Lenvatinib mesylate

过去十年，晚期甲状腺癌的系统治疗取得了长足进展。从多激酶抑制剂（MKIs）打破传统治疗格局，到BRAF、RET、NTRK等特异性靶向药物相继问世，放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者的选择日益丰富。在药物可及性持续提升的背景下，临床实践中也涌现出诸多亟待厘清的现实命题，如涵盖MKIs与特异性靶向药物的序贯方案制定、系统治疗启动节点把控、再分化治疗对放射性碘再摄取的价值等。值此之际，医脉通特邀北京协和医院核医学科林岩松教授围绕以上临床热点，结合最新研究证据与临床实践分享专业见解。 RAIR-DTC系统治疗变革——从“有药可用”到“如何优化” 医脉通 随着特异性靶向药物（如BRAF/MEK抑制剂、RET抑制剂等）在相应突变RAIR-DTC人群中的突破，如何看待特异性靶向药物与MKIs的临床治疗定位？您如何看待MKIs与特异性靶向药物之间的序贯策略？ 林岩松教授 放射性碘是转移性分化型甲状腺癌的传统一线治疗手段，但约2/3患者会在治疗进程中发展为碘难治状态，表现为病灶摄碘却持续进展，或是从发病之初即丧失摄碘能力。RAIR-DTC是临床诊疗的重点与难点，回溯至2010年前后，针对该类患者仅有化疗可供选择，且该方案循证等级低、整体有效率差，不良反应重。 仑伐替尼等MKIs的问世改写了这一治疗局面。DECISION、SELECT两项关键III期研究证实，MKIs可显著改善患者的客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS），确立了MKIs在RAIR-DTC中的一线治疗地位1,2。自美国食品药品监督管理局（FDA）批准相关药物至今已逾十年，各种注册与真实世界研究累积的临床应用数据已验证了其在更广泛人群中的效果；加之医保政策的落地，MKIs已成为国内可及性良好的一线核心治疗选择。 近年来，随着肿瘤驱动基因研究的不断深入，BRAF、RET、NTRK等靶点的特异性靶向药物也取得了良好疗效与可控安全性。但此类药物仅适用于携带对应突变的患者群体，适用人群整体较为局限；且其相关证据多来源于篮子试验，总生存期（OS）获益仍有待长期随访验证。此外，临床尚缺乏特异性靶向药物与MKIs头对头直接对比的前瞻性研究数据。 值得注意的是，协和医院开展的真实世界研究显示，相较于无突变人群，MKIs在BRAF突变患者中具有更好获益。虽尚未阐明该获益差异的机制，但该结果提示BRAF突变患者可先行采用MKIs。此外，2026年ASCO年会发表的一项回顾性研究表明，在未经治疗的BRAF V600E和/或K601E突变DTC患者中，仑伐替尼（n=88）的真实世界PFS（rwPFS，17.0个月 vs 6.2个月，HR=0.44，p=0.00022）与rwOS（70.7个月 vs 37.8个月，HR=0.34，p=0.00023）均优于达拉非尼+曲美替尼（n=54）3。尽管该研究属于区域性回顾性分析，但提示MKIs凭借多靶点覆盖的特点，对BRAF突变患者同样具备优异的疾病控制效果。因此，对于BRAF突变患者，仍应优先考虑MKIs作为一线治疗，实现疾病控制。 锚定系统治疗启动节点，以精细化管理提升仑伐替尼获益 医脉通 系统治疗的启动时机是RAIR‑DTC诊疗中面临的第一个“门槛”。在您的诊疗实践中，您通常以何作为系统治疗启动指征？作为临床广泛应用的MKIs，仑伐替尼的获益优势人群如何筛选？如何管理仑伐替尼的不良反应，以实现患者获益最大化？ 林岩松教授 系统治疗何时启动，是RAIR‑DTC临床决策的首要难点，这也是《放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南（2024版）》重点探讨的议题之一4。对于存在明显临床症状的患者，例如肿瘤压迫造成呼吸困难等，需要即刻启动系统治疗以缓解症状。针对无症状但出现疾病进展的患者，DECISION等研究的入组标准是系统治疗启动与否的重要参考。此外，SELECT与308研究亚组分析提示，系统治疗启动时机不宜过晚，如病灶≥1cm或免疫状态较好时患者更能从治疗中获益2,5。若待到肿瘤负荷极高、患者状态衰竭时再干预，即便使用有效药物，也难以实现理想获益。 临床决策不仅需要考量药物疗效、启动时机，药物不良反应同样不可忽视。MKIs类药物在强效抑制多靶点通路的同时，也会带来高血压、蛋白尿等不良反应。《放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南（2024版）》强调，应于治疗基线阶段全面评估患者基础状态，提前识别不良反应潜在风险，并落实全程严密监测4。日本学者提出的“假日疗法”，也为仑伐替尼的毒性管控提供了一种可行思路：在不良反应出现后，设置治疗间歇期，给予血管内皮、肠道等组织修复时间，再重启给药。这种主动干预模式能够维持有效的药物暴露，在保障安全性的前提下最大化治疗获益。经过十余年的临床积累，针对仑伐替尼的不良反应，国内已经形成一套较为完善的处置策略，可助力患者长期持续接受靶向治疗。 系统治疗发展下，甲状腺癌患者的“生存破局之道” 医脉通 展望未来，您认为甲状腺癌系统治疗的研究方向将如何演进？这将为临床实践带来哪些重要启示？ 林岩松教授 对于局部晚期患者，新辅助靶向治疗可诱导肿瘤退缩，提升R0/R1手术切除率，减少重要脏器损伤，使部分原本不可切除的患者获得手术机会。未来可进一步探索、验证新辅助靶向治疗策略的可行性与安全性。在晚期甲状腺癌领域，联合治疗——这一已在其他瘤种中取得进展的策略将是未来研究的重要方向。尤其对于MKIs单药治疗后耐药的晚期患者，靶免联合是极具潜力的重要探索方向。协和医院既往开展的靶免联合治疗研究显示，在靶向治疗实现肿瘤控制基础上，联合PD‑1抑制剂可激活机体抗肿瘤免疫，进一步延长患者的PFS与OS。除靶免联合之外，“靶‑碘联合”同样值得期待。部分RAIR‑DTC患者在接受MKIs或者特异性靶向药物治疗后，MAPK通路被抑制，钠/碘同向转运体（NIS）等分化相关蛋白重新表达，肿瘤恢复摄碘能力。我们在临床中也观察到部分患者经仑伐替尼治疗后，部分骨转移病灶恢复摄碘，序贯放射性碘治疗后患者得到进一步获益。 与此同时，核医学诊疗一体化的价值愈发凸显。除传统碘代谢评估外，糖代谢显像、成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）显像等能够反映肿瘤细胞本身以及肿瘤微环境、肿瘤间质的改变。未来有望实现基于显像筛选合适患者，开展MKIs、特异性靶向药物与针对肿瘤间质的新型治疗联合，依托多学科协作，拓展晚期患者的治疗机会。 专家简介 林岩松教授 北京协和医院（PUMCH）核医学科 主任医师、教授、博士导师 国际原子能机构（IAEA）RAS6105项目中国区国家协调员 中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病学分会 主任委员 中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会 副主任委员 国家癌症中心甲状腺癌质控专家委员会 副主任委员 中国医师协会肿瘤医师分会第三届委员会甲状腺癌学组 副组长 曾被评为1999年卫生部优秀青年科技人才、第三届国之名医及第七届“敬佑生命-荣耀医者”专科精英。先后六次主持国家自然科学基金，围绕甲状腺领域以第一或通讯作者发表文章180余篇（SCI 60余篇），单篇最高影响因子 31.7 参考文献 1.Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328. 2.Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630. 3.Wilson Ngai, Shuyu D. Li, Shelley MacNeil, et al. First-line lenvatinib versus dabrafenib plus trametinib (D+T) in BRAF-mutated differentiated thyroid cancer (DTC): Insights from real-world data. 2026 ASCO. Abstract 6052. 4.中国临床肿瘤学会核医学专家委员会，中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会，中华医学会核医学分会, 等. 放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024版) [J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(6) : 359-372. 5.Zheng X， Xu Z， Ji Q， et al. A Randomized， Phase III Study of Lenvatinib in Chinese Patients with Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15；27（20）：5502-5509. 审校：Rosewei 排版：Atai 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

百济神州的肝癌管线，突然加速。 9月23日，ClinicalTrials.gov上出现了一项新的三期注册：BGB-B2033-301（NCT07836530），GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药对照仑伐替尼或索拉非尼，入组492例IO经治后进展的HCC患者，主要终点OS，预计2026年10月启动、2029年9月主要完成。 这个临床节奏略快于市场预期，公司早前交流口径是“2026年底前启动全球三期”，如今直接快进到了Q3末。 更让人感叹的是BGB-B2033的开发效率：2024年中IND进入临床，ASCO 2026首次披露一期数据拿了Rapid Oral，2026年8月中国潜在注册性单臂3L队列（约100例）已完成入组，到现在全球三期注册。 两年时间，一个IND批件跑进了中美注册性临床。 这款全球唯一进入三期的GPC3×4-1BB双抗，以创新药一哥特有的临床效率，冲到了最前面。 01 抢救4-1BB靶点，为什么这次能成？ 4-1BB这个靶点，曾经是肿瘤免疫领域的"禁区"。 4-1BB（CD137）是T细胞上的关键共刺激受体，激活后能大幅增强T细胞的增殖、存活和杀伤能力，机制上是比PD-1更“主动”的免疫激活策略。但第一代4-1BB激动抗体全军覆没：BMS的urelumab因严重肝毒性被迫终止开发，Pfizer的utomilumab虽然安全但疗效不足。核心矛盾在于，4-1BB是全身表达的，系统性激活会在肝脏引发致命的免疫攻击。 BGB-B2033的设计思路是“条件性激活”，它是一个IgG骨架双抗，一端用二价F(ab')₂结构结合GPC3（在72-81%的HCC组织中高表达，正常成人组织几乎不表达），另一端用VH片段结合4-1BB，Fc区经工程化改造阻断FcγR结合。也就是说，只有当这个分子先锚定到GPC3阳性的肿瘤细胞上，4-1BB才会发生交联与信号激活。没有GPC3，就没有激活。 这把urelumab时代打不开的“安全窗”被撬开了。 更关键的是，这个设计对准的是HCC治疗中最大的缺口。肝癌是全球第六大常见癌症、癌症相关死亡第四位，2022年全球新发约87万例、死亡76万例，中国约占42.4%。约64%的患者初诊即为中晚期，五年生存率低于20%。 一线治疗格局以免疫+抗血管为主，IMbrave150确立了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的标准地位（mOS 19.2个月、ORR 27.3%）。 但到了二线以后，格局急转直下。IO经治后进展的HCC患者几乎无药可用，现有TKI方案ORR普遍只有5-15%、mPFS仅2-6.5个月。IMbrave251（阿替利珠单抗+仑伐替尼/索拉非尼 vs TKI）的最终分析未成功，二线缺乏任何高级别循证。 这是一个“大瘤种、差预后、后线空白”的经典未满足需求。全球不可切除HCC药物市场2026年约22.1亿美元，预计2030年增至32.2亿美元（CAGR 9.9%），美国各线HCC患者合计约3.5万例，亚洲近30万。 BGB-B2033的一期数据，精准插入了这个空白。 02 晚线单药ORR 29%，什么概念？ ASCO 2026上，BGB-B2033拿到了Rapid Oral（快速口头报告，摘要3016），这是公司第一次披露人体临床数据。 试验为全球多中心I/II期，ASCO摘要口径：61例入组，其中60例HCC（98.4%），91.8%亚裔，中位既往2线治疗。这是一群被IO和TKI都处理过的后线患者。 疗效方面，59例可评估HCC中确认ORR 20.3%（12/59），全部为PR、无CR。在≥预测有效剂量（≥300mg）的38例中，cORR 28.9%（11/38）。ASCO现场展示更新口径进一步拆分剂量组：300mg cORR 28.6%（n=15）、600mg cORR 35.7%（n=14）、1000mg cORR 20.0%（n=10），12例缓解者中有10例在截止时仍持续缓解。 29%的晚线单药ORR是什么水平？ 这个数字已经接近一线T+A方案的ORR 27.3%（IMbrave150），而对照端是IO经治后的二线TKI，历史ORR仅5-15%（公司口径5.8%）。也就是说，BGB-B2033在后线人群中打出了接近一线联合方案的缓解率，这在HCC领域是非常罕见的。 往深了看，这群患者的难治程度极高：既往PD-(L)1暴露96.7%、TKI暴露78.7%、两者均暴露75.4%。中位随访仅3.9个月（0.3-14.9个月），缓解率还在爬坡阶段。 安全性是更大的亮点，≥3级治疗相关AE仅8.2%（5例/6次事件），免疫介导AE 6.6%（4例，全部为1-2级），无≥3级免疫介导AE。唯一的DLT是1例ALT升高，减量后恢复，MTD未达到。 这组安全性数据直接验证了“Fc沉默+肿瘤局限”的设计逻辑，对比同类4-1BB双抗acasunlimab（Genmab）的历史肝相关AE水平，BGB-B2033的肝毒性控制要好得多。 我们认为，强疗效信号叠加极低的安全风险，是公司敢于以如此速度推进多项注册性临床的核心信心来源。虽然目前中位随访还短，但4-1BB共刺激的机制本身具备"拖尾效应"的潜力：T细胞记忆形成与持续扩增意味着缓解可能随时间加深，12例应答者中10例在截止时仍持续缓解已经是初步印证。后续更长随访下的数据走势值得期待。 一个关键催化剂：2026 ESMO将首次披露剂量优化+剂量递增更新数据（快速口头报告，2026-10-26，摘要号1679RO）。这是确定RP2D的关键节点，尤其需要回答600mg组ORR 35.7%是否为小样本波动、更高剂量组为何回落。 03 1L+2L+3L铺满，这盘棋下得很大 BGB-B2033的临床策略值得单独拆开看，因为它几乎把HCC的每一条治疗线都布局上了。 三线注册：中国潜在注册性单臂队列选取了3L+治疗人群（PD-1和TKI均经治后），约100例，约2.5个月完成入组。 这无疑是一个聪明的选择，PD-1和TKI经治后的HCC患者面临无药可用的困境，监管接受度最高，公司与NMPA沟通后采用100例单臂设计，可加速在中国申报上市。 但需要注意，中国数据不可直接用于美国申报，美国上市高度依赖全球随机三期。 二线三期：刚刚启动的全球三期，旨在IO经治后1-2线进展的HCC中对照TKI（研究者选择仑伐替尼或索拉非尼），主要终点OS。 这个设计非常合理，早期数据碾压TKI的背景下（ORR 29% vs 5-15%），ORR层面大概率没问题，但公司选择了含金量更高的OS终点。OS优效如果做成，定价权和临床地位完全不同。当然，OS终点也意味着更长的周期和更大的不确定性，这是一次大胆但合乎逻辑的押注。 一线布局在路上：一期中BGB-B2033联合替雷利珠单抗与贝伐珠单抗的三联方案队列已入组约70例，数据尚未读出。后续大概率用来开启一线三期，对照当前标准的PD-1+VEGF组合。如果三联方案能证明优于T+A，这将是HCC领域最具看点的重头戏。 BGB-B2033在获得监管层面的资格认定速度同样惊人：FDA快速通道认定（2025年12月）、FDA孤儿药认定（2026Q1）、英国MHRA创新护照（2026年8月），三个资格在不到一年内全部到手。公司同时在与全球监管机构沟通加速批准路径，Jefferies给出的路径预判是“3L+加速批准 + 2L随机三期”。 （跨试验对比，仅供参考） 反过来看竞争对手呢？ GPC3靶点上目前有多条技术路线在跑：双抗、ADC、CAR-T等等。 目前看来，CAR-T的疗效数字绝对值确实更高（44-67% vs 29%），但BGB-B2033的竞争优势在于“现货型抗体+可联合+安全性”。CAR-T的产能瓶颈、制备周期、成本和联用局限性在HCC这样一个患者基数大、病程快的适应症中是实质短板。BGB-B2033更现实的落点是二线甚至一线联合的广谱人群，CAR-T则更适合卡末线，两者未来可能更多是互补而非正面竞争。 GPC3 ADC也在出数据，乐普生物MRG006A是全球首款进入临床的GPC3 ADC，ASCO 2026报告了I/II期初步结果：25例GPC3中/高表达可评估HCC中ORR 23.1%、DCR 68.0%；GPC3高表达亚组（n=12）ORR进一步提升至33.3%、mPFS 7.0个月。ADC的逻辑是“毒素精准投递”，和双抗的“免疫激活”是完全不同的杀伤通路，理论上可以互不替代甚至互相联用。但GPC3 ADC整体尚处早期，离注册阶段还有距离。 回到4-1BB双抗赛道本身，BGB-B2033在GPC3×4-1BB这个细分中没有后期竞品，全球唯一。PD-L1×4-1BB阵营和BGB-B2033在适应症和机制定位上完全不同，构不成直接威胁。 结语 百济神州用两年时间把一个全球FIC从IND推到了中美注册性临床，这个速度本身就是创新药一哥效率的证明。 当前1L+2L+3L全线铺满，肝癌大药的雏形已经清晰。 接下来进一步验证需要看两个方向：10月26日ESMO剂量优化数据（决定RP2D，也决定600mg ORR的含金量），以及二线三期的OS读出（2029年，长线催化）。