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整理者：Tony 审核人：赵伟教授、鹰版 快速阅读指引：（约7500字，阅读约15分钟） ·FGFR在人体里正常是干什么的？为什么它出问题可能导致癌症？ ·FGFR突变主要发生在哪些癌症中？如何选择基因检测？ ·FGFR后面标着1、2、3、4不同的数字是什么意思？和不同的变异类型是怎么搭配的？ ·目前有哪些针对FGFR突变的靶向药获批了？耐药后还能怎么办？ ·FGFR靶向药有哪些常见副作用？出现哪些情况需要及时就医处理？ 这几年随着精准医疗的快速发展，肿瘤治疗已经进入了“有靶打靶”的时代。除了大家比较熟悉的EGFR、ALK等肺癌靶点之外，还有一系列发生率较低但驱动意义明确的罕见靶点，也正在成为临床关注与药物研发的新焦点。其中，FGFR突变就广泛分布于多种恶性肿瘤中，包括胆管癌、尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。近年来靶向治疗在胆道肿瘤领域进展明显，为越来越多的患者带来新的希望。 8月11日，青岛大学附属医院赵伟教授在直播中，就围绕FGFR突变的靶向治疗新进展，为大家深入浅出的讲明白肝胆胰肿瘤患者的精准治疗与全程管理。 常见问题答疑 问：患者在基因检测报告看到“FGFR突变”时可能比较迷茫，这到底是什么基因？它在人体里正常是干什么的？为什么它出了问题就可能导致癌症？ 赵伟教授：FGFR的全称是成纤维细胞生长因子受体——F是成纤维细胞，GFR是生长因子受体。我们可以把它理解为人体内的“修复工”——参与细胞生长、分裂和血管修复。正常情况下它按需工作，但如果基因发生缺失、重排或融合等异常，这个“修复工”就会失控，持续不停地增殖，最终可能形成肿瘤。 在胆管癌中，FGFR融合突变是最常见的可靶向变异之一，最关键的是——这种突变已经有相应的靶向药物可以治疗。 问：FGFR突变主要发生在哪些癌症中？哪些患者应该去做FGFR的基因检测？常用的检测方法如荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS），该如何选择？ 赵伟教授：FGFR突变在多种恶性肿瘤中均可出现，其中肝内胆管癌的FGFR突变率约为10%-15%，是目前研究最多、证据最充分的亚型。其他癌种如胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肺癌等也有一定比例的FGFR突变。 在检测方法上，由于事先无法预知患者是否存在FGFR突变，推荐使用二代测序（NGS）。NGS具有高通量优势，可同时检测融合、扩增等多种变异类型。相比之下，FISH需预先明确检测目标，免疫组化仅能用于蛋白层面的初筛，PCR则只能覆盖已知位点。NGS已显著改变了临床诊疗格局，不仅提高了检测效率，也为后续的精准治疗提供了可靠依据。 问：如果用二代测序，取不到组织标本的话，血液检测也能测出FGFR突变吗？ 赵伟教授：这个问题临床上很常见。有些胆管癌病灶小、位置深，或者靠近大血管，穿刺取组织确实困难。那么能不能抽血检测呢？当肿瘤发展到较晚期时，癌细胞可能脱落进入血液，成为“循环肿瘤细胞（CTC）”，理论上可以检测。但实际成功率远低于组织活检，比如肝癌，往往要到晚期才可能检测到。 为了解决取样难的问题，临床上也有一些替代方法：一是在CT或B超引导下精准穿刺肿块；二是通过胃镜用超声探头隔着胃壁定位肝门区域，避开血管进行穿刺；三是胆管癌常伴有黄疸，引流胆汁后可从胆汁中检测外泌体，有时能发现肿瘤细胞；四是通过ERCP（内镜逆行胰胆管造影），从胆管逆行进入肝门附近取样。 问：FGFR突变也有很多类型，比如融合、扩增、突变，这些不同类型的变异有什么区别？基因报告上FGFR后面还标着1、2、3、4不同的数字，这些数字和突变类型有什么关系？患者该怎么理解？ 赵伟教授：FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，根据结构差异分为FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四个亚型，好比同一家族中的不同成员。 基因突变可以形象地理解为搭积木：每个基因都有固定的序列和功能。在细胞分裂过程中可能发生变异——缺失某一片段叫“缺失”；单个碱基改变叫“点突变”；某段基因断裂后反向连接叫“重排”；若断裂片段与其他基因拼接在一起，则形成“融合基因”。 这些突变类型中，融合基因在临床上最具指导意义，点突变或扩增的临床价值相对有限。 问：像仑伐替尼、安罗替尼这类抗血管生成的多靶点药，对FGFR1-3或1-4都能起作用。请问用于肺癌和胆管癌的治疗要求是否存在区别？ 赵伟教授：肝癌的基因突变通常是多靶点共存，很难找到一个明确的驱动靶点，所以往往只能选择泛靶点药物。像仑伐替尼这类药，虽然能抑制VEGF、PDGF、FGF等多个靶点，但因为覆盖面广，针对FGFR这一个点的作用就没那么强。 在FGFR2抑制剂还没出来时，我们也在胆管癌患者中试过仑伐替尼或索凡替尼，确实有一些患者有效。推测可能是药物覆盖的多个靶点中正好对上了患者的突变类型，但总体效果不如精准靶向药物。 所以说，“有靶打靶”才是更理想的策略——找到明确靶点时，治疗更精准，副作用也更可控。泛靶点药物虽然有作用，但因为涉及通路多，有时也会带来更多不良反应。 问：FGFR2融合是胆管癌中重要的驱动基因之一，请问携带这类基因变异的患者有什么特殊的临床特征吗？比如发病年龄、性别、症状这些方面，和没有突变的胆管癌患者有什么不一样吗？ 赵伟教授：这个问题我们也留心观察过。不过临床上能做检测的病人本来就不多，费用也高。整体看，好像没发现特别明显的特征差异。但有些文献提到，年轻患者和女性患者中FGFR2突变可能稍微多一点；临床上我们也观察到，对化疗不敏感的病人，检出突变的比例似乎高一些。不过这些都还只是初步观察，目前还没有明确的机制解释。 问：目前国内已经有哪些针对FGFR2融合阳性胆管癌的靶向药获批了？分别适用于什么情况的患者？ 赵伟教授：2010年ABC-02研究奠定了吉西他滨联合顺铂作为胆管癌基础化疗方案的地位，这个方案十几年来一直是标准治疗。 后来随着基因检测普及，发现部分患者存在FGFR突变，相关临床研究显示FGFR2抑制剂的效果优于标准化疗，于是国家批准了佩米替尼等药物，主要用于FGFR2融合的胆管癌患者。 最初这些靶向药是作为二线治疗——先用化疗，效果不好再用靶向。但2026年ASCO公布的FIGHT-302研究直接将FGFR2抑制剂与标准化疗做头对头比较，结果显示靶向药效果更好，所以如果患者FGFR2突变丰度高，又不太愿意接受化疗，可以考虑一线直接使用靶向药物。 问：现在胆管癌患者一线可以选择化疗，也可以选择FGFR2靶向药。有没有通过化疗或靶向药让胆管癌病灶降期后再做手术的情况？ 赵伟教授：近年来的治疗理念发生明显转变。坦白说，外科医生常面临挫败感——有些胆管癌看似可切除，术后却很快复发，甚至有患者质疑手术的意义。2020年《JAMA Surgery》发表了一项关于肝内胆管癌的研究，通过构建数学模型，结合性别、肿瘤大小、指标水平和淋巴结状态等因素，可预测早期复发风险（即术后6个月内复发），国内验证显示超过一半的患者属于高风险人群。 因此，目前手术决策更加审慎，强调在术前充分评估获益可能性，避免“一律手术”的旧模式。对于预测复发风险高的患者，采取“有所为，有所不为”的策略，优先考虑化疗或靶向治疗，等肿瘤缩小后再行手术，以争取更长的生存获益。 当前临床中，对原本不可切除的患者通过药物治疗后获得手术机会，称为“转化治疗”；对可切除但侵袭性强、易复发的患者，先用药再手术，称为“新辅助治疗”。这既是治疗策略，也是筛选过程——用药后快速进展的，手术可能无益；肿瘤明显缩小的，手术则锦上添花。肝癌领域的TALENTop研究已证实，用药后手术的患者生存期优于继续观察的患者。我们的临床决策应基于充分的循证依据。 问：为什么肝、胆、胰腺这些肿瘤都会让人感到特别疼？ 赵伟教授：疼痛是身体神经系统的正常反应。我们的腹腔内有多种神经分布，像电线一样将外周信号传导至大脑。 肝癌早期往往没有明显疼痛，因此不少患者就诊时肿瘤已长到8-10厘米。当肿瘤增大牵拉肝脏被膜，或顶到周围脏器如膈肌时，才会出现疼痛，甚至放射到肩背部。 胆管癌的典型表现是黄疸而非剧烈疼痛。一旦胆管堵塞，患者眼珠发黄，往往会较早就诊。肝内胆管癌因位置不同，黄疸出现相对较晚。 胰腺癌则疼痛最为剧烈。胰腺位于脊柱前方，周围神经丛丰富，肿瘤容易侵犯神经。晚期患者常无法平躺，因胃部压迫胰腺会加重疼痛，许多患者只能坐着、抱着枕头熬过整夜。我在韩国学习时见过一种手术，通过胸腔切断腹腔神经传导通路，以缓解难以控制的癌痛。 腹腔内脏痛定位模糊，早期常表现为上腹部不适，随病情发展逐渐扩散。 问：如果患者术后复发，比如靶向治疗中出现新的转移灶，在肝内或腹膜后，这时候一般怎么选择——二次手术、消融、放疗这些手段该怎么选？ 赵伟教授：首先需要判断肿瘤的位置和特点。以肝癌术后肝内复发为例，若出现少数几个病灶，需看位置深浅——位于肝脏深部中央的病灶手术难度大，而靠近边缘的则可考虑手术切除；若病灶数量较多，则更倾向选择创伤较小的射频消融。 对于近期刚经历大手术的患者，再次开刀通常并不现实。腹膜后淋巴结转移是局部治疗中较为棘手的情况，因为位置深、解剖复杂，手术往往难以彻底清除。 因此，目前临床上强调多学科会诊，由外科、内科、放疗科、肿瘤科等多个科室的专家共同评估，结合患者的具体情况与耐受能力，制定个体化治疗方案。复发不等于没有希望——定期复查、及时发现问题并合理干预，正是延长生存的关键。 问：患者62岁，今年4月确诊肝内胆管癌，FGFR2融合阳性，肝内病灶较大，医生说暂时不能手术。用靶向药一个多月后复查，肿瘤比之前缩小了，体感也好了一些。后续如果肿瘤继续缩小，达到什么条件才可能考虑手术？手术后还要继续吃靶向药吗？还有其他巩固治疗方法吗？ 赵伟教授：患者用药后肿瘤缩小，确实面临“做还是不做”的两难选择。要评估几个关键因素：肿瘤是否侵犯大血管、周边淋巴结有无明显转移——这些都是影响术后复发的重要指标。即便肿瘤缩小，如果复发风险仍然很高，手术创伤大、恢复慢，则更倾向于继续用药。 关于手术时机，一般每两个月评估一次。如果肿瘤持续缩小到一定程度后不再变化，同时肝功能、肾功能、血磷等指标出现波动，说明继续用药可能不再获益，此时应果断中转手术。 术后会将切除的组织与初次穿刺结果对比。如果找不到癌细胞，即“完全病理学缓解”，可能无需继续用药；如果仍有30%的肿瘤细胞存活，说明未完全清除，血液中可能还存在肿瘤细胞，需要继续用药。国内已有转化治疗指南，具体方案应根据病理结果和全身情况个体化制定。 问：转化治疗用FGFR2靶向药，一般用药几个月后可以具备手术条件？ 赵伟教授：说实话，FGFR突变率只有10%-15%，临床上这类病人不多。我接触过有患者用药后效果很好，但是存在远处转移，这种情况并不适合手术。 对于原发灶缩小的，一般每2-3个月（即4-6个周期）评估一次。然后根据手术难度来选择——如果手术不大、很快能做完，会考虑手术；但如果手术创伤大、恢复慢，恢复期间免疫力下降反而容易引起远处转移，做手术可能得不偿失。 目前胆管癌FGFR2靶向药的转化治疗还没有很好的研究数据。肝癌因为有大量病例和TALENTop研究支持，能得出“用药后手术优于继续观察”的结论。但胆管癌不一样，FIGHT-302研究从4563个病人中只筛出167个，其中80个用靶向药、84个用化疗——数据太少，还不足以指导什么时候开刀最好。所以现在还是在摸索阶段，要结合复发风险和手术难度来判断。 问：FGFR靶向药有哪些常见副作用？患者在家出现哪些副作用时需要去医院复查？ 赵伟教授：从多项临床研究来看，FGFR靶向药有一些共性副作用，最常见的是高血压（约42%）和手足皮肤反应（约16%）。FGFR2靶向药还有一个比较特殊的高磷血症——因为它影响磷的代谢，导致血磷升高，严重时可能需要永久停药。此外还可能出现指甲改变（类似灰指甲），这与甲床供血受影响有关。其他不太常见的副作用包括腹泻、皮疹，以及长期使用可能影响肾功能，比如出现蛋白尿，导致浮肿和白蛋白下降。如果出现血压明显升高、血磷显著增高、浮肿或泡沫尿等情况，应及时就医复查。 问：患者63岁，胆管癌FGFR突变，服用靶向药半年，效果不错。但他之前做过心脏支架手术，长期在吃阿司匹林。请问FGFR靶向药和阿司匹林一起服用有没有风险？会不会增加出血的可能？还有什么需要注意或警惕的症状？ 赵伟教授：阿司匹林属于抗血小板药物。FGFR抑制剂调控细胞增殖、抗凋亡、血管新生、肿瘤侵袭转移，但是依然具备轻微血管内皮影响，与抗血小板药物联用时出血风险小幅上升。肝内胆管癌患者有时合并肝硬化，会导致血液回流受阻，通过胃底和食管下段的侧支循环代偿，如果这些血管已经迂曲扩张，用药后更容易出血。 建议咨询心内科医生，评估是否有替代阿司匹林的药物，比如吲哚布芬或利伐沙班等。即使未用靶向药，单用阿司匹林也可能引起胃溃疡出血，需提高警惕。 服药期间应注意饮食，避免过硬、过刺激的食物，如瓜子、花生、烧鸡、烧饼等，以免划破食管静脉引发出血。宜选择软和、易消化的食物。同时，应定期监测凝血功能，并化验大便潜血，以便及早发现出血风险，及时调整用药方案。 问：除了胆管癌，在肝癌、肺癌中也发现了FGFR突变，2025版的NCCN非小细胞肺癌指南还专门将FGFR突变作为“新兴标志物”收录。请问这些FGFR靶向药跨界使用的效果怎么样？ 赵伟教授：跨癌种用药，也叫“异病同治”。在胆管癌的基因检测中，有时会发现HER2突变，而这个靶点原本在乳腺癌治疗中更为常见。这些年，胆管癌的治疗从手术到化疗、免疫再到靶向，发展很快。既然检测发现有突变，对应的药物就可以考虑使用。 过去往往是先化疗，无效后再去测基因。现在更主动，早期检测如果发现HER2或BRCA等靶点，就可以选用对应的靶向药，如奥拉帕利等，可作为后线治疗的参考。 当然，跨癌种用药也有其局限：一是检出率不高；二是若同时检出两个突变，如BRCA和HER2同时存在，联合用药的安全性尚不明确，患者可能难以耐受。 问：FGFR靶向药耐药几乎无法回避。患者在定期检测中，出现肿瘤标志物升高或CT/核磁影像发生变化，能直接判断为耐药吗？还是需要综合症状、标志物和影像趋势全面评估后再判断？ 赵伟教授：判断病情是否进展，必须综合评估，单靠影像并不可靠。例如，肝癌研究中，研究者综合判断与影像独立评估的结果常存在差异。再如胆管癌患者若合并感染，炎症也可能导致淋巴结肿大，CT上看似进展，但肿瘤标志物未必升高，应结合炎症指标综合判断。 此外，靶向联合免疫治疗时，还需注意免疫治疗可能引起的假性进展或超进展，影像虽显示病灶增大，但肿瘤活性未必增高。因此，不能因一次检查结果就轻易否定治疗方案。应在密切监测下，观察2～3个周期或一两个月后再行评估，然后决定后续策略。 问：如果患者服用的FGFR靶向药确实耐药了，还有没有可能再换用另外一种靶向药？一般在什么情况下换药才可能有效？ 赵伟教授：耐药后能否换药，关键在于耐药机制。比如，原发灶缩小但出现新的转移灶，这时应穿刺活检，判断新病灶是否源于新克隆。若确认出现了新的耐药突变，就可能需要换用其他靶向药，核心思路仍是“有靶打靶”。 最近，国家药监局正式批准了替恩戈替尼，这是全球首个针对FGFR抑制剂经治耐药的胆管癌靶向药，适用于既往接受过系统治疗和FGFR抑制剂治疗后耐药、且仍携带FGFR2融合或重排的晚期患者。今年ASCO公布的研究显示，在已对一代FGFR抑制剂耐药的患者中，替恩戈替尼仍可实现约30%的客观有效率，中位总生存期达20个月。这说明，只要肿瘤仍依赖FGFR通路，换用新一代药物仍可能有效。 耐药不等于无路可走。关键是通过检测明确耐药机制：若仍在FGFR通路上，可考虑换用新药；若已脱离该通路或出现其他旁路激活，则应转向化疗或其他治疗。 问：胆管癌患者刚开始发现时往往因为黄疸（眼睛发黄）和消瘦来就诊，服用FGFR靶向药后能迅速改善这些症状吗？如果短期内症状没有改善，是不是说明药对患者没有效？ 赵伟教授：靶向药和化疗药的使用都有严格指征，不是所有患者都适用。基本条件是：胆红素和转氨酶要在正常值上限的两倍以下，才能考虑用药。用药期间也要持续监测肝功能。 胆管癌患者因胆道堵塞出现黄疸，这种情况下不宜急于用药。一般先做减黄处理，通过引流管将胆汁引出，待胆红素从高位明显下降后，再启用靶向药。用药起效后，肿瘤缩小、胆汁引流通畅，引流管可拔除，患者的生活质量也会随之改善。 若在胆红素过高时强行用药，反而可能加重肝损伤。因此当转氨酶和胆红素超过正常值两倍以上时，通常需要停药观察。改善症状需要时间，不能因短期内未见明显变化就断定药效不佳，应先在肝功能允许的前提下给药物充分的起效时间。 问：开始吃靶向药的胆管癌患者，复查频率和复查项目该怎么安排？ 赵伟教授：刚开始服药时尤其要注意，因为每个人对药物的反应差异很大——有的患者吃一片就反应剧烈，有的吃三片也毫无不适。因此，服药第一周，建议重点关注血常规、肝功能和尿常规的检查结果。如果检查未见明显异常，血小板水平稳定，则可每隔两个月做一次全面评估。毕竟肿瘤即使出现缩小，也需要大约两个月才能在影像学上反映出来。日常中，血常规和尿检费用不高，建议保持定期监测。随着用药时间延长，如半年或一年后，患者对自己的身体状况已较为熟悉，能够敏锐察觉异常，此时复查频次可适当减少。总体原则是：初期勤查，后期依据情况调整。 问：FGFR靶向药能不能和免疫治疗联合使用？联合的效果是增加还是减少？ 赵伟教授：肿瘤治疗的核心思路是做“加法”——身体条件允许时，一种药不够就加另一种。肝癌就是典型：单用靶向药或免疫治疗，效果相对有限，但两者联合使用后，有效率能明显提升，起到“1+1>2”的协同作用。2025年有三项重要研究在肝癌中探索了局部联合全身治疗的模式。 回到胆管癌，2010年确立的吉西他滨联合铂类方案虽有效率仅30%多，但一直是治疗基石。2023年两项关键研究（TOPAZ-1和KEYNOTE-966）将免疫治疗推至一线，如今化疗加免疫已成为常规。随着FGFR2靶向药的问世，联合方案更加丰富。 对于能耐受化疗的患者，一线可选择化疗联合免疫。如果检测到靶点且有研究数据支持，还可以考虑进一步叠加，以期快速控制病情。联合治疗的关键是把握时机，趁身体状况尚可耐受时加药，不要等到病情进展、肝功能下降或营养状态恶化再考虑。当然，做加法也要密切关注毒副作用。 问：患者59岁，胆管癌术后1年复发，肝内和腹膜后有转移，FGFR融合阳性，服用靶向药7个月。前3个月效果很好，肿瘤明显缩小，但这个月复查发现肝内有一个病灶比之前大了，其他病灶稳定。患者最近偶尔有腹痛和食欲下降。请问：这种情况算局部进展还是全面耐药？像这种只有一个病灶在长大的，能不能先做局部治疗处理掉，然后继续吃靶向药控制其他的，还是只能换全身方案？ 赵伟教授：评估病情是否进展，通常会选取三个肿瘤作为靶病灶，比较它们的最大径与之前的变化。只有一个肿瘤增大时，并不能直接判定为全面进展，可能是该病灶发生了新的突变，不再受靶向药控制。 建议对局部进展的病灶进行干预——比如介入治疗、射频消融或放疗，控制住增生活跃的部分后，其他病灶可能依然稳定。找到有效的靶点不易，不要轻易全盘否定一个药物。临床上常有这样的情形：肿瘤虽未缩小但增长缓慢，其实药仍在起作用；一旦贸然停药，反而可能快速反弹。 结束语 赵伟教授最后总结道，胆管癌虽然可怕，但医患同心，我们就能把这条路走得更远。国家2030年要把肿瘤五年生存率提高15个百分点，AI、新药、新技术方兴未艾——希望每一位病友都能满怀信心。我们站在同一战壕，一起面对、一起战斗，祝愿所有人都能健康平安、长长久久！ 赵伟 教授 副主任医师 硕士生导师 博士 青岛大学附属医院 肝胆胰外科 中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组委员 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会微创诊治学组委员 山东医师协会肝胆外科分会委员 山东医师协会肝胆外科分会青年委员会副主任委员 山东省医学会普外科分会胆道外科专业学组委员 山东抗癌协会肝胆外科分会青年委员会常务委员 山东省转化医学会肝癌分会常务委员 山东省公共卫生学会肝胆肿瘤防治分会委员 青岛市医学会微创外科专科分会委员 青岛市老年医学会肝胆胰外科专委会常委 日本名古屋大学名大病院访问学者 韩国延世大学 Severance 医院访问学者