Comirnaty-COVID-19 mRNA vaccine

新药审批流程与政策解读 新药审批，作为医药行业的重要环节，不仅关乎药品的安全与有效性，更直接影响着医药市场的创新与发展。近年来，随着医药行业的不断变革，新药审批流程与政策的变革成为医药行业创新与发展的驱动力。本文将深入剖析新药审批的现状与趋势，探讨行业合作在其中的关键作用，以期为读者提供全面的行业洞察与思考。 △ 行业合作推动创新 行业合作在加速药物研发与创新中发挥着关键作用。在当前的竞争激烈市场中，行业合作成为企业获得技术优势、资源和经验的关键策略。通过与不同领域的合作伙伴协同工作，药物研发时间得以缩短，提高了新药上市的效率和成功率。 △ 和黄医药-呋喹替尼 12月19日，和黄医药公布，已向美国食品药品监督管理局（FDA）递交呋喹替尼的新药上市申请，用于治疗难治性转移性结直肠癌。此举标志着呋喹替尼的国际临床开发迈出了重要一步。呋喹替尼是高选择性、强效的VEGFR抑制剂，为结直肠癌患者提供新选择。 △ 基石药业-舒格利单抗 同样在12月19日，基石药业宣布其舒格利单抗的一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的上市许可申请已获英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）受理。这一进展基于GEMSTONE-302研究，该研究显示舒格利单抗对非小细胞肺癌患者的治疗效果显著。 △ 智康弘义-SC0062胶囊 12月19日，智康弘义传来喜讯，其研发的ETA受体小分子拮抗剂SC0062胶囊已获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。这款产品旨在治疗伴有蛋白尿的慢性肾脏病，如糖尿病肾病和IgA肾病等，为患者提供了新的治疗希望。 △ 复星医药-新冠疫苗 12月20日，复星医药宣布其mRNA新冠疫苗复必泰BNT162b2以及复必泰二价疫苗已正式注册为中国香港药品/制品（生物制品）。这意味着复必泰系列疫苗获得香港批准用于居民接种。 △ 信立泰药业-SAL0133片 信立泰药业也于12月20日传来佳音，其自主研发的创新小分子药物SAL0133片的临床试验申请已获国家药品监督管理局（NMPA）受理。这款药物是针对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在新冠治疗药物。 △ 诺诚健华-奥布替尼 诺诚健华在12月21日公布，其奥布替尼联合Tafasitamab和来那度胺已在中国获批开展单臂、开放标签、多队列II期临床试验。这一试验旨在评估该治疗方案在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的疗效和安全性。 △ 联拓生物与辉瑞 联拓生物与辉瑞公司宣布，根据双方战略合作协议，政府间合作推动RSV治疗药物的发展与商业化，辉瑞公司将获得呼吸道合胞病毒（RSV）治疗候选药物Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。 △ 泰格医药与江苏荃信 泰格医药与江苏荃信生物医药股份有限公司在杭州签署战略合作协议。荃信生物将委托泰格医药协助推进多项临床研发项目，以共同推进临床项目，以满足未满足的临床需求。 △ 信达生物与艾德生物 信达生物与艾德生物等公司协同成立肿瘤诊疗生态圈联盟，并达成战略合作。双方将联合推动抗肿瘤药物研发，以促进新型抗肿瘤药物的研发与临床应用。 △ 先声药业与清华大学 先声药业与清华大学宣布建立“清华大学-先声药业创新药物发现联合研究中心”。该中心将在神经疾病、肿瘤、自身免疫等领域促创新药物发现，为患者提供更多有效的治疗选择。 △ 科伦药业与默沙东 科伦药业公告称，其控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司与默沙东签署了独占许可及合作协议。科伦博泰将其管线中七种不同在研临床前ADC候选药物项目深化在ADC药物领域的合作。 △ 诺纳生物与科伦博泰 诺纳生物（和铂医药全资子公司）与科伦博泰签署两项补充协议。根据协议内容，诺纳生物有权就双方共同开发的两款ADC产品许可给被许可第三方，并获得相关款项的30%。这进一步巩固双方在ADC药物领域的合作关系。 △ 晶泰科技与新加坡EDDC 近日晶泰科技与新加坡国家药物研发平台——实验药物研发中心（EDDC）达成战略合作。双方将共同开发NSCLC新药，为肺癌精准治疗提供全新候选药物为患者带来更多治疗选择。 △ 碧博生物与华润生物医药 近日，碧博生物与华润生物医药有限公司携手共进，签订了战略合作协议。依据此协议，碧博生物将充分利用其领先的哺乳动物细胞培养技术平台，为华润生物提供全方位的CDMO服务及商业化生产支持。特别值得一提的是，强化生物药生产支持。 △ 信立泰药业-PCSK9试验 12月17日，信立泰药业传来佳讯，其重组的全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液（SAL003）的Ib期临床试验研究已圆满完成数据揭盲，并初步得出了统计分析结果。数据显示，与阳性对照药物依洛尤单抗420mg剂量组（Q4W）及安慰剂组相比，SAL003的各个剂量组在多次给药后均展现出了优异的安全性和耐受性。 △ 先声药业-抗新冠药物 12月18日，先声药业也公布了其与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作研发的抗新冠病毒候选创新药先诺欣™（SIM0417）的最新进展。完成SIM0417的入组工作已顺利完成全部1208例患者的入组工作，标志着该药物研发的重要里程碑。 △ 歌礼-ASC10进展 同样值得关注的是，歌礼在12月19日宣布，其口服病毒聚合酶抑制剂ASC10及其衍生物在治疗新冠病毒、猴痘病毒及人呼吸道合胞病毒等多种病毒感染方面取得了突破性进展。 △ 齐碳科技融资 此外，齐碳科技也于近日完成了7亿元的C轮融资，由美团领投，华盖资本管理的首都大健康基金和博远资本持续追加投资。C轮融资助其在基因测序领域的拓展，为未来的发展注入强大动力。

🛡️ 研究背景 mRNA疗法作为继小分子药物、抗体药物后的“第三类药物”，在疫苗开发、基因编辑及蛋白质替代治疗中展现出巨大潜力。然而，mRNA分子本身存在易被核酸酶降解、难以穿透细胞膜、免疫原性过强等缺陷，递送系统的开发成为其临床应用的核心瓶颈。脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）因具有高包封率、低毒性、可规模化生产等优势，已成为当前mRNA递送的“黄金载体”。2020年，基于LNP递送的COVID-19 mRNA疫苗（如BNT162b2、mRNA-1273）的成功上市，标志着LNP技术从实验室走向临床的关键突破。中国食品药品检定研究院（NIFDC）作为国家药品质量控制的核心机构，围绕LNP的设计策略开展系统性研究，旨在为mRNA药物的质量评价与监管提供科学依据。本文从LNP的组分设计、功能优化及质量控制三方面，综述新型LNP在mRNA递送中的关键策略。 🛡️ 核心内容详解 一、LNP的核心组分与基础功能 LNP通常由四类脂质组成：可电离脂质（Ionizable Lipid）、辅助脂质（Helper Lipid）、胆固醇（Cholesterol）及聚乙二醇修饰脂质（PEG-Lipid），各组分协同作用，共同实现mRNA的高效包载与精准递送。 1.1 可电离脂质：递送的“核心引擎” 可电离脂质是LNP的核心功能组分，其质子化状态随环境pH变化而改变。在生理pH（7.4）下，可电离脂质呈电中性，减少与血清蛋白的非特异性结合，降低毒性；进入细胞内体（pH 5.0-6.0）后，氨基基团质子化带正电，与内体膜负电荷相互作用，诱导膜融合并释放mRNA至胞质。其结构可分为头部（胺基）、连接键（酯键/醚键）及尾部（烷基链）三部分，每部分的设计均直接影响LNP的包封效率、内体逃逸能力及生物相容性。例如，Moderna公司mRNA-1273疫苗采用的可电离脂质ALC-0315，通过引入不饱和尾部（十七碳烯基）降低相变温度，增强内体膜融合效率；辉瑞/BioNTech的BNT162b2则选用SM-102，其头部的二甲基氨基与尾部的支链结构协同优化了mRNA包载稳定性。 1.2 辅助脂质：结构稳定的“支撑骨架” 辅助脂质多为中性或负电性磷脂，如二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）或二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）。DSPC通过饱和烷基链的紧密排列，增强LNP在血液循环中的结构稳定性；DOPE则因具有锥形分子结构，可在内体酸性环境下诱导膜融合，促进mRNA释放。研究表明，辅助脂质的比例（通常占LNP总脂质的5%-15%）需与可电离脂质匹配，过高会导致颗粒刚性过强，过低则可能破坏LNP的组装均一性。 1.3 胆固醇：膜流动性的“调控开关” 胆固醇通过插入脂质双分子层，调节膜的流动性与相变温度：在生理温度下，胆固醇可填充脂质分子间的空隙，减少膜渗漏；在酸性内体环境中，其刚性结构有助于维持LNP的完整性，直至触发释放。研究显示，胆固醇含量（约30%-50%）过高会增加LNP的疏水性，降低与细胞膜的相互作用；过低则可能导致颗粒在循环中提前解体。 1.4 PEG脂质：循环时间的“延长剂” PEG脂质（如DMG-PEG2000）通过表面修饰形成“空间位阻层”，减少LNP被网状内皮系统（RES）识别与清除，延长血液循环时间。但PEG可能引发“加速血液清除（ABC）”效应——重复给药时，体内产生的抗PEG抗体可加速LNP清除，降低疗效。因此，PEG的分子量（通常2000-5000 Da）与修饰比例（0.5%-2%）需严格优化。近年研究提出“可脱落PEG”策略，通过酸敏感键（如腙键）连接PEG与脂质，使LNP在到达靶组织后脱落PEG，恢复与细胞的相互作用，有效平衡循环稳定性与靶向递送效率。 二、LNP设计优化策略 为满足mRNA递送的“保护-运输-释放”全流程需求，LNP的设计需从结构、功能及微环境响应性等多维度优化。 2.1 可电离脂质的精准结构设计 可电离脂质的pKa值（质子化50%时的pH）是关键参数：pKa过低（<6.0）会导致内体环境下质子化不足，影响mRNA释放；pKa过高（>7.0）则可能在循环中带正电，引发红细胞聚集与毒性。通过调整头部胺基类型（如伯胺、叔胺、季铵盐）及取代基（如羟基、氟代基），可精确调控pKa值。例如，含哌嗪环的可电离脂质（如MC3）pKa约6.4，与内体pH高度匹配，被广泛应用于临床前研究。此外，连接键的设计影响脂质代谢：酯键可被酯酶降解，降低长期毒性；醚键则稳定性更高，适用于需要长效释放的场景。尾部结构中，不饱和键（如双键）可增加膜流动性，促进内体逃逸；支链结构（如异辛基）可减少脂质堆积，提高包封率。 2.2 pH响应性递送的级联调控 LNP的递送过程需经历“血液循环（pH 7.4）→ 靶组织渗透（pH 6.5-7.0）→ 细胞内吞（pH 6.0-6.5）→ 内体酸化（pH 5.0-5.5）”的pH梯度变化。通过多组分协同设计，可实现级联响应：PEG脂质的酸敏感键在靶组织微酸性环境下部分脱落，暴露LNP表面的靶向配体；可电离脂质在进入内体后质子化，与辅助脂质（如DOPE）协同诱导膜融合，最终释放mRNA。例如，采用腙键连接的PEG-DMG脂质（pKa≈5.5），可在内体环境下快速脱落，避免PEG对释放过程的阻碍。 2.3 靶向递送的功能化修饰 针对肿瘤、肝脏等特定组织，通过在LNP表面偶联靶向配体（如半乳糖、抗体片段、短肽），可提高递送特异性。肝脏是mRNA递送的重要靶器官（如治疗遗传性肝病的mRNA药物），半乳糖修饰的LNP可通过与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，实现主动靶向。例如，Alnylam公司的小干扰RNA药物（如Onpattro）即采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰的脂质纳米颗粒，其肝脏靶向效率较未修饰颗粒提高10倍以上。对于肿瘤递送，可结合肿瘤微环境的高渗透长滞留（EPR）效应与靶向配体（如RGD肽靶向整合素），实现“被动 + 主动”双重靶向，减少脱靶毒性。 2.4 粒径与表面电荷的精细调控 LNP的粒径（通常50-150 nm）直接影响其体内分布：小于50 nm易被肾脏清除；大于200 nm则难以穿透毛细血管壁。动态光散射（DLS）与透射电镜（TEM）是粒径表征的主要手段，通过调整脂质浓度、水相/有机相比例及微流控混合速度，可精确控制粒径均一性（PDI<0.2）。表面电荷方面，生理pH下LNP应呈近中性（Zeta电位-10 mV至 + 10 mV），以减少与血浆蛋白的结合；进入细胞后，质子化的可电离脂质使表面电荷转为正电（+20 mV至 + 40 mV），增强与负电性细胞膜的相互作用。 三、LNP的质量控制与评价标准（NIFDC视角） 作为mRNA药物的核心载体，LNP的质量直接影响药物的安全性、有效性与稳定性。中国食品药品检定研究院基于《中国药典》及国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南，建立了涵盖理化性质、生物学活性及稳定性的多维度评价体系。 3.1 理化性质表征 •粒径与分布：采用DLS测定平均粒径及多分散指数（PDI），TEM观察颗粒形态（球形、类球形）； •Zeta电位：通过电泳光散射法测定表面电荷，评估LNP在生理环境中的稳定性； •脂质组成分析：高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量检测各脂质组分比例，确保可电离脂质、辅助脂质等符合处方要求； •mRNA包封率：采用荧光染料（如RiboGreen）法或高效液相色谱法（HPLC），计算包封于LNP内部的mRNA比例（通常需>80%）； •mRNA完整性：琼脂糖凝胶电泳或毛细管电泳（CE）检测mRNA的完整度，避免降解产物影响表达效率。 3.2 生物学活性评价 •内体逃逸能力：通过共聚焦显微镜观察LNP与内体标记物（如LAMP1）的共定位情况，评估mRNA释放效率； •体外转染效率：在HEK293、HepG2等细胞系中检测荧光蛋白（如GFP）或报告基因（如荧光素酶）的表达水平，评价LNP的递送能力； •免疫原性检测：通过ELISA测定小鼠血清中IL-6、TNF-α等炎症因子水平，评估LNP引发的先天免疫反应。 3.3 稳定性研究 •加速稳定性试验：在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，定期检测粒径、包封率及mRNA完整性； •长期稳定性试验：在2-8℃条件下放置24个月，考察关键质量属性（CQA）的变化趋势； •冻融稳定性：模拟运输过程中的温度波动，检测冻融（-20℃→25℃）循环后LNP的聚集情况及mRNA活性。 🛡️ 小结 新型LNP的设计策略已从“经验试错”转向“机制导向的精准调控”，通过可电离脂质的结构优化、多组分协同作用及微环境响应性设计，显著提升了mRNA的递送效率与安全性。中国食品药品检定研究院在LNP质量控制领域的研究，为我国mRNA药物的研发与监管提供了关键技术支撑。未来，LNP的发展方向包括： （1）开发高靶向性、低免疫原性的新一代可电离脂质； （2）探索“智能型”LNP，实现mRNA的时空可控释放； （3）优化大规模生产工艺（如连续微流控技术），降低成本并提高批次一致性。 随着技术的不断突破，LNP有望推动mRNA疗法在肿瘤治疗、罕见病干预等领域的广泛应用，为全球生物医药产业带来新的变革。 🛡️ 参考文献 [1] Li X, Li J, Wei J, Du W, Su C, Shen X, Zhao A, Xu M. Design Strategies for Novel Lipid Nanoparticle for mRNA Vaccine and Therapeutics: Current Understandings and Future Perspectives. MedComm (2020). 2025 Oct 5;6(10):e70414. doi: 10.1002/mco2.70414