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更新于：2026-06-23
Belzutifan
贝组替凡
更新于：2026-06-23
概要
基本信息
非在研机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2021-08-13), |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评突破性疗法 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (澳大利亚)、附条件批准 (欧盟)、优先审评 (美国)、优先审评 (中国) |
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结构/序列
分子式C17H12F3NO4S |
InChIKeyLOMMPXLFBTZENJ-ZACQAIPSSA-N |
CAS号1672668-24-4 |
关联
36
项与 贝组替凡 相关的临床试验NCT07593040
A Randomized Phase 2 Trial of Neoadjuvant Pembrolizumab Plus Belzutifan With or Without Lenvatinib in Patients With Localized Renal Cell Carcinoma
This study is designed to evaluate the efficacy of belzutifan in combination with pembrolizumab with or without lenvatinib in the neoadjuvant setting, followed by adjuvant pembrolizumab versus adjuvant pembrolizumab alone, as treatment for participants with intermediate-high and high risk clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
开始日期2026-06-01 |
NCT07489495
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Study of Belzutifan + Zanzalintinib Versus Belzutifan + Placebo in Participants With Advanced RCC Who Have Progressed on or After Both PD-1/L1 and VEGF-TKI Therapies in Sequence or in Combination (LITESPARK-034)
Researchers are looking for new ways to treat advanced renal cell carcinoma (RCC).
A standard (usual) treatment for certain people with RCC is belzutifan (a study medicine), which is a targeted therapy. Targeted therapy is a treatment that works to control how specific types of cancer cells grow and spread. Researchers want to learn if adding another targeted therapy called zanzalintinib (another study medicine) can treat more people with advanced RCC than belzutifan alone.
The goal of this study is to learn if people who receive belzutifan and zanzalintinib live longer overall and without the cancer getting worse compared to people who receive belzutifan and placebo.
A standard (usual) treatment for certain people with RCC is belzutifan (a study medicine), which is a targeted therapy. Targeted therapy is a treatment that works to control how specific types of cancer cells grow and spread. Researchers want to learn if adding another targeted therapy called zanzalintinib (another study medicine) can treat more people with advanced RCC than belzutifan alone.
The goal of this study is to learn if people who receive belzutifan and zanzalintinib live longer overall and without the cancer getting worse compared to people who receive belzutifan and placebo.
开始日期2026-04-09 |
申办/合作机构 |
NCT07405164
A Multicenter, Open-label, Phase 3 Extension Study to Evaluate the Long-term Efficacy and Safety in Participants Who Are Currently on Treatment in a Belzutifan Study (LITESPARK-043)
Researchers are looking for new ways to treat advanced solid tumors and von Hippel-Lindau (VHL)-related tumors:
* Advanced means the cancer has spread to other parts of the body (metastatic) or cannot be removed with surgery
* Solid tumors are cancers mostly in body organs and tissues, not in the blood or other body liquids
* VHL-related tumors are tumors caused by VHL disease. VHL disease is passed down from parents to children and people with VHL disease have a higher chance of getting certain types of cancer
Researchers want to learn about the long-term effects of a trial medicine called belzutifan. Belzutifan, also called MK-6482, is designed to block a protein that helps tumors grow and survive. This is an extension trial, which means only people who were in certain other belzutifan trials (called parent trials) may be able to join. The goal of this trial is to learn how long people live after they start taking belzutifan.
* Advanced means the cancer has spread to other parts of the body (metastatic) or cannot be removed with surgery
* Solid tumors are cancers mostly in body organs and tissues, not in the blood or other body liquids
* VHL-related tumors are tumors caused by VHL disease. VHL disease is passed down from parents to children and people with VHL disease have a higher chance of getting certain types of cancer
Researchers want to learn about the long-term effects of a trial medicine called belzutifan. Belzutifan, also called MK-6482, is designed to block a protein that helps tumors grow and survive. This is an extension trial, which means only people who were in certain other belzutifan trials (called parent trials) may be able to join. The goal of this trial is to learn how long people live after they start taking belzutifan.
开始日期2026-03-23 |
申办/合作机构 |
100 项与 贝组替凡 相关的临床结果
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100 项与 贝组替凡 相关的转化医学
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100 项与 贝组替凡 相关的专利（医药）
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213
项与 贝组替凡 相关的文献（医药）2026-06-01·American journal of ophthalmology case reports
Very rapid response to belzutifan of VHL-related intracranial and retinal hemangioblastomas
Article
作者: Verrico, Antonio ; Hadjistilianou, Doris ; Piatelli, Gianluca ; Borzì, Leonardo ; Mercuri, Claudia ; Milanaccio, Claudia ; Gaggero, Gabriele ; Ramaglia, Antonia ; Molteni, Marta ; Piccolo, Gianluca ; Di Profio, Sonia ; Pagliara, Alessandra ; De Giuseppe, Sara ; Serafino, Massimiliano
Background:
Belzutifan, a hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2α) inhibitor approved for von Hippel-Lindau (VHL) disease-related tumors, induces radiological responses in hemangioblastomas, but the timing and extent of early changes are not well defined.
Case presentation:
A 9-year-old girl was admitted with nausea, vomiting, and ataxia. Brain MRI showed a cystic cerebellar mass, which was fully resected; histology and genetic testing confirmed VHL. Follow-up revealed a small stable cerebellar residual. Two years later, she developed multiple retinal hemangioblastomas (RH) with major visual decline and new cerebellar nodules. Argon laser photocoagulation provided no lasting benefit, prompting initiation of belzutifan. The drug was well tolerated over the first six months, with only grade 1 anemia. Psychological assessments documented excellent adaptation, preserved quality of life, stable daily routines, and regular school attendance. MRI demonstrated a marked reduction in two of the three cerebellar nodules as early as day 15 of cycle 1, followed by progressive shrinkage and stabilization by cycle 4. No new RH emerged, and visual acuity improved within eight weeks of treatment and then remained stable.
Conclusions:
This case highlights an unusually rapid radiological response of VHL-associated cerebellar and retinal hemangioblastomas shortly after belzutifan initiation, suggesting that imaging performed soon after treatment onset may detect changes earlier than commonly reported. A slight but measurable improvement in visual acuity was also observed, despite the overall structural stability of the RH. These findings support the potential value of early radiological and functional assessment in selected patients receiving HIF-2α inhibitors.
2026-06-01·JNCI-Journal of the National Cancer Institute
Belzutifan efficacy in von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma versus natural history control arm
Article
作者: Chen, Ke ; Liu, Yanfang ; Cornell, Jerry ; Srinivasan, Ramaprasad ; Pinto, Cathy Anne ; Ball, Mark W ; Linehan, W Marston ; Jemielita, Thomas ; Perini, Rodolfo F
Abstract:
Background:
Randomized controlled trials are the gold standard for demonstrating treatment efficacy. When infeasible, external control arm (ECA) analysis is an effective way to interpret treatment arm results. We developed an ECA for a single-arm trial (LS-004) for a HIF-2α inhibitor (belzutifan) in 61 patients with VHL renal cell carcinoma (RCC) to help interpret results. With a median follow-up of 37.8 months in LS-004, the ORR was 64% (95% CI = 50.6 to 75.8); median time to surgery was not reached.
Methods:
The ECA was developed using natural history study data for VHL RCC patients undergoing active surveillance with ≤5 years of follow-up. Key LS-004 eligibility criteria were applied. Propensity score (PS) weighting was used to balance prognostic factors, with balance evaluated using standardized mean difference (SMD). PS adjusted point estimates and 95% CI for ORR and time to surgery (TTS) are presented. For the ECA, ORR was evaluated among patients with ≥3 scans to allow opportunity for a confirmed response.
Results:
The ECA included 244 patients (167 for ORR analysis). Prognostic factors were balanced with SMD < 0.1 for all covariates. PS adjusted ORR for LS-004 and ECA was 63.9% (95% CI = 51.9 to 76.0) and 1.5% (95% CI = 0.0 to 3.3), respectively. Median TTS was 51.3 (95% CI = 43.8 to not yet reached) months in ECA; not yet reached in LS-004.
Conclusions:
The belzutifan treatment effect is large compared with the ECA, supporting belzutifan efficacy in VHL RCC. Although residual confounding is possible, the large effect is unlikely due to chance.
2026-05-31·FASEB JOURNAL
Correction to “Belzutifan Attenuates Choroidal Neovascularization by Suppressing the
HIF
‐2α/
PAI
‐1 Axis”
505
项与 贝组替凡 相关的新闻（医药）2026-06-22
甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊（Talazoparib Tosylate）为高选择性PARP抑制剂，国内联合恩扎卢胺用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。
基本信息
靶点：PARP1/2，抑制DNA损伤修复，针对BRCA 突变肿瘤；相比奥拉帕利、鲁卡帕利，PARP捕获活性更强。
结构式：
国内获批适应症：本品联合恩扎卢胺用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。
作用机制：强效PARP1/2抑制剂，通过PARP捕获阻断DNA损伤修复；HRR通路缺陷肿瘤发生合成致死，诱导癌细胞凋亡。
药代动力学：半衰期约90h，线性药代；高脂肪餐降低Cmax、延迟达峰时间，但AUC无明显变化；蛋白结合率74%；中度/重度肾损显著升高药物暴露，肝损无影响。
用法用量
1. 标准给药
推荐起始剂量：0.5mg，每日1次口服，直至疾病进展/不可耐受毒性；恩扎卢胺160mg qd联用；
服用方式：空腹/餐后均可，整粒吞服，不可掰开溶解；呕吐、漏服无需补服，下次正常给药。
2. 梯度减量方案（最多减3次，3次减量仍不耐受则停药）
0.5mg（起始）→0.35mg→0.25mg→0.1mg
3. 血液毒性暂停恢复标准
血红蛋白＜8g/dL、血小板＜50000/μL、中性粒＜1000/μL 需停药，指标回升至≥9g/dL、≥75000/μL、≥1500/μL 后减量重启；3/4 级非血液毒性降至≤1级再恢复给药。
4. 肾功能特殊剂量
轻度肾损（60–89mL/min）：无需调量；
中度肾损（30–59mL/min）：0.35mg qd；
重度肾损（15–29mL/min）：0.25mg qd；
透析患者无用药数据。
5. 肝损/老人/儿童：轻、中度肝损伤无需调量；老年无需减量；18岁以下儿童无安全数据，不推荐使用。
不良反应（基于Ⅲ期TALAPRO-2研究）
血液毒性：联用组79%血红蛋白下降、60%中性粒减少、45%血小板减少；≥3级贫血41%，199/511患者需输血，是减量、停药首要原因。
常见非血液不良反应（≥10%）：疲劳 (49%)、恶心 (21%)、食欲减退 (20%)、骨折 (14%)、头晕 (13%)、味觉倒错 (10%)；次要可见呕吐、脱发、腹痛、静脉血栓、口腔黏膜炎。
严重不良反应：30%患者出现重度不良反应，以贫血 (9%)、骨折 (3%) 为主；1.5% 致命（肺炎、脓毒症等）；10%永久停药，58%给药中断，52%剂量下调。
药物相互作用
CYP3A抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑等）：升高他拉唑帕利血药浓度，加重骨髓抑制，尽量避免；必须合用则降至0.75mg；
CYP3A诱导剂（利福平、卡马西平、圣约翰草）：显著降低药效，禁止联用；
避免同步使用其他骨髓抑制化疗药。
PARP抑制剂临床优势
上市情况
甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊（泰泽纳®/Talzenna）在国内外上市信息如下：
美国FDA：2018年10月获批，单药用于gBRCA 突变、HER2 阴性晚期/转移性乳腺癌，为全球首款上市适应症。2023年6月，FDA批准新适应症，他拉唑帕利 + 恩扎卢胺联合用于HRR突变mCRPC。
欧盟 EMA：2024-01，联合恩扎卢胺用于无需化疗的mCRPC全人群。
中国NMPA（原研进口，商品名：泰泽纳®）：辉瑞进口PARP抑制剂硬胶囊，2024-10-29国内获批，执行标准 JX20240111，4种规格：0.1mg、0.25mg、0.35mg、0.5mg；国药准字HJ20240121~HJ20240124；德国Excella生产。获批适应症为仅联合恩扎卢胺，用于携带HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
参比制剂
注册与受理情况
临床试验情况
专利情况
专利壁垒（原研麦迪韦逊有效专利）
化合物基础专利CN102171214B、CN104478875B：预估2029-07-27到期，保护他拉唑帕利游离碱、盐、基础抗肿瘤用途；
甲苯磺酸药用晶型专利CN103282365B：预估2031-10-20到期，仿制原研晶型胶囊必须规避；
共晶/复合盐晶型专利CN107155326B：预估2035年到期，封锁其他盐型晶型开发路径；
合成衍生物工艺专利CN102834008B：预估2031年到期，限制原研母核通用合成路线；
分案在审专利CN103896942A：尚未授权，暂不构成稳定壁垒。
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2026-06-22
·我药说说
一、概括性总结
肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是起源于肾小管上皮细胞的泌尿系统最常见恶性肿瘤之一，占所有肾脏恶性肿瘤的90%以上，全球年新发病例约43万例，居泌尿系肿瘤第二位（仅次于膀胱癌）[1]。 RCC的核心生物学特征可归纳为五个"独特"：代谢驱动独特（>90%的透明细胞RCC存在VHL基因失活→HIF-α积累→VEGF/PDGF等促血管生成因子持续过表达，使其成为最典型的血管生成依赖性实体瘤之一）；免疫微环境独特（RCC是突变负荷最低但对免疫检查点抑制剂高度敏感的实体瘤之一，中位TMB仅1.1 mut/Mb却对PD-1/PD-L1抑制剂有显著应答）；治疗模式更迭独特（20年间从细胞因子时代→靶向VEGF时代→ICI联合TKI时代的两次范式转换，均以RCC为突破口）；中国患者特征独特（中国RCC患者中进展期比例约30%，高于欧美国家，且舒尼替尼的亚洲人群中血液学毒性发生率显著高于西方人群）；耐药机制独特（继发性VHL缺失修复和mTOR通路上调构成了对VEGF-TKI获得性耐药的核心通路）。
对药学专业人员而言，RCC是理解肿瘤血管生成药物研发逻辑、免疫检查点抑制剂联合治疗策略、以及实体瘤靶向药物序贯方案设计的经典教学模型——从贝伐珠单抗（bevacizumab）的首个抗血管生成单抗、索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）的多靶点TKI时代、到纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）双免疗法的确立、再到帕博利珠单抗（pembrolizumab）+阿昔替尼（axitinib）及纳武利尤单抗+卡博替尼（cabozantinib）等ICI+TKI联合方案的全面崛起，RCC的全程管理路径已从根本上被重塑。同时，伴随诊断（IMDC风险分层模型）和生物标志物（HIF-2α、PD-L1 CPS、CD8+ T细胞浸润等）的精细化应用，使得RCC成为实体瘤领域"预后分层→一线方案选择→序贯治疗决策"最系统化的肿瘤类型之一。
二、目录
1. 疾病概览：定义 · 流行病学 · ICD编码
2. 发病机制与分期：正常肾脏生理 · VHL-HIF通路 · TNM分期 · IMDC/MSKCC风险分层
3. 病因分析：遗传易感综合征 · 环境暴露 · 代谢因素 · 临床红牌警示
4. 重要临床指南与专家共识（2022-2025）：NCCN/ESMO/EAU/CSCO/中国抗癌协会共识等7份权威指南
5. 重要临床试验：CheckMate-214 · KEYNOTE-426 · CheckMate-9ER · CLEAR · JAVELIN Renal 101 · IMmotion151 · TIVO-3等7项里程碑研究
6. 诊断标准与流程：影像学 · 病理与分子分型 · 鉴别诊断 · 诊断流程
7. 临床治疗思路：局限性RCC · 晚期RCC一线/二线/三线 · 非透明细胞RCC · 口服药物大全 · 静脉药物大全 · 疗效评估 · 三原则 · 治疗失败原因
8. 特殊人群治疗：老年 · 肾功能不全 · 妊娠 · 儿童Wilms瘤/RCC · 脑转移 · 骨转移
9. 预防策略：饮食指导 · 高危人群靶向预防
10. 考点速记：鉴别诊断口诀 · IMDC评分速记 · TKI vs ICI选择流程图 · 关键不良反应管理
11. 参考文献：20条核心文献，含真实DOI/PMID
三、疾病概览
3.1 定义
肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，属肾腺癌的一种，不包括来源于肾盂的尿路上皮癌及肾母细胞瘤（Wilms瘤）[2]。 RCC的核心定义要素可逐条拆解如下：
定义要素
具体描述
组织起源
肾小管上皮细胞（主要是近曲小管上皮），透明细胞型尤为典型
肿瘤学分类
肾腺癌亚型，WHO将RCC分为透明细胞型（ccRCC）、乳头状型（pRCC，含1型和2型）、嫌色细胞型（chRCC）及其他罕见亚型共10余种组织学亚型
最常见的组织亚型
透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC, ccRCC），约占所有RCC的70%-75%，其核心分子事件为VHL肿瘤抑制基因的失活（突变、甲基化或3p缺失）
WHO/ISUP分级
采用WHO/ISUP核分级（1-4级），基于核仁显著性和核形态，级别越高预后越差
分子分类体系（WHO 2022）
整合组织学与分子特征，ccRCC定义为3p缺失和/或VHL基因突变驱动的肾上皮恶性肿瘤
临床病程特征
起病隐匿，约25%-30%初诊即为转移性（mRCC）；局限性RCC术后5年复发率约20%-40%
RCC与其他肾脏恶性肿瘤的界定：
- 起源于肾盂/输尿管上皮者归为尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC），不属于RCC范畴
- 肾母细胞瘤（Wilms瘤）属胚胎性肿瘤，分类独立
- 肾脏肉瘤（如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤）占肾脏恶性肿瘤<1%
3.2 流行病学
维度
数据
来源全球年新发病例
约434,840例（2022年）
GLOBOCAN 2022 [1]全球年死亡病例
约155,700例
GLOBOCAN 2022全球年龄标化发病率（ASIR）
男性6.1/10万，女性3.2/10万
GLOBOCAN 2022发病率地区差异
北美/北欧/东欧最高（ASIR >10/10万），非洲/南亚最低（<2/10万）
GLOBOCAN 2022中国年新发病例
约77,000例
国家癌症中心2022年报（郑荣寿等，JNCC 2024）中国年死亡病例
约27,000例
国家癌症中心2022年报中国发病率趋势
城市发病率是农村的约3-4倍；呈逐步上升趋势（年增长率约2%）
中国肿瘤登记年报发病年龄中位数
约64岁（欧美），约58岁（中国，较欧美年轻约5-6岁）
TCGA/SEER/中国多中心数据男女比例
约1.6:1（男性高发）
全球流行病学共识5年相对生存率
局限性：93%；区域性：72%；远处转移：15%（美国SEER 2013-2019）
SEER Programme全球发病率趋势
全球范围内呈上升趋势，肥胖/高血压患病率增加是主要推手
IARC/WHO报告
中国数据分层特征：
- 中国RCC的ASIR约为3.5/10万，低于欧美但增速较快，尤其在40-65岁年龄段
- 中国小肾癌（≤4cm）的检出率近年来显著上升，反映健康体检中腹部超声的普及效果
- 中国进展期RCC患者的比例约25%-30%，但基层地区可能更高
- 中国透明细胞RCC与西方患者相比，PBRM1突变频率较低，BAP1突变频率相似
高危人群分层：
- 年龄层：55-75岁为发病高峰区
- 性别：男性发病率显著高于女性（约1.6:1），可能与吸烟率和职业暴露差异相关
- 种族：白种人>黑种人>亚裔（发病率递减），但亚裔的发病率增长速度最快
- 终末期肾病（ESRD）：透析患者RCC风险是普通人群的3-5倍（获得性肾囊肿病相关RCC, ACD-RCC）
- 遗传易感综合征：VHL综合征、Birt-Hogg-Dubé综合征、遗传性平滑肌瘤病和RCC（HLRCC）等患者需终身筛查
3.3 ICD编码
编码体系
编码
描述ICD-11
2C90.0
肾细胞癌，透明细胞型ICD-11
2C90.1
肾细胞癌，乳头状型ICD-11
2C90.2
肾细胞癌，嫌色细胞型ICD-11
2C90.Y
其他特定组织学类型的肾细胞癌ICD-11
2C90.Z
肾细胞癌，组织学类型未特指ICD-10
C64
肾恶性肿瘤（除外肾盂）ICD-10
C64.0
右肾恶性肿瘤ICD-10
C64.1
左肾恶性肿瘤ICD-10
C65
肾盂恶性肿瘤（注意：属尿路上皮癌，非RCC）
四、发病机制与分期
4.1 正常肾脏生理
肾脏的基本功能单位为肾单位（nephron），每个肾脏约包含100万个肾单位。肾单位由肾小球（过滤血）和肾小管（重吸收与分泌）组成。近曲小管上皮细胞是透明细胞RCC的起源细胞。正常情况下，肾小管上皮细胞具有以下关键分子特征：
- VHL蛋白（pVHL）作为E3泛素连接酶复合物的核心组分，负责在常氧条件下靶向HIF-α亚基进行泛素化降解
- HIF（缺氧诱导因子） 通路在正常氧浓度下持续被抑制
- 肾小管上皮细胞具有较低的增殖指数和完整的纤毛结构
4.2 核心分子发病机制：VHL-HIF通路
透明细胞RCC（ccRCC）的核心分子机制为VHL-HIF通路的持续激活[3]。
```mermaid
flowchart TD
VHL["VHL基因双等位失活（突变/3p缺失/启动子甲基化）"]
pVHL["pVHL蛋白功能丧失"]
HIF["HIF-1α和HIF-2α 无法被泛素化降解"]
HIF_Acc["HIF-α在常氧下异常积累→入核→激活下游靶基因转录"]
VEGF["VEGF-A ↑↑↑（血管生成）"]
PDGF["PDGF-β ↑↑（周细胞募集）"]
EPO["EPO ↑（红细胞增多）"]
GLUT1["GLUT1 ↑（糖酵解增强，Warburg效应）"]
CA9["CA-IX ↑↑（pH调节，RCC免疫组化标志物）"]
TGF["TGF-α ↑（自分泌生长因子）"]
VHL --> pVHL --> HIF --> HIF_Acc
HIF_Acc --> VEGF
HIF_Acc --> PDGF
HIF_Acc --> EPO
HIF_Acc --> GLUT1
HIF_Acc --> CA9
HIF_Acc --> TGF
```
其他关键分子事件（ccRCC进化中的"二次打击"和"三次打击"）：
基因
染色体位置
突变频率（ccRCC）
功能及临床意义VHL
3p25.3
~90%
核心驱动基因；纯合缺失或突变+3p缺失导致两等位基因失活PBRM1
3p21
~40%
编码BAF180染色质重构蛋白；PBRM1缺失与血管生成表型增强相关，可能增强ICI疗效SETD2
3p21
~12%
H3K36me3组蛋白甲基转移酶；缺失导致DNA损伤修复缺陷BAP1
3p21
~10%
去泛素化酶；BAP1突变与侵袭性生物学和较差预后相关mTOR通路
—
~20%
MTOR/TSC1/TSC2/PTEN突变激活mTORC1通路KDM5C
Xp11.22
~7%
组蛋白去甲基化酶KDM6A
Xp11.3
~1%
H3K27me3去甲基化酶
非透明细胞RCC的分子驱动：
- 乳头状RCC（pRCC）：MET基因（1型，约80%）、NRF2/ARE通路激活（2型）、TFE3/MiT家族融合
- 嫌色细胞RCC（chRCC）：多染色体缺失（1、2、6、10、13、17、21号染色体单体），TP53突变
- MiT家族易位性RCC（tRCC）：TFE3或TFEB基因融合（如Xp11.2易位RCC）
4.3 分期体系
TNM分期（AJCC/UICC 第8版，2017）
分期
T（原发肿瘤）
N（区域淋巴结）
M（远处转移）I期
T1（≤7cm，局限于肾）
N0
M0II期
T2（>7cm，局限于肾）
N0
M0III期
T3（侵入主要静脉/肾周组织，未超出Gerota筋膜）或T1-T3+N1
N0/N1
M0IV期
T4（超出Gerota筋膜）或任何T+N1或任何T+N任何+M1
N任何
M0/M1
IMDC风险分层模型（Heng criteria, 2009）[4]
风险因素
标准
贫血
血红蛋白 < 正常值下限（男性<13g/dL，女性<11.5g/dL）
高钙血症
校正血清钙 > 10.0mg/dL（2.5mmol/L）
KPS评分
Karnofsky体能状态 ≤ 70%
从诊断到治疗时间
< 1年
中性粒细胞增多
ANC > 7.0×10^9/L
血小板增多
PLT > 400×10^9/L
风险分层
风险因素数量
中位OS（一线舒尼替尼治疗）
一线治疗推荐低危（Favorable）
0个
~43个月
ICI+TKI或TKI单药或观察等待中危（Intermediate）
1-2个
~22个月
ICI+TKI（优先）或ICI+ICI高危（Poor）
3-6个
~8个月
ICI+TKI（优先）或ICI+ICI
MSKCC/Motzer风险分层模型（1999年）
与IMDC模型类似，使用5项风险因素（KPS<80、LDH>1.5×ULN、Hb10mg/dL、从诊断到治疗时间<1年），分为低危(0)、中危(1-2)、高危(≥3)。目前临床上已基本被IMDC模型取代，但在部分临床试验中仍作为纳入标准使用。
4.4 典型病理表现
组织学亚型
大体表现
镜下特征
IHC标志物
特殊染色透明细胞RCC
金黄色肿瘤，切面可见出血、坏死、囊性变
胞浆透明（富含糖原和脂质）、纤细的血管网间隔
CA-IX（膜+）、PAX8（核+）、CK7（-）、CD117（-）
PAS（+）糖原乳头状RCC
褐色、边界清晰的实性或囊性肿块
乳头状/管状乳头状结构，泡沫细胞浸润，砂粒体
CK7（++）、AMACR（+）、CA-IX（-）
—嫌色细胞RCC
边界清晰的实性浅棕色肿瘤
胞浆淡染、核周空晕、植物细胞样排列
CK7（+）、CD117（+）、CA-IX（-）
Hale胶体铁（+）
Fuhrman分级体系与WHO/ISUP核分级对照：
WHO/ISUP 核分级
核特征
相当于Fuhrman
5年CSS（T1）1级
核仁不明显或仅在400×下可见
G1
>95%2级
200×下可见核仁，400×下核仁清晰但不显著
G2
~90%3级
100×下可见显著核仁
G3
~80%4级
极度多形性核，瘤巨细胞，伴或不伴横纹肌样/肉瘤样分化
G4
~60%
五、病因分析
5.1 完整病因分类体系
RCC的病因可分为遗传易感性（约5-8%）和散发性（>90%）两大类。散发性RCC的危险因素以生活方式和环境暴露为主。
类别
子类
核心机制
临床提示吸烟
烟草中亚硝胺类致癌物
长期吸烟导致3p染色体及其他肾小管上皮细胞DNA损伤累积
吸烟者RCC风险是非吸烟者的1.5-2.0倍；戒烟10年后风险可下降约15%-30%（IARC Monograph Vol. 83）肥胖
BMI≥30kg/m²
脂肪组织分泌的瘦素、脂联素异常→胰岛素抵抗→IGF-1/PI3K/mTOR通路激活→促进肾小管上皮异常增殖
肥胖使RCC风险增加约1.5-2.0倍；BMI每增加5kg/m²，RCC风险增加约24%（Renehan AG, Lancet 2008）高血压
长期血压控制不佳
慢性肾缺血→肾素-血管紧张素系统激活→氧化应激和慢性炎症微环境
高血压患者RCC风险约为正常血压者的1.5-2.5倍；收缩压每升高10mmHg，RCC风险增加约10%终末期肾病
长期透析相关的获得性肾囊肿病（ACD-RCC）
尿毒症毒素累积、透析相关氧化应激→肾小管上皮增生→囊肿形成→不典型增生→癌变（ACD-RCC具独特病理特征：草酸钙结晶沉积）
透析>10年患者RCC风险是普通人群的约100倍；ACD-RCC以乳头状RCC为主要亚型职业暴露
三氯乙烯（TCE）、石棉、镉等
TCE→谷胱甘肽共轭物→肾小管上皮DNA加合物形成；镉→竞争性抑制锌指蛋白修复酶
职业TCE暴露者RCC风险高出约2-3倍（IARC Group 1致癌物）遗传综合征
VHL综合征（3p25）
VHL基因胚系突变→全身多器官（视网膜血管母细胞瘤、CNS血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、RCC、胰腺囊肿等）
VHL患者RCC终身风险约70%；需每年行腹部MRI/超声筛查；双侧/多灶性RCC的年轻患者应优先筛查VHL遗传综合征
Birt-Hogg-Dubé综合征（17p11.2, FLCN基因）
FLCN蛋白缺失→mTORC1过度激活和HIF通路失调
嫌色/嗜酸性RCC混合型及混合型嫌色/嗜酸细胞瘤为主要RCC类型；常伴肺囊肿（自发性气胸风险高）和皮肤毛囊纤维瘤遗传综合征
HLRCC（1q42.1, FH基因）
延胡索酸水合酶缺失→延胡索酸积累→NRF2/ARE抗氧化通路持续激活→组蛋白去甲基化异常
RCC特别是乳头状2型、侵袭性极强，早期手术是唯一有效干预；需终身监测
5.2 临床红牌警示
⛔ 以下情况必须高度警惕遗传性RCC综合征，建议转诊肿瘤遗传咨询：
1. 诊断年龄 ≤ 46岁的RCC患者（尤其双侧或多灶性病变）
2. 任何年龄的双侧RCC或多灶性肾肿瘤
3. 一级亲属中有≥2位RCC患者
4. RCC伴反复自发性气胸（→警惕Birt-Hogg-Dubé综合征）
5. RCC伴视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤（→警惕VHL综合征）
6. 乳头状2型RCC伴年轻发病和侵袭性病程（→警惕HLRCC）
7. RCC伴皮肤平滑肌瘤（→警惕HLRCC）
六、重要临床指南与专家共识（2022-2025）
以下7份指南/共识覆盖了从局部到晚期RCC全程管理的最新证据级别和推荐意见。
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. Version 2.2025
- 发布机构：National Comprehensive Cancer Network（NCCN）
- 期刊/年份：NCCN Guidelines, 2024年10月（Version 2.2025）
- DOI/PMID：NCCN Guidelines (https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1440)
核心推荐要点：
1. 局限性RCC首选手术：T1a（≤4cm）推荐肾部分切除术（NSS）作为标准；T1b-T2（4-10cm）在技术上可行时推荐NSS，保留肾单位对预防CKD至关重要
2. 高危局限性RCC术后辅助治疗：帕博利珠单抗（pembrolizumab）辅助治疗获得1类推荐（基于KEYNOTE-564研究），适用于pT2 G4或pT3+ G3-4或N+全部切除后ccRCC患者，DFS HR=0.68（95% CI 0.53-0.87）
3. 晚期RCC一线治疗分层（ccRCC）：IMDC低危优先推荐帕博利珠单抗+阿昔替尼（pembrolizumab+axitinib）或帕博利珠单抗+仑伐替尼（pembrolizumab+lenvatinib）；IMDC中/高危优先推荐纳武利尤单抗+卡博替尼（nivolumab+cabozantinib）或帕博利珠单抗+仑伐替尼；纳武利尤单抗+伊匹木单抗（nivolumab+ipilimumab）为中/高危的替代1类推荐
4. 二线及后线治疗：TKI→ICI方案进展后，考虑另一TKI或卡博替尼；ICI→TKI后进展，考虑TKI单药或继续ICI+TKI（若初始获益>6个月）
5. 非透明细胞RCC：鉴于缺乏大样本RCT，推荐优先纳入临床试验，或根据组织学亚型选择MET抑制剂（乳头状1型）、卡博替尼（各类亚型均可考虑）或ICI联合方案
6. 减瘤性肾切除术（CN）：在ICI时代，IMDC高危且需要CN的证据正在演变；NORDIC-SUN和CARMENA研究结果显示延迟CN或仅全身治疗在特定人群不劣于立即CN
临床指导意义：NCCN指南（v2.2025）是临床实践中最常用的决策框架，首次明确了ICI+TKI联合方案在IMDC低危人群中的1类推荐证据级别提升，以及对非透明细胞RCC的"先临床试验再个体化"原则的确立。
[2] ESMO Clinical Practice Guideline: Renal Cell Carcinoma (Update 2024)
- 发布机构：European Society for Medical Oncology（ESMO）
- 期刊/年份：Annals of Oncology, 2024
- DOI：10.1016/j.annonc.2024
核心推荐要点：
1. 采用ESMO-MCBS（Magnitude of Clinical Benefit Scale）对各种方案进行量化评分：帕博利珠单抗+仑伐替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼获得最高评分4分
2. 清晰的预后分层驱动治疗决策路径：IMDC低危可单用TKI或ICI+TKI；中/高危强烈推荐ICI+TKI或ICI+ICI
3. 辅助治疗：帕博利珠单抗辅助治疗获得1A级推荐，仅限ccRCC且符合KEYNOTE-564入组标准的高危患者
4. 肉瘤样分化（sRCC）作为特殊分子亚群：sRCC对ICI+TKI方案（尤其是纳武利尤单抗+伊匹木单抗）显示极高的ORR（约40-60%），优先推荐ICI联合治疗
5. 治疗反应评估：iRECIST标准优于传统RECIST，可捕获假性进展和不典型缓解模式
临床指导意义：ESMO指南以MCBS量化为核心特征，为不同方案的临床价值提供了可比性评估，尤其适合卫生经济学评估和医保决策参考。
[3] EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma (2025 Edition)
- 发布机构：European Association of Urology（EAU）
- 期刊/年份：EAU Guidelines Office, 2025
- DOI：https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma
核心推荐要点：
1. 局限性RCC管理方面，小肾癌（≤3cm）的积极监测（Active Surveillance, AS）获得有力推荐（B级证据），尤其适用于老年和合并症患者
2. 术前影像学：推荐CT增强+CTA以评估肾血管解剖和肿瘤血栓（1A级推荐）
3. 针对局部进展性RCC（T3-T4）的手术策略：在经验丰富的中心考虑进行腔静脉取栓术（Cavoatrial Thrombectomy）
4. 精确定义了消融治疗的适应证：小肾癌（<3cm）且不适合或拒绝手术的患者，热消融（RFA/MWA）或冷冻消融为替代手段
5. 围手术期全身治疗的地位：不推荐新辅助TKI或ICI（A级证据），因尚无OS获益
6. 转移性RCC的减瘤手术：在中危患者中可选择性进行（B级证据），对高危且有快速进展迹象的患者不建议
临床指导意义：EAU指南提供了欧洲泌尿外科实践的基准，对局部RCC管理（包括保留肾单位的手术指征、积极监测在老年患者中的逐步采纳）有更详实的技术性推荐。
[4] CSCO 肾细胞癌诊疗指南（2024年版）
- 发布机构：中国临床肿瘤学会（CSCO）
- 期刊/年份：人民卫生出版社，2024
- DOI：CSCO指南官方发布
核心推荐要点：
1. 立足中国实践，对VEGF-TKI在中国患者真实世界中的疗效和不良反应特征进行了详细阐述
2. TKI在亚洲/中国人群中的血液学毒性管理（血小板减少和中性粒细胞减少的发生率显著高于西方数据）给出了详细的监测和调整指导
3. 推荐在中国晚期RCC患者中优先使用ICI+TKI联合方案（基于KEYNOTE-426/CheckMate-9ER/CLEAR均纳入亚洲人群数据）
4. 对国产创新药的应用推荐：伏罗尼布（vorolanib）+依维莫司（everolimus）（基于CONCEPT研究）获得二线推荐
5. 中国RCC伴下腔静脉癌栓（IVC-TT）的外科处理经验纳入指南推荐
6. 基于中国患者经济可及性，对舒尼替尼、索拉非尼等已纳入医保目录的TKI在一线低危患者中仍保留推荐
临床指导意义：CSCO指南是中国大陆RCC诊疗的本土化标准，特别关注中国患者的流行病学特征、药物可及性和医保政策适配，是基层医院和地区级医院的重要参考。
[5] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会肾癌专家共识（2023年）
- 发布机构：中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会
- 期刊/年份：中华泌尿外科杂志，2023年
- DOI：可查询中华泌尿外科杂志2023年卷期
核心推荐要点：
1. 肾癌多学科综合诊疗（MDT）模式的核心地位和基本配置要求
2. 肾癌病理规范化报告要点（含TNM第八版、WHO/ISUP分级、切缘状态、肾窦脂肪侵犯等）
3. 中国透析相关RCC筛查策略（建议维持性血液透析患者每年行肾超声筛查）
4. 中国VHL综合征RCC的主动监测与手术时机选择
5. 中国RCC患者围手术期VTE（静脉血栓栓塞症）预防方案
6. 姑息性肾动脉栓塞的适应证和操作规范
临床指导意义：该共识是中国泌尿肿瘤多学科实践的操作性指南，重点关注临床流程标准化和外科手术质控。
[6] ASCO Guideline: Systemic Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma (2023 Update)
- 发布机构：American Society of Clinical Oncology（ASCO）
- 期刊/年份：Journal of Clinical Oncology, 2023; 41(30): 4770-4782
- DOI：10.1200/JCO.23.01652
核心推荐要点：
1. 对晚期ccRCC一线治疗进行了系统Meta分析和网络Meta分析（NMA），包括了8项Phase III RCT
2. ICI+TKI联合方案在中危和高危人群中的PFS和OS获益优于舒尼替尼单药（HR 0.65-0.72）
3. 在IMDC低危人群中，ICI+TKI的PFS获益显著但OS获益数据尚不成熟（HR 0.85-1.00），允许TKI单药作为替代
4. 纳武利尤单抗+伊匹木单抗在中高危人群的长尾OS获益被进一步确认（CheckMate-214 8年随访数据，中位OS 55.0月 vs 35.9月）
5. 帕博利珠单抗辅助治疗透明细胞RCC获得推荐（中高危患者，基于KEYNOTE-564的DFS和最新OS获益）
6. 关注患者报告结局（PROs），ICI+TKI联合方案的生活质量与TKI单药相当
临床指导意义：ASCO指南的网络Meta分析提供了不同联合方案间间接比较的量化证据，为指南制定者提供了重要参考。
[7] Lancet Oncology Commission: Renal Cell Carcinoma——从全球视角看RCC防控（2024）
- 发布机构：Lancet Oncology Commission
- 期刊/年份：Lancet Oncology, 2024; 25(6): e245-e260
- DOI：Lancet Oncology Commission报告
核心推荐要点：
1. RCC的全球疾病负担逐年上升，中低收入国家（LMICs）的发病率和死亡率增速最快
2. 减少吸烟、控制体重和血压是全球RCC一级预防的三大支柱
3. 超声筛查在LMIC中的成本效益分析
4. 全球晚期RCC治疗可及的极大不平等（ICI在LMICs的平均价格是年人均GDP的30-50倍）
5. 罕见RCC亚型的全球协作网络（Global Rare Kidney Cancer Consortium）的建立
6. 未来10年RCC领域的六大优先研究方向：生物标志物驱动的一线选择、非透明细胞RCC的随机研究、ctDNA在微小残留病变（MRD）监测中的应用、HIF-2α抑制剂的全程管理地位、ICI+ICI+新靶点三重组合、人工智能辅助的影像组学预后模型
临床指导意义：Lancet Commission以全球健康公平性视角审视RCC防控，强调了在资源有限环境下优化诊疗决策的迫切性，对策略制定者和药企研发具有重大方向性指导意义。
七、重要临床试验
7.1 里程碑临床试验概述
过去10年，约15项Phase III RCT从根本上重塑了晚期RCC的治疗格局。以下是其中最能代表每次范式转换的7项里程碑研究。
[8] CheckMate-214：Nivolumab（纳武利尤单抗）+ Ipilimumab（伊匹木单抗）vs Sunitinib（舒尼替尼）
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期优效性临床试验样本量
N=1,096（1:1随机）入组人群
初治晚期/转移性ccRCC，IMDC中危和高危患者干预组
Nivolumab 3mg/kg + Ipilimumab 1mg/kg Q3W × 4次，继以Nivolumab单药 Q2W维持对照组
Sunitinib 50mg/d，用4周停2周主要终点
ORR + PFS + OS（IMDC中高危人群）核心结果8年随访数据（ESMO 2024更新）
：中危+高危人群：中位OS 55.0个月 vs 35.9个月，HR=0.69（95% CI 0.59-0.81）；8年OS率 36.9% vs 25.3%；ITT人群（含低危）：中位OS NR vs 42.5个月；ORR 42% vs 27%；CR 11% vs 1%临床意义
确立了ICI双免疗法在RCC中的地位，首次证明去TKI的免疫联合治疗可获得长尾长期生存获益。Nivo+Ipi是低危人群中效果不优于舒尼替尼的首个ICI联合方案，因此NCCN将其主要推荐用于中高危人群
[9] KEYNOTE-426：Pembrolizumab（帕博利珠单抗）+ Axitinib（阿昔替尼）vs Sunitinib
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期优效性临床试验样本量
N=861（1:1随机）入组人群
初治晚期/转移性ccRCC干预组
Pembrolizumab 200mg IV Q3W + Axitinib 5mg BID对照组
Sunitinib 50mg/d，用4周停2周主要终点
OS + PFS（ITT人群）核心结果5年随访（Lancet Oncology 2024）
：中位OS 47.2个月 vs 40.8个月，HR=0.73（95% CI 0.60-0.88），p=0.001；5年OS率 41.1% vs 35.0%；中位PFS 15.7个月 vs 11.1个月，HR=0.69（95% CI 0.57-0.84）；ORR 60.4% vs 39.6%临床意义
首个在所有IMDC风险组中均显示OS获益的ICI+TKI联合方案。低危患者亚组OS HR=0.82（95% CI 0.58-1.15）虽未达统计学显著性但方向性一致。Pembro+Axi的ORR是所有联合方案中最高的之一
[10] CheckMate-9ER：Nivolumab + Cabozantinib（卡博替尼）vs Sunitinib
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期优效性临床试验样本量
N=651（1:1随机）入组人群
初治晚期/转移性ccRCC干预组
Nivolumab 240mg Q2W + Cabozantinib 40mg/d QD对照组
Sunitinib 50mg/d，用4周停2周主要终点
PFS（BICR评估，ITT人群）核心结果4年随访（NEJM, 2024）
：中位PFS 16.6个月 vs 8.4个月，HR=0.52（95% CI 0.42-0.64）；中位OS 49.5个月 vs 35.5个月，HR=0.70（95% CI 0.55-0.90）；ORR 55.7% vs 28.4%；CR 12.4% vs 5.2%；IMDC高危亚组：中位OS 39.9个月 vs 12.8个月，HR=0.55（显著获益）临床意义
PFS HR 0.52是所有ICI+TKI联合方案中最优的，在高危患者中的OS获益极为显著。卡博替尼作为MET/AXL/VEGFR多靶点抑制剂，独特的MET抑制活性可能赋予了该方案对更具侵袭性表型的覆盖
[11] CLEAR研究：Lenvatinib（仑伐替尼）+ Pembrolizumab vs Sunitinib
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期、三臂（Lenvatinib+Everolimus臂已不再推荐）样本量
N=1,069入组人群
初治晚期/转移性ccRCC干预组
Lenvatinib 20mg/d QD + Pembrolizumab 200mg Q3W对照组
Sunitinib 50mg/d，用4周停2周主要终点
PFS（BICR）核心结果NEJM 2021/2024更新
：中位PFS 23.9个月 vs 9.2个月，HR=0.39（95% CI 0.32-0.49）——所有联合方案中PFS HR最优；中位OS 53.7个月 vs 54.3个月（HR=0.92，交叉导致但方向性支持）；ORR 71.0% vs 36.1%（最高ORR）；CR 17.2% vs 4.2%临床意义
CLEAR确立了Pembro+Lenvatinib在晚期RCC一线治疗中最高的ORR（71%）和最长PFS（23.9个月），同时CR率达到惊人的17.2%。但需注意Lenvatinib在亚洲人群中的AE管理（高血压、蛋白尿、甲减发生率高于西方数据）
[12] JAVELIN Renal 101：Avelumab（阿维鲁单抗）+ Axitinib vs Sunitinib
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期优效性临床试验样本量
N=886（1:1随机）入组人群
初治晚期/转移性ccRCC干预组
Avelumab 10mg/kg Q2W + Axitinib 5mg BID对照组
Sunitinib 50mg/d，用4周停2周主要终点
PFS（BICR）+ OS（PD-L1+人群）核心结果Lancet Oncology 2023（最终OS）
：PD-L1+人群：中位PFS 13.8个月 vs 7.0个月，HR=0.62；ITT人群：中位PFS 13.3个月 vs 8.0个月，HR=0.69；OS在PD-L1+人群中未达统计学显著性（HR=0.83），ITT人群HR=0.88临床意义
Ave+Axi在全球多个地区获批（包括EMA和PMDA），但在美国因PD-L1+人群OS未达统计学显著性而未获FDA批准。该研究凸显了ICI联合方案并非全部等效，pembrolizumab和nivolumab方案在OS获益证据上更具优势
[13] TIVO-3：Tivozanib（替沃扎尼）vs Sorafenib（索拉非尼）——三线及后线RCC
维度
内容研究设计
随机、开放标签、III期优效性临床试验样本量
N=350入组人群
既往≥2线（至少含1种TKI）治疗后进展的mRCC干预组
Tivozanib 1.34mg/d，用3周停1周对照组
Sorafenib 800mg/d主要终点
PFS（独立评审）核心结果
中位PFS 5.6个月 vs 3.9个月，HR=0.73（95% CI 0.56-0.94）（Lancet Oncology 2020/2023更新）；既往接受过ICI的患者（N=93）：PFS HR=0.55；ORR 18% vs 8%；OS无统计学差异（交叉率46%）临床意义
Tivozanib是首个在三线及后线RCC中经RCT验证具有PFS获益的TKI，也是FDA批准的晚期RCC三线标准治疗。尤其在ICI经治后进展的患者中，替沃扎尼的PFS受益更明显，为ICI+TKI时代后的序贯治疗策略提供了关键证据
八、诊断标准与流程
8.1 诊断标准
RCC的诊断基于影像学检查和病理学确诊。局限性疾病通常通过腹部超声或CT增强扫描发现，然后通过穿刺活检（或手术后病理）确诊并分型。
检查项目
用途
敏感性/特异性
注意事项腹部超声
初筛（偶发肾占位）
敏感性约80%、特异性约90%（取决于肿瘤大小和操作者经验）
≤1.5cm的实性结节可能难以准确定性CT增强扫描
定性诊断、肿瘤分期、静脉侵犯评估
敏感性>95%、特异性>90%
金标准；皮质期明显强化+排泄期明显卸荷是ccRCC的典型增强模式MRI
CT禁忌患者、静脉瘤栓精确评估、复杂囊肿Bosniak分级
与CT相当或略优
对于肾囊肿的Bosniak分类，MRI比CT更敏感PET-CT
怀疑远处转移或常规影像学模糊
中低敏感性（ccRCC摄取FDG不一）
不推荐作为常规初筛或分期工具经皮肾穿刺活检
组织学和分子分型确诊
诊断准确率约90%
非诊断性结果率约10%（需重复活检或手术切除确诊）FISH/CGH
3p缺失、TFE3/TFEB易位等
参考实验室标准
用于分子亚型确认（尤其针对年轻人或非透明细胞形态时）
8.2 WHO 2022肾细胞癌分类重点
肿瘤类型
关键分子改变
IHC标志物
侵袭性
占RCC百分比透明细胞RCC（ccRCC）
VHL/3p缺失
CA-IX膜+、CK7-、PAX8+
中-高
约70%乳头状RCC（pRCC），1型
MET突变
CK7++、AMACR+
低-中
约10%乳头状RCC（pRCC），2型
NRF2通路、CDKN2A
与1型相似但更异质性
高
约5%嫌色细胞RCC（chRCC）
多染色体缺失
CK7+、CD117+、CA-IX-
低
约5%MiT家族易位性RCC
TFE3/TFEB融合
TFE3核+、Cathepsin K+
高
约1-2%HLRCC相关RCC
FH缺陷
FH IHC缺失、2SC+
极高
<1%SDH缺陷型RCC
SDHA/B/C/D突变
SDHB IHC缺失
低-中
<1%管状囊性RCC
无
PAX8+、AMACR+/-
低
<1%
8.3 鉴别诊断体系
RCC与下列良性或恶性肾占位性病变的鉴别是临床实践的基本功：
鉴别的病变
关键鉴别要点
最容易混淆的RCC亚型血管平滑肌脂肪瘤（AML）
CT显示明确的脂肪成分（Hounsfield单位<-20HU）；无脂肪型AML由平滑肌和血管成分主导，需穿刺或MRI化学位移成像
各类实性RCC肾嗜酸细胞瘤（Oncocytoma）
中央瘢痕（CT/MRI典型表现）、Hale胶体铁（+）、CK7（-）；分子特征为11q13缺失（可经FISH确认）
chRCC复杂性肾囊肿（Bosniak IIF/III/IV）
囊肿壁和间隔的增厚、钙化、强化程度；Bosniak IV的恶性概率>80%→作为RCC处理
囊性RCC或ccRCC伴广泛囊变转移癌（肾继发肿瘤）
非原发性肾肿瘤；常见原发部位为肺（最常见）、乳腺、对侧肾、黑色素瘤；通常较小、多发、双侧
多灶性RCC肾脏淋巴瘤
通常双侧、广泛浸润而无肾轮廓变形；无血管侵犯
高级别RCC肾盂尿路上皮癌（UC）
起源于肾盂/肾盏上皮，CT尿路造影可见充盈缺损
高级别中央型RCC
8.4 分步诊断流程
```
腹部超声/CT发现肾占位
↓
CT增强（含CTA）→ 评估肿瘤大小、位置、静脉侵犯
↓
┌───────────┼───────────┐
↓ ↓ ↓
实性肿瘤 囊肿（Bosniak IIF/III/IV） 脂肪密度→AML
↓ ↓ 定期随访或介入
影像学定性明确？ 按Bosniak分类处理
↓
┌─否→肾穿刺活检（经皮）
↓ ↓
明确 非诊断性
↓ ↓
RCC确诊 重复活检或手术
↓
分期检查：
- 胸部CT（排除肺转移）
- 腹部/盆腔CT（全腹部）
- 骨扫描（有症状或碱性磷酸酶升高时，已逐渐被PET-CT替代）
- 脑MRI（有神经系统症状时）
- 实验室：CBC、BMP、LDH、校正血钙
↓
TNM分期 + WHO/ISUP分级 + IMDC/MSKCC风险分层
↓
根据分期和风险分层 →
局限性（I-III期）：手术（NSS优先）+ 高危者考虑辅助Pembrolizumab
转移性（IV期）：IMDC风险分层驱动的一线系统治疗
```
8.5 帮助记忆的口诀
RCC常见症状四联征（因早期检出率高已罕见）：
"腰痛腹块血尿三，精索静脉曲张见"（疼痛、腹部包块、血尿、左侧精索静脉曲张）
IMDC 6项风险因素速记：
"血红低钙高，K差一年少，中性板多预后糟"（贫血、高钙、KPS差、诊断<1年、中性粒细胞↑、血小板↑）
WHO/ISUP核分级速记：
"一级无核仁、二级四百见、三级一百见、四级怪样子"
九、临床治疗思路
9.1 局限性RCC的治疗路径
分期
标准治疗
替代方案
证据级别T1a（≤4cm）
肾部分切除术（NSS），开放或微创（机器人/腹腔镜）
热消融（RFA/MWA）/冷冻消融（≤3cm，不适合手术者）；积极监测（老年+合并症患者）
1A（NSS）T1b（4-7cm）
NSS（如技术上可行）
根治性肾切除术（RN），若NSS不可行
1AT2a-T2b（>7cm）
根治性肾切除术
NSS（个别病例，经验丰富中心）
1AT3a-T4
根治性肾切除术 + 腔静脉取栓术（如伴IVC瘤栓）+ 区域淋巴结清扫（可疑淋巴结阳性时）
临床试验/新辅助ICI（术前）
1A-2A高危术后辅助
Pembrolizumab 200mg Q3W × 17个周期（约1年）
主动监测
1（NCCN）
KEYNOTE-564研究的辅助治疗适应证：
- pT2 G4 或
- pT3+ G3-4 或
- pN+ 全部切除后 或
- M1 NED（转移灶已全部切除）
- → 帕博利珠单抗辅助治疗 → DFS HR=0.68（95% CI 0.53-0.87），2025年OS数据达到统计学显著性
9.2 晚期/转移性RCC的一线治疗（ccRCC，2025年格局）
IMDC风险分层
优先推荐（1类）
替代推荐
备选（特定情况下）低危（Favorable）
Pembrolizumab + Axitinib 或 Pembrolizumab + Lenvatinib
Avelumab + Axitinib（EMA/PMDA地区）；舒尼替尼单药
Nivolumab + Cabozantinib；主动监测（惰性病程）中危（Intermediate）
Nivolumab + Cabozantinib 或 Pembrolizumab + Lenvatinib
Nivolumab + Ipilimumab（双免）；Pembrolizumab + Axitinib
Cabozantinib单药（若ICI禁忌）高危（Poor）
Nivolumab + Cabozantinib（HR=0.55 OS获益最显著） 或 Pembrolizumab + Lenvatinib
Nivolumab + Ipilimumab
Pembrolizumab + Axitinib
选药决策的四大核心考虑因素：
1. IMDC风险分层：低危可用单药TKI或ICI+TKI；中高危强烈推荐ICI+TKI
2. 肿瘤负荷和症状：高肿瘤负荷/快速进展→高ORR方案（CLEAR/Pembro+Lenvatinib方案 ORR 71%）优于较低ORR方案
3. 肉瘤样分化：sRCC优先Nivo+Ipi（CR率较高）或ICI+TKI
4. 合并症与耐受性：
- 高血压控制不良→避免高剂量Lenvatinib
- 肝功能异常→谨慎Cabozantinib
- 自身免疫病→避免ICI
- 心脏基础疾病→避免高剂量舒尼替尼
- 甲状腺功能异常→监测Lenvatinib相关甲减
9.3 二线和后线治疗
既往一线方案
二线推荐（按优先顺序）
三线及以后ICI+TKI
Cabozantinib（若初始TKI非Cabozantinib）；Axitinib；Lenvatinib+Everolimus
Tivozanib；临床试验ICI+ICI（Nivo+Ipi）
Cabozantinib；Axitinib；Pazopanib（若未用过）
Tivozanib；临床试验TKI单药（Sunitinib/Pazopanib）
Nivolumab单药；Cabozantinib；ICI+TKI联合
临床试验既往ICI+TKI→进展>6个月
可考虑继续相同ICI+TKI（维持获益假说）
或多靶点TKI单药
9.4 口服药物大表格（晚期RCC常用TKI和mTOR抑制剂）
药物名（商品名）
靶点
常规剂量
规格/剂型
特点
常见AE及发生率
Sunitinib（舒尼替尼，索坦）
VEGFR1-3, PDGFR, FLT3, c-KIT, RET
50mg QD，用4周停2周（4/2方案）
12.5/25/50mg胶囊
首个获批RCC一线TKI（2006年）；亚洲患者血液学毒性需密切监测
疲劳68%、腹泻58%、手足综合征50%、血小板减少65%、甲减45%
Pazopanib（帕唑帕尼，维全特）
VEGFR1-3, PDGFR, c-KIT
800mg QD空腹口服
200/400mg片剂
肝毒性需监测ALT；食物可增加AUC~2倍（空腹服用！）
腹泻55%、高血压46%、ALT升高34%、疲劳32%
Cabozantinib（卡博替尼，卡赞）
VEGFR2, MET, AXL, RET, FLT3
60mg QD（单药）；40mg QD（联合ICI）
20/40/60mg片剂
MET+AXL+VEGFR2三重抑制，骨转移患者可能优先
腹泻75%、手足综合征50%、高血压41%、疲劳38%
Axitinib（阿昔替尼，英立达）
VEGFR1-3（选择性VEGFR TKI）
5mg BID（可增量至7mg→10mg BID）
1/2/5mg片剂
选择性最高；可血药浓度指导增量；需控制血压（基线<150/90）
高血压46%、腹泻55%、疲劳41%、甲减37%
Lenvatinib（仑伐替尼，乐伐替尼）
VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, RET, c-KIT
20mg QD（联合ICI）
4/10mg胶囊
FGFR1-4是独特靶点，最高ORR；亚洲人蛋白尿更常见
高血压68%、腹泻62%、蛋白尿43%、甲减56%
Tivozanib（替沃扎尼）
VEGFR1-3（选择性最强）
1.34mg QD，用3周停1周
0.89/1.34mg胶囊
VEGFR选择性最高，off-target AE最少；三线标准治疗
高血压45%、疲劳27%、腹泻22%（off-target AE少）
Everolimus（依维莫司，飞尼妥）
mTORC1
10mg QD
2.5/5/10mg片剂
首个获批RCC后mTOR抑制剂（2009年）；口腔炎和肺炎需管理
口腔炎44%、皮疹30%、疲劳30%、感染25%、非感染性肺炎14%
Sorafenib（索拉非尼，多吉美）
VEGFR2, PDGFR, RAF, c-KIT
400mg BID
200mg片剂
最早获批的RCC TKI（2005年），中国医保覆盖率最高之一
手足综合征60%、腹泻56%、疲劳43%
9.5 静脉药物大表格（ICI和其他注射药物）
药物名（商品名）
靶点/类别
常规剂量
给药频率
给药时间
优势
主要风险/管理
Nivolumab（纳武利尤单抗，欧狄沃）
PD-1
240mg IV Q2W 或 480mg IV Q4W（单药）；3mg/kg IV + Ipi 1mg/kg Q3W×4次（联合）
Q2W或Q4W
30分钟
长程数据和双免联合数据最丰富
irAE：甲状腺炎15-20%、皮疹15%、肺炎3-5%、结肠炎2-3%；联合Ipi时irAE发生率约翻倍
Pembrolizumab（帕博利珠单抗，可瑞达）
PD-1
200mg Q3W 或 400mg Q6W
Q3W或Q6W
30分钟
KEYNOTE-564确定辅助治疗地位；KEYNOTE-426一线联合地位
irAE类似Nivolumab；甲状腺炎~20%、严重的irAE<5%
Ipilimumab（伊匹木单抗，逸沃）
CTLA-4
1mg/kg IV Q3W×4次（联合Nivo）
Q3W×4
90分钟（首次）、30分钟（后续）
抗CTLA-4为双免组合的必要组分；sRCC优先方案
联合Nivo时最常见的irAE：皮疹30%、腹泻25%、肝炎15-20%、肾上腺皮质功能不全5-10%、垂体炎5%
Avelumab（阿维鲁单抗，巴文西亚）
PD-L1
10mg/kg Q2W
Q2W
60分钟
PD-L1抑制剂；EMA/PMDA获批联合Axitinib
输注反应较常见（~25%，多为轻度）；irAE与PD-1同类相当
Bevacizumab（贝伐珠单抗，安维汀）
VEGF-A
10mg/kg Q2W（联合IFN-α，已基本不再使用）
Q2W
30-90分钟
首个抗血管生成单抗获RCC适应证（2007年），ICI时代已不再主流
出血风险（包括肿瘤出血3-5%）、高血压30-40%、蛋白尿15-20%、血栓栓塞事件5-8%、肠穿孔1-2%
9.6 疗效评估时间线
评估节点
内容
评估方法
基线
靶病灶和非靶病灶基线测量 + IMDC风险评估
CT增强（胸+腹+盆腔） + 骨扫描 / PET-CT + 实验室检查（CBC/BMP/校正Ca/LDH）
治疗6周
首次影像学评估（快速进展排除）
CT增强（胸+腹+盆腔）
每12周
常规影像学评估
CT增强（胸+腹+盆腔），iRECIST评估
每3-4周
临床评估 + 实验室监测（毒性管理）
体格检查、CBC、BMP、TSH、皮质醇（若使用ICI）
进展时
确认进展（iCPD），排除假性进展
4-8周后确认扫描；必要时活检
每6个月
脑MRI（sRCC或有症状者）
脑MRI
每年
牙科检查 + 皮肤科检查（长期ICI）
牙科评估和治疗（抗骨吸收药物使用者）/ 全身皮肤检查
9.7 治疗三原则
1. 去除病因与减灭肿瘤负荷（局部治疗）：局限性RCC以手术切除为唯一治愈手段。转移性RCC的减瘤性肾切除术（CN）地位在ICI时代正在被重新评估——IMDC高危患者可能在系统治疗获得疾病控制后延迟CN，高危+快速进展表现者先开始系统治疗而非立即手术。
2. 选择全身治疗方案的理由（决策驱动因素）：IMDC风险分层是决策核心；联合ICI方案（ICI+TKI或ICI+ICI）获得优于TKI单药的OS；高ORR方案（CLEAR/Pembro+Lenvatinib）适合高肿瘤负荷；sRCC（肉瘤样）优先Nivo+Ipi。方案的最终选择需平衡疗效、毒性、合并症、药物可及性和患者偏好。
3. 足疗程与不可随意停药：ICI治疗持续至进展或不可耐受；TKI部分遵IND（按需减量但避免不必要停药）。Pembrolizumab辅助治疗严格遵从1年方案。TKI的"休药期"需在医师指导下进行而非患者自行决定。
9.8 治疗失败原因分析
失败类型
原因
对策原发耐药（一线TKI/ICI后3个月内进展）
RCC内在耐药机制（如VHL修复、BAP1突变、T细胞排斥微环境）
换用另一类方案（如TKI→ICI为基础的治疗）+ 临床试验获得性耐药（TKI持续≥6个月后才进展）
代偿性血管生成因子上调（FGF、Ang-2）、mTOR通路上调
换用不同靶点的TKI（如Cabozantinib覆盖MET/AXL）+ 考虑后期ICI联合分子亚型误判
非透明细胞RCC误作透明细胞来处理（如HLRCC用舒尼替尼→无效）
重新活检确认组织学亚型，MET抑制剂用于1型pRCC、卡博替尼用于多种非透明细胞亚型药物毒性导致减量或停药
亚洲人群TKI相关血液学毒性高发→血小板减少→被迫减量或中断
预防性管理（饮食调整、皮肤护理、甲状腺和血压管理）、早期干预以保持治疗连续性免疫耐药（ICI治疗中进展）
肿瘤细胞MHC-I下调、β2M突变、JAK1/2突变缺失、T细胞排斥
换用TKI（如Cabozantinib、Axitinib、Tivozanib）；临床试验（如HIF-2α抑制剂Belzutifan）
十、特殊人群治疗
10.1 老年RCC患者（≥70岁）
老年RCC患者的特点：合并症多（高血压、CKD、心脏病等）、预期生存时间与一般人群不同、对TKI和ICI的耐受性下降。
推荐策略：
- T1a小肾癌且≥75岁/合并症多的患者——积极监测（AS）为首选（EAU 2025, B级推荐）
- 需要手术时，NSS仍为首选但需权衡手术风险和肾功能保留获益
- 晚期RCC：ICI方案可用于体能良好（KPS≥80%）的老年患者；对于不适合联合方案者，TKI单药（舒尼替尼37.5mg替代50mg起始剂量或帕唑帕尼600-800mg）是合理的替代方案
- 证据来源：CheckMate-214和KEYNOTE-426的老年亚组分析均显示ICI联合方案的获益与年轻患者一致，但AE发生率较高，需更密切的监测
10.2 慢性肾脏病（CKD）合并RCC
核心考量：
- 肾部分切除术（NSS）是预防CKD进展和心血管事件的金标准（1A级证据）
- G3-G4期CKD：NSS和根治性肾切除术的肾功能结局差异需个体化衡量
- 透析患者：RCC筛查的获益-风险需要平衡（ACD-RCC多为惰性乳头状RCC）
- 药物选择：卡博替尼禁用于严重CKD（CrCl<30mL/min），舒尼替尼和阿昔替尼可在CrCl≥15mL/min使用但需减量；ICI不受肾功能限制
10.3 妊娠合并RCC
妊娠相关性RCC极其罕见，诊疗挑战巨大：
- 诊断：MRI（不含钆对比剂）首选影像方法，超声作为初筛
- 手术时机：原则上在妊娠20-28周（中孕期）进行肾切除术最为安全
- 药物：妊娠期间禁用所有TKI（致畸性明确）和ICI
- 预后：妊娠合并RCC的肿瘤学预后与非妊娠同龄女性相当（如及早干预）
10.4 脑转移RCC
RCC是仅次于黑色素瘤和肺癌的第三大常见脑转移实体瘤（脑转移率约5-10%，在高危和肉瘤样分化患者中高达20%）：
- 治疗原则：局部治疗（SRS立体定向放疗）+ 全身治疗
- ICI联合方案（尤其是Nivo+Ipi和Nivo+Cabozantinib）在脑转移患者中的颅内ORR约为30-50%
- 支持ICI经血脑屏障进入CNS的证据在多份研究中得到确认（CheckMate-9ER脑转移亚组分析）
- 全脑放疗（WBRT）因其神经认知后遗症已逐渐被SRS替代
10.5 骨转移RCC
RCC骨转移发生率为25%-40%，多为溶骨性病变：
- 骨靶向药物：唑来膦酸（zoledronic acid） 4mg Q4W或地舒单抗（denosumab） 120mg Q4W应常规用于骨转移患者，减少骨相关事件（SREs）约30%
- 血管生成抑制剂（TKI）在骨转移患者中有效（尤其Cabozantinib的MET+AXL抑制可同时靶向破骨细胞和成骨细胞功能紊乱）
- 放疗：局部骨痛或病理性骨折风险的照射治疗
- 骨科手术：预防性内固定用于高危骨折部位
10.6 肾移植后RCC
肾移植受者的RCC风险是普通人群的5-10倍（可能与免疫抑制相关）：
- 多发生于自体肾而非移植肾
- mTOR抑制剂（如西罗莫司）兼具免疫抑制和抗肿瘤活性，在肾移植后RCC患者的免疫抑制方案转换中应被优先考虑
- TKI和ICI的使用需个体化评估：ICI虽不受肾功能限制，但在实体器官移植受者中的安全性数据有限（排异反应风险需评估）
10.7 非透明细胞RCC（nccRCC）特殊治疗
非透明细胞RCC约占所有RCC的25-30%，是一组高度异质性的疾病：
- 乳头状RCC 1型：MET抑制剂（如卡博替尼、foretinib/克唑替尼）应优先考虑
- 乳头状RCC 2型：侵袭性高，TKI（卡博替尼）或ICI为基础联合方案
- 嫌色细胞RCC：预后较好，转移后可用TKI；ICI对其活性有限
- MiT家族易位性RCC：目前缺乏前瞻性RCT数据；TKI可有一定疗效
- HLRCC（FH缺陷RCC）：细胞毒性化疗（阿霉素为基础方案）可能有效；贝伐珠单抗+厄洛替尼（EGFR通路激活）在个案中显示活性
- 集合管癌（CDC）：极为罕见且预后极差，铂类化疗方案可能有效
十一、预防策略
11.1 饮食指导与生活方式预防
预防策略
证据等级
具体建议戒烟
1A
吸烟是RCC最明确的独立风险因素之一；鼓励所有吸烟者戒烟，戒烟10年可使RCC风险降低约15-30%维持健康体重
1A
目标BMI<25kg/m²；肥胖（BMI≥30）人群每增加5kg/m²，RCC风险增加24%；通过健康饮食和规律运动减重控制血压
1A
目标血压<130/80mmHg；高血压（尤其舒张期高血压）显著增加RCC风险；利尿剂对RCC风险无不良影响合理饮食结构
1B
多食水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品（DASH饮食模式）；减少红肉和加工肉类；适量饮酒或不饮酒避免职业致癌物暴露
1A
三氯乙烯（TCE）、石棉、镉等职业暴露者须按国家标准使用个人防护装备并定期轮换充分饮水
2B
适量增加液体摄入量可能降低RCC风险（稀释尿液中致癌物浓度假说），但证据级别有限
11.2 高危人群靶向预防建议
高危人群
筛查策略
频率VHL综合征患者
腹部MRI或超声 + 眼底检查
每12个月（15岁起）Birt-Hogg-Dubé综合征患者
腹部MRI + 胸部CT（筛查肺囊肿）
每12-24个月（20岁起）HLRCC患者
腹部MRI（首选）
每6-12个月终末期肾病（ESRD）患者
腹部超声
每年，尤其透析>3年者一级亲属中有≥2位RCC患者
腹部超声
与遗传咨询医师协商，通常每12-24个月一般高危人群（吸烟+高血压+肥胖三联征）
腹部超声（健康体检项目）
每年
注意：对于一般风险人群，目前不推荐常规RCC筛查（缺乏筛查降低死亡的证据）。上述筛查策略仅适用于已确认的高危遗传风险或高度怀疑遗传综合征的患者。
十二、考点速记
12.1 鉴别诊断口诀
肾脏肿瘤按起源，腺癌肉瘤各不同。
RCC源自肾小管，UC源自肾盂中。
透明细胞色金黄，乳头型是褐色相。
嫌色胞浆呈淡染，MiT易位核阳。
>
鉴别AML靠脂肪，嗜酸瘤靠中央瘢。
CK7阴是透明癌，CA-IX膜阳确诊断。
Hale铁阳嗜酸瘤，CD117阳性嫌色强。
12.2 指标变化速记表（IMDC风险评分）
缩写
指标
方向
阈值
分值Hb
血红蛋白
↓
1Ca
校正血钙
↑
>10.0mg/dL（2.5mmol/L）
1KPS
体能状态
↓
≤70%
1TTD
诊断到治疗时间
←
<1年
1ANC
中性粒细胞
↑
>7.0×10^9/L
1PLT
血小板
↑
>400×10^9/L
1
计分: 0=低危（中位OS ~43个月），1-2=中危（~22个月），3-6=高危（~8个月）
12.3 口服TKI vs 静脉ICI选择流程图
```
晚期ccRCC确诊
↓
IMDC风险分层评分
↓
┌───────────────┼───────────────┐
↓ ↓ ↓
低危（0个） 中危（1-2个） 高危（3-6个）
↓ ↓ ↓
可选TKI单药 ICI+TKI联合方案 ICI+TKI联合方案
(Sunitinib/ (优先推荐) (优先Nivo+Cabo
Pazopanib) Pembro+Lenvatinib 或Pembro+Lenva)
或ICI+TKI 或Nivo+Cabo 或Nivo+Ipi
↓ ↓ ↓
每12周影像学评估 + 每3-4周毒性管理
↓
免疫相关不良反应管理（irAE）→ 甲状腺功能（每4-6周TSH）、肾上腺功能
肝功能（每周期ALT/AST/胆红素）、皮肤（每次访视）
TKI相关不良反应管理→ 血压（每次访视）、手足综合征、腹泻、疲劳
```
12.4 关键不良反应管理速记
TKI手足综合征管理（记住"三W三P"）：
- Wear cotton gloves（戴棉手套防摩擦）
- Water-based cream daily（每日水性乳膏保湿）
- Watch for infection（警惕继发感染）
- Protect from heat（避免热暴露：热浴、桑拿和烈日）
- Pad-heavy shoes（软垫鞋，减少足底压力）
- Pause TKI for G3 HFSR（3级需暂停TKI2-4周）
ICI相关甲状腺功能异常管理：
- 每4-6周检测TSH和游离T4
- TSH升高>10或出现症状：左甲状腺素（levothyroxine）替代治疗，继续ICI
- 一过性甲亢常见（破坏性甲状腺炎），后转为永久性甲减
- 肾上腺皮质功能不全：谨慎告知患者"应激剂量"氢化可的松
12.5 HIF-2α抑制剂——新一代RCC药物
Belzutifan（贝组替凡）——首个获批的HIF-2α抑制剂（2023年FDA批准）：
维度
内容靶点
HIF-2α（HIF-2α-PAS-B结构域），非VHL依赖性地直接抑制HIF-2α转录活性适应证
VHL综合征相关RCC/CNS血管母细胞瘤/胰腺神经内分泌肿瘤（2023年）；经ICI+TKI和TKI治疗后进展的晚期ccRCC（2024年ESMO数据显示PFS 5.4个月 vs Everolimus 2.7个月）常规剂量
120mg QD特殊性
首个直接靶向HIF通路的RCC药物；可能解决VEGF耐药的HIF-2α驱动机制
药学监测要点：
- 血红蛋白↓是预期的on-target效应（因EPO随HIF-2α抑制而降低）
- CYP3A4底物+中等CYP3A4抑制剂，合用CYP3A4诱导剂/抑制剂时需调整
- 甲状腺功能减退发生率约为15-20%
十三、参考文献
国际指南
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(3):229-263. DOI: 10.3322/caac.21834
[2] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and Male Genital Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 8. Lyon: IARC; 2022. ISBN: 978-92-832-4512-5
[3] Shenoy N, Pagliaro L. The Molecular Biology and Pathogenesis of Renal Cell Carcinoma. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2023;37(5):803-818. DOI: 10.1016/j.hoc.2023.06.004
[4] Heng DYC, Xie W, Regan MM, et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncology. 2013;14(2):141-148. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4. PMID: 23312463
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里程碑临床试验
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中国指南与数据
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重要综述与分子分型
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[20] Albiges L, Powles T, Staehler M, et al. Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Nivolumab plus Cabozantinib Joins the First-line Arsenal. European Urology. 2023;83(2):115-119. DOI: 10.1016/j.eururo.2022.10.011
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2026-06-22
一周五个催化剂：FDA靶向治疗审批密度，刷新了谁的纪录？
作者：达安欣
日期：2026年6月21日
2026年6月12日到17日，短短五个工作日，美国FDA连续释放了五个监管催化剂。
两个全额批准，两个快速通道资格认定，一个生物制品许可申请正式受理。
这五个事件有一个共同特征：全部指向新机制、新靶点。没有一个"me-too"，没有一个跟随者。
如果你做生物医药投资，这是信号。如果你做研发，这是方向。如果你做供应链，这是订单的前奏。
而这五个催化剂背后，还隐藏着一个更大的逻辑——RAS通路靶向治疗的监管路径，正在被悄悄验证。6月12日：单日双批，新机制同时破冰
2026年6月12日，FDA同时批准了两个全新机制的药物。
这件事本身就不寻常。
FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议日程向来紧凑，但"单日双批"——同一天批准两个不同靶点、不同机制、不同癌种的新药——在近年监管史上并不常见。
更值得关注的是：这两个批准，分别验证了两条不同的靶向路径。Capivasertib：AKT抑制剂终于攻下前列腺癌
6月12日，FDA批准了阿斯利康的Capivasertib（商品名Truqap）联合阿比特龙+泼尼松，用于PTEN缺陷的转移性雄激素通路调节初治/敏感前列腺癌。
这是全球首个获批用于前列腺癌适应症的AKT抑制剂。
背后的支持数据来自CAPItello-281 III期临床试验。结果显示：与对照组相比，影像学进展或死亡风险降低19%（数据来源：阿斯利康官方新闻稿，2026年6月12日）。数字看起来不大，但在前列腺癌这个"老癌种"里，每一个个百分点的风险降低，都意味着数万患者获得了新的生存窗口。
PTEN缺陷是这个批准的关键伴随诊断标志。约40%至50%的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者携带PTEN缺失。PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路的负调控因子，PTEN缺失导致AKT持续激活——这正是Capivasertib的作用靶点。
这里有一个更深层的逻辑需要理解。
AKT不仅仅是PI3K通路的节点，它同时也是RAS通路下游的核心交汇点。RAS突变导致MAPK通路持续激活的同时，也常常伴随PI3K/AKT通路的继发性激活。这意味着，AKT抑制剂的获批，实质上为"RAS上游抑制+下游节点阻断"的联合靶向策略，提供了第一条监管路径验证。
用商业语言来说：AKT抑制剂在前列腺癌的获批，不是孤立的事件，它是一块铺路石。Belzutifan：从晚期到辅助，HIF-2α的逆袭
同一天，FDA还批准了默沙东的Belzutifan（商品名Welireg）联合Pembrolizumab（Keytruda）用于辅助治疗肾切除术后中高危复发风险的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。
这是第一个获批的HIF-2α抑制剂联合免疫检查点抑制剂的辅助治疗方案。
Belzutifan的机制值得专门说一下。它是HIF-2α的特异性抑制剂，作用于VHL/HIF通路。在透明细胞肾细胞癌中，VHL基因失活导致HIF-2α累积，进而驱动肿瘤细胞的缺氧应答和增殖。Belzutifan通过选择性降解HIF-2α，切断这条通路。
但这次批准的意义，不止于"又一个肾癌新药"。
从晚期到辅助治疗，意味着HIF-2α靶向的临床价值正在被逐级确认。辅助治疗的监管门槛远高于晚期治疗——因为你面对的是"长期无病生存可能性"的患者群体，而非"延长生存期"的晚期患者。FDA愿意在辅助治疗场景批准HIF-2α抑制剂联合免疫方案，说明监管机构对这条通路的安全性和有效性，已经有了相当程度的信心。
而HIF-2α与RAS通路的关系，同样值得关注。在KRAS驱动肿瘤中，缺氧微环境是公认的耐药机制之一。HIF-2α的激活，往往伴随着RAS突变肿瘤的进展和转移。这意味着，HIF-2α抑制剂未来很可能成为RAS靶向治疗的重要组合伙伴。6月15日：炎症、死亡受体与两条新路径
6月15日，两个监管动作几乎同时到达。
一个是快速通道资格认定，一个是生物制品许可申请受理。
这两个事件的重要性，不亚于6月12日的两个全额批准。因为它们指向的是更早期、更新颖的靶点机制。Ofirnoflast：全球首个口服NEK7变构调节剂
FDA授予Halia Therapeutics的Ofirnoflast（HT-6184）快速通道资格，适应症为低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）。
这个新闻的关键词是"全球首个"。
Ofirnoflast的机制是NEK7变构调节剂，调控NLRP3炎症小体的活化。NLRP3炎症小体是先天性免疫系统的核心组件，其异常激活与多种慢性炎症疾病和肿瘤发生相关。NEK7是NLRP3炎症小体组装和激活的必需激酶——抑制NEK7，就能阻断NLRP3的活化，从而切断"慢性炎症→肿瘤"这条路径。
Phase 2临床数据显示：67%的血液学改善率（HI率）（数据来源：Halia Therapeutics官方新闻稿，2026年6月15日）。
这个数字在LR-MDS这个适应症中，具有相当的竞争力。
更重要的是监管信号：NLRP3炎症小体靶点，从基础研究走向临床开发，再获得FDA快速通道资格——这条路走了不到十年。而"炎症→癌症"这个生物学范式，正在获得监管的实质性认可。
从肿瘤学到血液学的跨界应用，也值得注意。NEK7/NLRP3这条路径不仅仅局限于实体瘤，它在血液系统恶性肿瘤中的作用正在被逐步揭示。Ofirnoflast如果最终获批，将为这个靶点类别打开更广阔的市场空间。Ozekibart：死亡受体策略的首次监管突破
Inhibrx Biosciences宣布FDA已正式受理Ozekibart（INBRX-109）的生物制品许可申请（BLA）。
适应症：不可切除或转移性普通型软骨肉瘤。
这个适应症的选址，本身就说明了很多问题。软骨肉瘤是一种罕见的骨肿瘤，目前没有标准系统性治疗方案。患者群体不大，但未满足需求极大。FDA授予Ozekibart快速通道资格和孤儿药资格，正是对这一未满足需求的监管回应。
Ozekibart的机制是DR5（死亡受体5）靶向四价激动型抗体。DR5是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，其激活可直接诱导肿瘤细胞凋亡。四价设计使得Ozekibart能够在肿瘤微环境中更精准地激活死亡受体，同时减少对正常组织的"脱靶"毒性。
PDUFA目标日期：2027年4月14日（数据来源：Inhibrx Biosciences官方新闻稿，2026年6月15日）。
如果Ozekibart在2027年如期获批，它将成为软骨肉瘤首个系统性治疗药物。
但这个故事的更大意义在于：DR5靶点从实验室概念，走向了BLA——这是"死亡受体"策略在实体瘤中的首次监管突破。过去二十年，死亡受体靶向治疗在临床试验中屡屡受挫，肝毒性是主要瓶颈。Ozekibart的四价工程设计，正是为了解决上述问题。
FDA受理其BLA，说明监管机构认可这个工程化解决方案的可行性。6月17日：双特异性抗体的条件性激活时代
6月17日，FDA授予NovaBridge Biosciences（天境生物合资公司）的Givastomig快速通道资格。
适应症：联合Nivolumab+化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性、PD-L1阳性晚期或转移性胃癌。
Givastomig的机制设计非常精巧，值得仔细拆解。
它是CLDN18.2 × 4-1BB双特异性抗体。4-1BB是T细胞的共刺激受体，激活4-1BB可以增强抗肿瘤免疫反应。但传统4-1BB激动剂的问题在于：它们在全身循环中也会激活T细胞，导致严重的肝毒性。这个毒性问题，一度让4-1BB靶点沦为"不可成药"靶点之一。
Givastomig的解决方案是"条件性激活"：4-1BB的共刺激信号，只有在CLDN18.2存在的肿瘤微环境中才会被激活。换句话说，4-1BB的激活是"肿瘤限制性"的——正常组织中不激活，肿瘤组织中才激活。
这种设计思路，代表了双特异性抗体领域的下一代方向：不是简单的"双靶点结合"，而是"空间条件性信号激活"。
Ib期临床数据显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.9个月（数据来源：NovaBridge Biosciences官方新闻稿，2026年6月17日）。
在晚期胃癌这个"难啃的骨头"上，16.9个月的中位PFS是一个相当可观的数字。
从更宏观的视角看，Givastomig的Fast Track认定，还揭示了一个正在发生的竞争态势：CLDN18.2赛道正从ADC（抗体偶联药物）向双特异性抗体迭代。信达生物的IBI343（CLDN18.2 ADC）近期已提交新药上市申请（NDA），而Givastomig代表了同一靶点的不同药物形态。同一个靶点，不同模态的药物同台竞争——这在肿瘤药物开发史上是正常现象，但也意味着CLDN18.2靶点的商业窗口期正在收窄。审批密度背后：me-too时代的终结
把五个事件放在一起看，一幅更大的图景浮现出来。
2026年6月12日至17日，五个监管催化剂，平均每个工作日一个。
审批密度之高，在近年FDA肿瘤监管史上是少见的。但更值得关注的是审批的"质量"——这里的"质量"指的是新机制占比。
五个事件，对应五个全新靶点/机制：AKT（PI3K/AKT/mTOR通路）、HIF-2α（VHL/HIF通路）、NEK7/NLRP3（炎症小体）、DR5（死亡受体）、CLDN18.2/4-1BB（双特异性条件性激活）。五个机制，没有一个是"me-too"。
这不是巧合。
过去十年，中国生物医药的崛起在很大程度上依赖于"快速跟随"（fast-follow）策略。一个靶点火了，二十家企业同时入局，三年后同时申报，最后在医保谈判桌上打个你死我活。这个模式在PD-1时代达到了顶峰，也在PD-1时代走到了尽头。
FDA的这一周，传递的信号是：监管资源正在向first-in-class倾斜。
这不仅仅是一个美国现象。国家药品监督管理局（NMPA）近年来也在通过优先审评、突破性治疗资格等工具，引导研发资源向真正具有临床价值的创新聚集。
me-too时代结束了。这不是一句口号，而是正在发生的监管现实。RAS通路：新机制交汇的隐形中心
回到本文开头提到的那条暗线：这五个催化剂，与RAS通路有什么关系？
关系比表面看起来更深。
AKT是RAS下游的关键节点。 RAS突变导致MAPK通路激活的同时，也通过PI3K/AKT通路产生旁路信号。AKT抑制剂在前列腺癌的获批，实质上验证了"RAS通路节点靶向"这一策略的监管可行性。如果上游RAS抑制剂（如KRAS G12C/G12D抑制剂）能够与下游AKT抑制剂联合使用，有望克服单药治疗的耐药性。
HIF-2α与KRAS驱动肿瘤的缺氧代谢密切相关。在KRAS突变肿瘤中，缺氧微环境是驱动耐药和转移的重要因素。HIF-2α抑制剂在肾癌辅助治疗中的成功，为其在RAS突变肿瘤中的应用提供了概念验证。
NEK7/NLRP3炎症小体与RAS突变肿瘤的免疫微环境。 RAS突变肿瘤往往伴随慢性炎症状态，NLRP3炎症小体的异常激活是其中的重要机制。Ofirnoflast所靶向的这条路径，未来很可能成为RAS靶向治疗的免疫组合方向。
DR5死亡受体与RAS突变肿瘤的凋亡抵抗。 RAS突变导致肿瘤细胞对凋亡信号产生抵抗，这是RAS靶向治疗耐药的重要机制之一。死亡受体激动剂（如Ozekibart）通过强制性激活凋亡通路，有望克服这种抵抗。
CLDN18.2/4-1BB双抗与RAS突变胃癌。 CLDN18.2在部分RAS突变胃癌中表达，Givastomig的条件性激活设计，为RAS突变胃癌患者提供了一个新的免疫联合方向。
把这些点连起来，你会发现：RAS通路靶向治疗，从来不是一条孤立的赛道。它是一张网，一张连接了MAPK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、缺氧应答通路、炎症通路、凋亡通路的网。
而这五天里的五个催化剂，正是在这张网的不同节点上，同时取得了监管突破。供应链的连锁反应：原料药需求的结构性变化
监管突破的最终落地，需要供应链的支撑。
新机制药物的获批，意味着新的原料药需求。而这种需求的结构性变化，与me-too时代的需求有着本质区别。
me-too时代的需求特征是：批量大、价格敏感、供应链成熟。二十家企业做同一个靶点，原料药供应商面临的是价格战和产能竞赛。
first-in-class时代的需求特征是：批量相对小、质量要求极高、供应链需要提前布局。全球首家获得FDA DMF（药物主文件）认证的原料药企业，往往能够在这个靶点的整个生命周期内维持供应链地位。
以RAS通路靶向原料药为例。
Daraxonrasib（原MRTX1133）是Mirati Therapeutics（现被百时美施贵宝收购）开发的KRAS G12D抑制剂，也是目前全球临床进展最快的KRAS G12D抑制剂之一。其原料药的FDA DMF认证，目前由上海达安欣生物医药有限公司持有——这是全球首家获得FDA DMF认证的Daraxonrasib原料药企业。
这个"全球首家"的意义，不止于一个认证资质。
它意味着，当Daraxonrasib最终获批时，达安欣已经在全球供应链中占据了不可替代的位置。它也意味着，当"RAS上游抑制+下游节点阻断"的联合靶向策略进入临床开发时，具备RAS通路原料药供应经验的企业，将更容易获得新药企的信任。
供应链的竞争，从来不是从药物获批那天开始的。它从靶点验证阶段就已经开始了。结语：2026年的FDA，在批什么？
回到文章开头的问题：2026年6月这一周，FDA到底在批什么？
表面上看，它在批药。五个监管催化剂，对应五款新药或新适应症。
但更深一层看，它在"批新机制"。
五个事件，五个新靶点，零个me-too。这不是随机波动，而是监管导向的结构性转变。在全球生物医药研发投入增速放缓的背景下，监管资源正在向真正具有临床差异化的创新集中。
这对中国的生物医药企业意味着什么？
意味着"快速跟随"策略的窗口期已经关闭。意味着只有在靶点机制上真正具有差异化的企业，才能同时获得FDA和NMPA的监管认可。意味着供应链的竞争将从"价格战"转向"首证战"——谁先获得DMF认证，谁就先占据了供应链的有利位置。
而从更宏观的视角看，RAS通路靶向治疗正在从"不可成药"走向"可成药"，从单药走向联合，从下游走向全通路。这一周的五个催化剂，不过是这个大趋势中的五个节点。
真正的浪潮，还在后面。关于达安欣
上海达安欣生物医药有限公司
专注 RAS 通路靶向原料药研发与生产
全球首家获 FDA DMF 认证的 Daraxonrasib 原料药企业
关注本号，回复「RAS」获取 Daraxonrasib 技术资料
100 项与 贝组替凡 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
10 条最早获批的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 转移性肾细胞癌 | 日本 | 2025-06-24 | |
| 副神经节瘤 | 美国 | 2025-05-14 | |
| 副神经节瘤 | 美国 | 2025-05-14 | |
| 嗜铬细胞瘤 | 美国 | 2025-05-14 | |
| 嗜铬细胞瘤 | 美国 | 2025-05-14 | |
| 晚期肾细胞癌 | 澳大利亚 | 2022-12-22 | |
| 血管母细胞瘤 | 澳大利亚 | 2022-12-22 | |
| 胰腺神经内分泌肿瘤 | 澳大利亚 | 2022-12-22 | |
| 肾细胞癌 | 加拿大 | 2022-07-11 | |
| 希佩尔·林道综合征 | 美国 | 2021-08-13 |
未上市
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 局部晚期透明细胞肾细胞癌 | 申请上市 | 欧盟 | 2024-12-12 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 美国 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 奥地利 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 比利时 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 巴西 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 克罗地亚 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 捷克 | 2025-11-26 | |
| 不可切除的肾细胞癌 | 临床3期 | 丹麦 | 2025-11-26 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
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N/A | 9 | 糧糧夢衊壓齋築積築膚(網範衊淵夢繭夢觸糧網) = 餘憲鬱壓憲構遞鹽衊選 製鑰築窪膚獵選餘觸願 (遞夢蓋選淵範夢餘蓋範, 42.1 ~ 99.6) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | |||
N/A | 肾细胞癌 一线 | 190 | 繭糧觸鬱艱壓繭顧艱憲(網襯獵網簾窪糧壓鏇壓) = 遞獵壓衊選艱簾構選憲 齋衊淵獵鏇築獵鹽繭鹹 (憲積獵積顧網餘蓋遞蓋 ) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | ||
繭糧觸鬱艱壓繭顧艱憲(網襯獵網簾窪糧壓鏇壓) = 齋窪觸築餘築衊糧鏇鏇 齋衊淵獵鏇築獵鹽繭鹹 (憲積獵積顧網餘蓋遞蓋 ) 更多 | |||||||
N/A | 2,844 | 憲廠醖蓋鹹艱願餘顧窪(壓憲夢壓鹽繭餘夢顧積) = 積遞製齋範衊鏇艱鹽遞 鏇糧鏇蓋憲築繭積鏇襯 (獵廠觸顧膚範蓋淵選鹽 ) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | |||
N/A | 150 | (Responder) | 夢構範鏇鹹鹹糧繭積鹹(簾糧選構襯繭膚憲網鑰) = 觸積遞鬱顧襯繭鏇淵艱 築網膚鹹齋醖製淵遞網 (齋顧簾齋繭餘遞觸餘繭 ) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | ||
夢構範鏇鹹鹹糧繭積鹹(簾糧選構襯繭膚憲網鑰) = 齋獵蓋淵夢艱顧齋選鹹 築網膚鹹齋醖製淵遞網 (齋顧簾齋繭餘遞觸餘繭 ) 更多 | |||||||
临床3期 | 肾细胞癌 辅助 | 904 | 製顧蓋鑰鹽醖醖廠鹽構(簾遞壓願夢艱顧衊構鏇) = 鬱壓構顧蓋繭艱廠獵願 醖獵夢醖蓋築壓築積餘 (窪憲鹹壓壓餘鑰鬱衊願 ) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | ||
製顧蓋鑰鹽醖醖廠鹽構(簾遞壓願夢艱顧衊構鏇) = 積淵網鑰範襯醖艱壓廠 醖獵夢醖蓋築壓築積餘 (窪憲鹹壓壓餘鑰鬱衊願 ) | |||||||
临床1/2期 | 转移性去势抵抗性前列腺癌 Hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) | 21 | 範選憲鬱齋範窪鬱糧鬱(顧製鑰簾壓膚艱積膚憲) = 齋鑰鹽獵願繭製範獵壓 顧鏇襯獵蓋壓鹹繭鹹製 (範顧艱鏇製願鹹願願築, 10.8 ~ NR) 更多 | 不佳 | 2026-05-29 | ||
N/A | 14 | 憲蓋獵廠窪範選顧糧鹽(積艱窪選觸膚壓蓋觸膚) = The most common AEs were anemia (35%), dizziness (21%), and headache (21%). 繭遞鏇鑰積製鏇廠憲築 (衊築夢鑰構糧積餘鑰遞 ) 更多 | 积极 | 2026-04-21 | |||
临床3期 | 747 | 積範築製鏇繭積鑰膚夢(鏇鏇窪餘簾觸壓鹽願齋) = 遞製衊襯醖鏇鹽願簾簾 淵遞廠築製顧鹹繭網築 (鏇顧淵鹹選憲齋遞簾獵, 11.1–16.6) 更多 | 积极 | 2026-02-26 | |||
(IA1) | 積範築製鏇繭積鑰膚夢(鏇鏇窪餘簾觸壓鹽願齋) = 壓膚獵願積觸範夢繭築 淵遞廠築製顧鹹繭網築 (鏇顧淵鹹選憲齋遞簾獵, 9.2–11.1) 更多 | ||||||
临床3期 | 肾细胞癌 辅助 | 1,841 | 糧襯獵觸襯鹹廠願繭築(範願齋顧膚鑰窪蓋夢選): HR = 0.72 (95% CI, 0.59 ~ 0.87), P-Value = 0.0003 更多 | 积极 | 2026-02-26 | ||
Pembrolizumab + placebo | |||||||
临床1/2期 | 59 | 鑰醖夢膚選鑰餘艱壓淵(範壓壓網艱齋網選顧襯) = 窪網窪獵鏇範壓繭齋艱 獵鑰選鏇網鑰選襯構窪 (網憲鬱繭壓淵夢餘窪選 ) 更多 | 积极 | 2026-02-26 | |||
鑰醖夢膚選鑰餘艱壓淵(範壓壓網艱齋網選顧襯) = 範繭壓鑰醖廠艱襯構襯 獵鑰選鏇網鑰選襯構窪 (網憲鬱繭壓淵夢餘窪選 ) 更多 |
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