛋白并招募 PI3K；PI3K 催化细胞膜 PIP₂ 转化为第二信使 PIP₃；PIP₃ 招募 AKT 至细胞膜，PDK1 磷酸 AKT T308 位点，mTORC2 介导 AKT S473 位点磷酸化，实现 AKT 完全活化。活化 AKT 磷酸化抑制 TSC1/2 复合物，释放 RHEB-GTP，激活 mTORC1。 mTORC1 作为丝氨酸/苏氨酸激酶，主要磷酸化两类关键底物：① p70S6K（S6K1，T389 位点）：活化的 p70S6K 进一步磷酸核糖体蛋白 RPS6（rpS6），促进 40S 核糖体亚基组装，增强翻译起始效率；② 4E-BP1：磷酸化的 4E-BP1 释放 eIF4E，解除对翻译起始的抑制，上调促增殖、促存活 mRNA 翻译。 mTOR 存在两种功能复合物：① mTORC1：响应生长因子、氨基酸、能量信号，主导蛋白合成、细胞生长；② mTORC2：主要负责 AKT S473 位点磷酸化，参与细胞骨架重塑。RPS6 是 p70S6K 的直接下游底物，属于通路末端功能输出标志物。p-p70S6K（T389）反映 mTORC1 激酶活性；而 p-RPS6 反映激酶信号向下传递至核糖体、实现翻译调控的功能结果。二者在部分药理干预条件下可出现解离，因此 AACR 多项转化研究建议联合检测，避免单标志物带来的药效误判。 3、通路代偿与耐药 RAS 激活可同时驱动 MAPK 和 PI3K 两条通路；单独抑制任一通路时，通路内部负反馈环路会触发另一通路代偿激活，这是单靶点抑制剂临床疗效受限、获得性耐药高发的根本原因。因此当前研发策略逐步转向通路联合抑制。 02 PIPELINES前沿在研管线（一）PI3K/AKT/mTOR 通路 ① Capivasertib（AstraZeneca，Pan-AKT 抑制剂）｜已获批（FDA/NMPA） Capivasertib 为 AKT1/2/3 泛亚型抑制剂。III 期 CAPItello-291 研究证实，联合氟维司群用于 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。AACR 2026 更新前列腺癌拓展队列数据。药理效应：抑制 AKT，下调 p-AKT（S473），进而降低 p-p70S6K、p-RPS6、p-4E-BP1；通路负反馈会造成 MAPK 通路 p-ERK 轻度升高，为联合用药提供理论依据。 ② Gedatolisib（Celcuity，泛 PI3K + mTORC1/2 双靶点抑制剂）｜2026 年 7 月 FDA 获批 Gedatolisib 可同时抑制全部 I 类 PI3K 亚型与 mTORC1/mTORC2。VIKTORIA-1 III 期数据在 AACR 2026 口头报告公布，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌，同时覆盖 PIK3CA 野生型与突变人群。相比 PI3Kα 选择性抑制剂，可同时阻断 PI3K 与 mTORC2 介导的 AKT 激活，实现 p-AKT、p-p70S6K、p-RPS6、p-4E-BP1 深度抑制，规避 AKT 反馈性上调。 ③ RMC5552（Revolution Medicines，mTORC1 选择性抑制剂）｜I/Ib 期临床（FIC） RMC5552 为 bi-steric 双空间 mTORC1 选择性抑制剂，不抑制 mTORC2。AACR 2025 公布 I 期临床 PD 与疗效数据。传统雷帕霉素类似物对 4E-BP1 抑制不完全；RMC5552 可强效下调 p-p70S6K、p-RPS6、p-4E-BP1；保留 mTORC2 活性，p-AKT（S473）不受影响，降低 pan-mTOR 抑制剂带来的高血糖等代谢毒性，在 PTEN 缺陷实体瘤观察到部分缓解病例。 ④ Alpelisib（Novartis，PI3Kα 选择性抑制剂）｜已获批靶向 PI3Kα，用于 PIK3CA 突变 HR+/HER2- 乳腺癌。局限性：仅阻断 PI3Kα 亚型，用药后会出现 AKT 负反馈激活，对下游 p-p70S6K、p-RPS6 抑制作用较弱。（二）MAPK/ERK 通路前沿管线 ① MEK 抑制剂（Trametinib、Cobimetinib）：已上市，靶向 MEK1/2 作为已上市的 MEK1/2 抑制剂，是 MAPK/ERK 通路阻断的成熟方案，常与 BRAF 抑制剂联用以提升疗效、延缓耐药。 ② ERK1/2 选择性抑制剂（Ulixertinib、D3S-002）｜II 期临床阶段 AACR 多年持续报道，直接靶向 ERK1/2，用于 KRAS/BRAF 突变肿瘤，克服 MEK 抑制剂耐药；目前尚无 ERK 抑制剂获批上市。 ③ Avutometinib（RAF/MEK 双靶点抑制剂）：已获批用于低级别浆液性卵巢癌同时靶向 RAF 与 MEK，通过双重阻断抑制 MAPK/ERK 通路输出，已在低级别浆液性卵巢癌获得批准。 03 BIOMARKERS药效标志物检测推荐（一）核心指标，化合物筛选必测 1）PI3K/AKT/mTOR 通路 1、p-AKT（S473）：AKT 完全活化标志物，mTORC2 底物，评估 AKT 节点抑制。 2、Total AKT：AKT 总蛋白，归一化对照。 3、p-p70S6K（T389）：mTORC1 激酶活性标志物，临床前 PD 核心读数。 4、Total p70S6K：p70S6K 总蛋白，归一化对照。 5、p-4E-BP1：mTORC1 下游关键底物，区分不同类型 mTOR 抑制剂药效特征。 2）MAPK/ERK 通路 1、p-ERK1/2：ERK 激活标志物，监测 MAPK 基础活性与药物诱导的代偿反馈。 2、Total ERK1/2：ERK 总蛋白，归一化对照。（二）推荐指标，推荐检测进阶 PD 与转化研究追加检测：p-RPS6 + Total RPS6。RPS6 为核糖体蛋白 S6，是 p70S6K 直接底物。用于评估 mTORC1 选择性抑制剂；体内异种移植瘤 PD 研究、临床组织样本 Biomarker 验证；需要确认药物是否真实抑制蛋白翻译功能，而不仅仅是激酶层面下调 p70S6K。 1、RPS6 S240/244 位点：特异性依赖 S6K 磷酸化，是评估 mTORC1 活性的优选位点。 2、RPS6 S235/236 位点：可被 MAPK 下游 RSK 磷酸化，会受到 MAPK 通路串扰干扰。 04 DETECTION相关检测（一）磷酸化蛋白检测 THUNDER TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）检测技术灵敏度高、特异性好、重复性好、操作简单，仅需 1~4 h。一种基于荧光共振能量转移（FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer）和时间分辨荧光（TRF，Time-Resolved Fluorescence）的技术，采用夹心法，检测胞内蛋白磷酸化水平和总蛋白水平。图. THUNDER 检测原理示意图 Phospho-AKT pan（S473）（货号 KIT-AKTS473P-500）图. THUNDER Phospho-AKT（S473）及 Total AKT 验证数据 Phospho-4E-BP1（T37/T46）（货号 KIT-4EBP1P-500）图. THUNDER Phospho-4E-BP1（T37/T46）及 Total 4E-BP1 验证数据 Phospho-RPS6（S240/S244）（货号 KIT-RPS6BP-500）图. THUNDER Phospho-RPS6（S240/S244）及 Total RPS6 验证数据 Phospho-RPS6（S235/S236）（货号 KIT-RPS6AP-500）图. THUNDER Phospho-RPS6（S235/S236）及 Total RPS6 验证数据 Phospho-p70S6K（T389）（货号 KIT-P70S6KP-500）图. THUNDER Phospho-p70S6K（T389）验证数据 Phospho-ERK1/2（T202/Y204）（货号 KIT-XTM-ERKP-500）图. THUNDER Phospho-ERK（T202/Y204）及 Total ERK 验证数据（二）细胞活力 / 增殖 / 凋亡 1、细胞活力增殖 UA-Glo® Luminescent Cell Viability（货号 UA070103）基于 ATP 依赖的荧光素酶（Luciferase）催化反应。荧光素酶在 Mg²⁺ 存在下，以荧光素、ATP 和 O₂ 为底物，将化学能转化为光能。由于 ATP 是活细胞能量代谢的核心分子，其含量与活细胞数量呈线性正相关，因此发光强度可直接反映细胞活力。肿瘤细胞的活力检测，要考虑其成球的特性，建议使用裂解效果更好的 UA-Glo® 3D Luminescent Cell Viability（货号 UA079011）。当然，传统的 CCK-8（货号 abs50003）检测也是非常经典的方法。图：UA-Glo® Luminescent Cell Viability 检测原理图：检测化合物 Staurosporine 在不同肿瘤细胞中的活性 2、细胞凋亡 Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒（货号 abs50001）采用 FITC 染色的流式细胞术分析。Jurkat 细胞（人 T 淋巴细胞白血病细胞）在 5 µL（1 µg）Annexin V FITC 和碘化丙啶（PI）的缓冲液中孵育，使用 BD FACSymphony™ A1 流式细胞仪和 FlowJo™ 软件进行流式细胞术和数据分析。图：凋亡试剂盒检测数据 UA-Glo® Caspase 3/7 Assay（货号 UA079012）即用型 Caspases 3/7 细胞凋亡检测试剂盒用于定量检测细胞中 Caspases 3 和 7 的活性。均质即用型的配方减少了实验准备和操作步骤，降低了因为多次加样导致的误差，尤其适合高通量的化合物筛选。图：加入检测试剂后 30min–130min 读取荧光值的剂量曲线（三）细胞因子检测 1、THUNDER TR-FRET 方法（高通量，免洗，快速，上样量小）以 Human TNFα 为例 THUNDER TR-FRET 应用双抗夹心技术检测模型，一对特性抗体识别细胞因子后与其结合，用光（320~340 nm）激发荧光供体产生 FRET（615 nm）信号进而激发荧光受体发射信号（665 nm）。抗体孵育 2 小时，信号强度与 TNFα 浓度成正比。 THUNDER TR-FRET Human TNFα（货号 KIT-TNFA-500）｜Dynamic Range：13–30000 pg/mL 图：THUNDER TR-FRET TNFα 检测原理、流程及标准曲线 2、HICA 化学发光方法（高通量，免洗，快速，样本兼容好）以 Human IL6 为例 HICA Human IL6（货号 UA086038）｜检测范围：0–100,000 pg/mL HICA 采用双抗体夹心的均相化学发光法进行细胞因子浓度的检测，操作简单，无需洗涤。检测体系中包含两种微球：受体微球偶联 Anti-IL6 的抗体 1，供体微球偶联链霉亲和素，同时使用生物素标记的 Anti-IL6 抗体 2。反应时，两种微球相互靠近间距小于 200 nm 时，受光（680 nm）激发后产生的单线态氧可转移至受体微球并引发化学发光（615 nm），信号强度与 IL6 浓度成正比。该方法操作简便、反应快速、超高灵敏度、免洗，可适用于血清等复杂样本。图：HICA Human IL6 检测原理及检测数据 05 PRODUCTS相关检测推荐 Tip：点击货号可跳转优宁维官网对应商品搜索页。 ① 磷酸化蛋白检测（试剂盒）产品名称货号规格 Phospho-AKT pan (S473) KIT-AKTS473P-500 500 points Phospho-AKT pan (T308) KIT-AKTT308P-500 500 points Total AKT KIT-AKTT-500 500 points Phospho-RPS6 (S240/S244) KIT-RPS6BP-500 500 points Phospho-RPS6 (S235/S236) KIT-RPS6AP-500 500 points Total RPS6 KIT-RPS6T-500 500 points Phospho-4E-BP1 (T37/T46) KIT-4EBP1P-500 500 points Phospho-p70 S6K (T389) KIT-P70S6KP-500 500 points Phospho-ERK1/2 (T202/Y204) KIT-XTM-ERKP-500 500 points Total ERK KIT-ERKT-500 500 points ② 细胞活力 / 凋亡检测产品名称货号规格 UA-Glo® 3D Cell Viability Assay UA079011 1000 ml UA-Glo® Luminescent Cell Viability UA070103 1000 ml UA-Glo® Fluorescent Cell Viability Assay UA079015 1000 ml UA-Glo® Caspase 3/7 Assay UA079012 100 ml CCK-8 试剂盒 abs50003 500 points Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒 abs50001 50T ③ 细胞因子检测产品名称 TR-FRET 货号 HICA 货号 Human IL2 KIT-IL2-500 UA086035 Human IL6 KIT-IL6-500 UA086038 Human IL8 KIT-IL6-500 UA086039 Human TNFα KIT-TNFA-500 UA086047 Human IFNγ KIT-IFNG-500 UA086045 END 『优宁维药物研发』自创立以来，一直秉持初心提供全面、专业的技术与产品信息。为大/小分子药物研发，细胞基因治疗，疫苗等领域提供早期研发、小试、中试，生产等相关试剂、耗材、服务。欲了解更多产品： ① 联系优宁维各地销售代表； ② 长按识别下方二维码进行咨询，或发送邮箱 IPD@univ-bio.com

2026-10-14

·FierceBiotech

Verastem CEO claims RAS drug has 'set a new benchmark' for tricky cancer in early readout

Verastem Oncology's decision to refocus its R&D efforts on its KRAS inhibitor appears to be paying off, at least based on initial data from a phase 1/2 trial. The biopharma has been evaluating two doses of VS-7375, its KRAS G12D inhibitor, in the study of over 200 patients with advanced KRAS G12D-mutated solid tumors like metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). They included 22 evaluable patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) who received a 900 mg daily dose of VS-7375. This cohort showed a 67% rate of progression-free survival at six months and an 80% overall survival (OS) rate, according to the Oct. 14 release. In total, 16 of these patients remained on treatment by the six-month mark. Verastem also evaluated the efficacy of VS-7375. Here, half of the eight PDAC patients who received VS-7375 in the second-line setting experienced a response, while 41% of the 22 patients who received the drug in the second-line setting or later saw a response, including two complete responses. Meanwhile, among the 23 patients with NSCLC who received a 600 mg daily dose of VS-7375, the confirmed ORR was 43% at 4.4 months with a six-month PFS rate of 72%. VS-7375 is an oral selective KRAS G12D inhibitor designed to engage in both its active (ON) and inactive (OFF) states. KRAS is a gene that gives instructions for a molecular switch that controls cell growth and division. When the KRAS gene is mutated, it can promote cancer development and growth. G12D is a specific genetic mutation that represents 26% of all KRAS mutations, making it the most prevalent KRAS mutation in human cancers. The KRAS space was re-energized in August when Revolution Medicines’ RAS inhibitor Rasonque was approved by the FDA for metastatic pancreatic cancer. Rasonque previously showed a 36% confirmed ORR in the second-line setting and 21% in the third-line setting and beyond. “[VS-7375] and the RAS inhibitors in general are changing the landscape of the way we are managing and treating [PDAC],” Manuel Hidalgo Medina, M.D., Ph.D., director of the gastrointestinal cancer center at New York University (NYU), told investors on a call this morning to discuss the company's data. Versatem CEO Dan Paterson said on the call that the company had “set a new benchmark in PDAC,” while Chief Scientific Officer Jonathan Pachter, Ph.D., suggested “we have a true blockbuster.” The results are a welcome validation of Versatem's decision over the summer to channel its R&D efforts into VS-7375 after the company's approved ovarian cancer combo regimen Avmapki and Fakzynja underwhelmed in a PDAC study. Verastem will now move VS-7375 into a phase 3 trial to evaluate the drug as a monotherapy and in combination with anti-EGFR therapy or chemotherapy. The aim is to launch the study by the end of the year. “I've spent almost all my career in smaller companies,” Paterson said. “We can be nimble; we can be fast.” “We can't do things big companies can do, and so this is one where I truly believe partnering makes the pie bigger,” he added. “We are likely to do some kind of partnering in an ideal deal.”

临床结果临床3期临床1期上市批准临床2期

100 项与 Avutometinib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D12534	-	-	DB15254

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性卵巢癌	临床2期	法国	Verastem, Inc.	2026-08-03
晚期胰腺腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2026-04-10
胰腺腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2026-04-10
HR阳性乳腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-02-23
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-02-23
转移性胰腺腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-01-15
大肠腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2022-08-22
晚期结直肠腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2022-08-22
KRAS 突变结直肠癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2022-08-22
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2022-08-22

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2026	N/A	KRAS突变胰腺导管腺癌 KRAS mutations	12	Avutometinib + defactinib	簾選壓願壓觸構蓋鏇糧(築築範遞製簾淵簾齋獵) = The most frequent AEs were diarrhea, rash, and transaminase elevation (n=6 each), all grade 1-2. Visual changes occurred in 2 pts. 夢遞鹽夢壓簾選顧壓簾 (鹽網夢醖積構衊淵淵夢 ) 更多	积极	2026-10-23
ESMO2026	N/A	KRAS突变胰腺导管腺癌 KRAS mutations	12	Avutometinib + defactinib + gemcitabine + nab-paclitaxel		积极	2026-10-23
IGCS2026	临床2期	中肾瘤	1	Avutometinib and Defactinib (Robotic-assisted bilateral modified LEER)	淵觸鹹廠醖構鑰淵憲鬱(衊鹹獵蓋醖艱鹽膚襯窪) = 鏇築鹹鬱憲鹽鹽夢遞壓窪簾繭鬱構夢憲鹹鏇糧 (繭鏇膚願廠壓簾淵壓繭 )	积极	2026-10-01
NCT04625270 (RAMP 201, IGCS2026)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤 KRAS mutations	16	Avutometinib 3.2 mg + Defactinib 200 mg	衊築壓糧壓襯鑰鹽鏇築(鹹餘壓醖顧觸壓衊壓淵) = 廠網膚窪廠壓範製蓋鹽遞獵鹽簾觸衊網選製壓 (製蓋蓋繭顧艱網膚構壓 ) 更多	积极	2026-10-01
NCT06072781 \| NCT04625270 (ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤	115	Avutometinib 4.0 mg monotherapy	製願衊遞繭壓遞蓋糧窪(廠鬱遞窪積壓製獵淵艱) = 廠膚築顧襯積鹹蓋顧製鏇衊壓醖壓夢廠鑰構觸 (艱鑰憲遞膚憲鹽憲鹹鹹, 23 ~ 41) 更多	积极	2025-09-01
NCT04625270 (ENCORE, SGO2025)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤二线 KRAS mutations	142	Avutometinib 3.2 mg BIW plus Defactinib 200 mg BID	醖膚餘餘遞選鬱鏇蓋壓(製鑰夢構襯壓觸積廠網) = 餘顧網積鏇築憲築鏇選憲製積顧襯鑰鹹簾觸鬱 (蓋襯淵廠鏇鏇積鏇壓觸 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT04625270 (ENCORE, SGO2025)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤二线 KRAS mutations	142	Avutometinib 1.6 mg plus Defactinib 200 mg BID	醖膚餘餘遞選鬱鏇蓋壓(製鑰夢構襯壓觸積廠網) = 選鹹夢醖鑰觸製淵觸鏇憲製積顧襯鑰鹹簾觸鬱 (蓋襯淵廠鏇鏇積鏇壓觸 ) 更多	积极	2025-09-01
SGO2025	临床2期	-	13	AvutometinibDefactinibib + AvutometinibDefactinib	選簾願廠齋餘壓襯衊構(鹽積築蓋製顧簾構廠觸) = 糧艱選膚鏇淵鏇蓋齋夢簾願遞醖窪獵選壓齋遞 (鏇壓蓋積鬱網遞鏇壓築 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT05669482 (RAMP 205, ASCO2025)	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌一线 activating KRAS mutations	54	Avutometinib/Defactinib + Gemcitabine/nab-paclitaxel	蓋構遞願範壓鬱築築鹹(憲鬱鑰鹹鹹選選餘網襯) = 41% 簾憲廠鹹蓋鑰積膚鹽膚 (網鏇醖衊積積鹽築願觸 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT05669482 (RAMP205, Biospace) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌一线	60	avutometinib + defactinib + gemcitabine + Nab-paclitaxe (dose level 1 cohort)	鏇鏇淵網繭鬱製顧顧鬱(觸醖積觸糧鹽襯觸糧襯) = 築膚衊廠鑰襯鹽膚淵憲構衊壓夢蓋範簾願鑰獵 (鬱繭構餘夢範鏇選遞淵 ) 更多	积极	2025-05-23
NCT05669482 (RAMP205, Biospace) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌一线	60	avutometinib + defactinib + gemcitabine + Nab-paclitaxe	蓋蓋鹽淵蓋衊觸襯窪壓(憲鬱淵簾鹹顧構窪繭淵) = 選選淵糧廠憲窪餘壓顧艱淵鏇顧遞鬱製廠選觸 (築築製夢選淵餘壓艱艱 )	积极	2025-05-23
phase 1 trial (AACR2025)	临床1期	转移性乳腺癌 CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i)	16	Avutometinib 3.2 mg PO BIW	鹹選糧齋構醖製願遞鹹(鹽願窪齋糧積獵憲顧糧) = 糧夢願構鏇鏇夢衊壓膚醖醖鬱築醖襯簾鬱壓築 (餘鏇廠襯鹽淵廠夢襯觸 ) 更多	积极	2025-04-28
NCT05074810 (RAMP 203, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	3	Defactinib，Avutometinib, sotorasib	齋艱醖範獵鬱鏇齋鑰窪(鑰夢醖觸構鏇餘鑰衊顧) = None 鹽齋顧築簾齋積選選鏇 (廠糧鬱鏇齋繭遞淵網齋 ) 更多	积极	2024-12-18