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从2014年到2023年，FDA批准了487种药物，其中有193种药物的年销售额峰值预计超过10亿美元。也就是说，这些新药中将近39%会跻身“重磅炸弹”之列。 “重磅炸弹”的吸引力不仅在于带来数十亿美元收入，改善公司财务状况，还包括刺激对研发计划的额外投资。因此，尽管成就一款“重磅炸弹”产品得投入大量时间和资源，但考虑到潜在的巨额获利机会，很多公司依然乐此不疲。 这个领域的格局如何？谁是最大的赢家？打造爆款需要多长的周期？以及，收获“重磅炸弹”的最佳方式，是内部研发抑或外部投资？ 结合Evaluate Pharma的数据，下文将就这些问题，逐一做出分析梳理。 1 “名人堂”格局 几十年来，“重磅炸弹”一直被宽泛地定义为年销售额超过10亿美元的药物。不过，随着市场的发展，制药商越来越多地关注创收规模更大的产品，比如年销售额在50亿美元以上、可作为其投资组合支柱的超级“重磅炸弹”。 在2014年至2023年FDA批准的487种药物中，Evaluate Pharma预测，39%有望成为“重磅炸弹”。 具体来说，Evaluate Pharma将它们分成三个段位：有17种药物属于第一梯队，它们的年销售额最高都突破100亿美元；超过50亿美元的，有42种药物；另外的114种药物，每年将卖出超过20亿美元。 COVID-19提供了一个独特的商业机会。 Evaluate Pharma数据集中，辉瑞/BioNTech的COVID-19疫苗Comirnaty，以及辉瑞的COVID-19抗病毒药物Paxlovid，都跻身年收入峰值的前五名。 Comirnaty和Paxlovid已触及天花板。Comirnaty在2021年的销售额为412.1亿美元，Paxlovid在2022年的销售额为189.3亿美元。随着COVID-19消退，这两款并不典型的“重磅炸弹”正在经历快速下行期。 如果撇开COVID-19相关产品，Evaluate Pharma预测年度销售额最高的5种药物，分别是来自默沙东的抗癌药物Keytruda（312.8亿美元）、诺和诺德的肥胖症治疗药物Wegovy（222.2亿美元）、赛诺菲/再生元的免疫疾病药物Dupixent（200.2亿美元）、强生的多发性骨髓瘤药物Darzalex（168.7亿美元）和艾伯维的自身免疫疗法Skyrizi（161亿美元）。 Keytruda正在书写自己的故事。从2014年上市到2028年出现专利悬崖，该药有望创造制药行业累计收入之最（2510.9亿美元）。截至2023年，Keytruda带来1016.7亿美元的收入。这意味着，它在失去专利保护前的最后五年里，将比上市的前九年收入翻了一番有余。 2014年到2028年的14年期间，其他收入最多的药物排名，预计会是诺和诺德的Ozempic（1352.8亿美元）、BMS的Opdivo（1255.5亿美元），随后是Dupixent（1203.6亿美元）和Comirnaty（11873亿美元）。 横向对比上述药物的累计销售额是不精确的，因为面世时间段不同——Keytruda在2014年上市，Comirnaty则在2021年。然而，这些数据某种程度显示了一款超级“重磅炸弹”可以给药企带来的收入空间有多大，尤其考虑到产品上市时间越长，制造和销售成本通常越低。 相较而言，那些创收峰值越低的产品，其整个生命周期的表现则越弱。 例如，诺华旗下Cosentyx和Entresto预计峰值年销售额将低于70亿美元，与100亿美元以上档位的药物相比，前两者在14年期间的创收预计大幅减少，只有582.6亿美元和450亿美元。 这就多少解释了，为什么药企更愿意把筹码押注在有可能成为超级“重磅炸弹”的单品上，而不是去开发更多市场潜力较小的药物。 2 争夺适应症 药企一直热衷于开发有可能治疗多种疾病的药物，通过扩大适应症，为产品收入增长铺平道路。 “药丸管线”（pipeline-in-a-pill）这个短语在研发圈已变得人尽皆知，就像“珍珠链”（string of pearls）——指的是借助中小型交易的广撒网来整合外部创新——在医药并购领域的流行一样。 对畅销药物的分析，强调了扩大适应症在推动销售额增长方面的价值。但同时，这也提出一个问题，即该模式未来是否会以同样的节奏持续下去。 纵观自2014年以来上市、预计在销售峰值排名前20种药物中，有一半获得了FDA批准的3种或以上适应症，而获得5种或以上适应症的批准的产品有7款。 Keytruda是拥有20种不同癌症适应症的典型代表。Evaluate Pharma数据显示，Keytruda在销售额峰值的2027年，预计将产生312.8亿美元的收入。同属于PD-1抑制剂的Opdivo获批标签仅次于Keytruda，共有11种癌症适应症，预计2027年的峰值年销售额为134.5亿美元。 处在另一个极端的是Trikafta，一款来自Vertex Pharmaceuticals、只获批用于治疗囊性纤维化这项唯一适应症的产品。 大体来说，单凭一种适应症很难获得超级“重磅炸弹”的地位，但正如Trikafta所表明的那样，当一种药物填补了大量患者群体尚未被满足的需求时，这种情况也并非不可能。 抗肿瘤已成为药物通过适应症扩展实现增长的关键领域。这方面，一个典型的上市模式，是一种药物从难以治疗或晚期疾病开始，然后扩展到早期治疗和不同的适应症。 前述的20种药物中，有7种就归入抗癌药物。而这7种药物，都至少获得4种适应症的批准。 01 扩展用途将放缓？ 过去10年里，适应症扩展一直是业界关注的重点，但在美国《通货膨胀削减法》（IRA）引入了Medicare药品价格谈判后，业界预计，既往的药品开发模式会被打破。 Evaluate Pharma的预测也呈下降趋势。对于2019年及以后批准的药物，五年内补充批准适应症数量平均值从2.5个，降至2023-2028年的预测值1.8个。 更深入地研究发现，“重磅炸弹”药物的在研适应症也在减少。 2018年，在美国获批的“重磅炸弹”药物平均开展了5.5项用于其他病症的临床研究，而到了2022年，这个数据只有2.3项，降幅接近60%。 2023年获得FDA首次批准并有望成为“重磅炸弹”的17种药物中，有6种尚未用于任何其他疾病的临床试验。GSK的Arexvy、辉瑞的Abrysvo就在此之列，因为它们本就是为应对RSV感染而设计的。 尽管如此，MNC对“药丸管线”战略的兴趣似乎并未减弱。适应症扩展机会是近年一些备受瞩目的BD交易基石，例如，辉瑞2021年收购Arena Pharmaceuticals后将获得Velsipity，默沙东2021年收购Acceleron Pharma后将获得Winrevair。 现阶段，推动适应症不断扩大的趋势的一个研发领域是ADC。先行者第一三共/阿斯利康开发的Enhertu，已获准用于5种类型癌症，并正在对另外11种类型癌症进行试验。 这两家公司还在开发第二款ADC datopotamab deruxtecan，后者有望于今年获批，并在其首个适应症非小细胞肺癌赛道成为“重磅炸弹”。此外，该药还在开展另外12种类型肿瘤的临床试验。 02 获胜的治疗领域 根据Evaluate Pharma资料，在2014年到2024年的10年中，抗肿瘤一直是最赚钱的药物开发领域，抗感染药物次之。 2014年至2023年间，FDA批准了51种被归类为抗肿瘤和免疫调节剂（最常用于治疗癌症）的药物，其中31种已经成为“重磅炸弹”。未来4年，另有20种抗癌药物的销售额预计将达到10亿美元，包括CAR-T疗法阵营的Abecma（BMS）、Carvykti（传奇生物），以及ADC赛道的Polivy（罗氏）。 抗感染药物表现也不错。过去10年中，有27种相关药物年营收突破10亿美元。值得注意的，COVID-19的作用并没有想象中那么大。Comirnaty等产品确实成绩亮眼，但纵观27种“重磅炸弹”，大多数都是在COVID-19之前问世的。 更进一步看，吉利德是抗感染药物领域的佼佼者，得益于艾滋病、肝炎领域的深耕，以及COVID-19疗法Veklury的推出，它在27种“重磅炸弹”里占据7席。 展望未来，RSV将是一个利润丰厚的赛道，Arexvy、Abrysvo等疫苗以及阿斯利康/赛诺菲的单克隆抗体疗法Beyfortus都将成为大卖点。 3 多久能成功？ 放量轨迹是评估新药长期商业成功可能性的重要指标。 从历史来看，一款新药的首年销售额能否达到2亿美元，很大程度可以预测其会不会跻身“重磅炸弹”之列。不过，在肿瘤和免疫学等治疗领域，随着竞争加剧，10亿美元的爬升期已经延长。 而一款新药的年营收如果能迅速达到10亿美元，往往预示着超级“重磅炸弹”的问世。这种情况通常发生在关键的未满足需求领域。 Evaluate Pharma数据显示，在2014年以来上市的20种最畅销药物中，销售额达到10亿美元或以上平均需要3年时间。销售额超过50亿美元的15种药物，平均需要5.5年才能达到这一门槛；而销售额超过100亿美元的5种药物，平均需要6.6年。 在年初和年末获批的产品，上市首年都会被归入同一年。但由于具体时间有别，因此有些案例不适合直接进行商业成绩比较。 所以，Evaluate Pharma的“重磅炸弹”成长期分析，排除了礼来2023年12月才推出的肥胖症药物Zepbound。分析也不包括COVID-19产品和吉利德的丙肝药物Harvoni，因为它们的放量轨迹并不典型。 最终覆盖的药物中，礼来的Mounjaro——与Zepbound中使用的活性成分相同，被批准用于治疗2型糖尿病——是销售额增长最快的超级“重磅炸弹”。仅在上市的第二年，Mounjaro的收入就达到51.6亿美元，这大概是由于该药在标签外用于治疗肥胖症。 诺和诺德的Wegovy也是一款潜力产品。如果在获得FDA批准后的头两年没有面临供应限制，Wegovy可能也会经历Mounjaro类似的放量轨迹。 2021年和2022年，Wegovy的销售额分别为2亿美元、8.88亿美元。供不应求的局面虽然蔓延到2023年，但2024年第一季度，Wegovy卖出13亿美元，同比增长107%。 吉利德的艾滋病药物Biktarvy是另一个引人注目的产品。上市第一年，它就以11.8亿美元的营收成为“重磅炸弹”。在2022年，即上市五年后，Biktarvy年销售额突破100亿美元。 不过，Biktarvy属于一种基于知名老药的联用策略开发的疗法，因此它的放量轨迹不一定与全新药物相似。符合典型商业化模式、上市第一年销售额就超过10亿美元的药物，确实不多见。 其他接近这个目标的产品，包括2012年再生元推出的湿性年龄相关性黄斑变性疗法Eylea、2013年渤健推出的多发性硬化症药物Tecfidera、2015年BMS推出的抗癌产品Opdivo，以及2018年罗氏推出的多发性硬化症药物Ocrevus。 4 收割的方法 Big Pharma通过收购小型Biotech来获得“重磅炸弹”，可能是最常见的策略。但根据Evaluate Pharma的资料集，当将资产限定在临床开发阶段，只有81家药企是通过并购拥有“重磅炸弹”。 与之对比，105家药企要么在内部研发“重磅炸弹”，要么在临床试验开始前就买入“重磅炸弹”。 许多自主研发“重磅炸弹”的公司，都是Big Pharmas或Big Biotech，例如推出Ozempic的诺和诺德，以及研发了Tremfya的强生。 还有一些利基产品通过对外授权，为原创者带来巨额收入。一个例子是Sarepta Therapeutics与罗氏合作开发的杜氏肌营养不良症基因疗法Eleidys，预计2028年，Elevidys将给Sarepta带来24亿美元，而罗氏仅获得4.89亿美元。 01 选择路线 临床前易手：Keytruda 如今默沙东旗下超级“重磅炸弹”PD-1抑制剂Keytruda，最初是由Organon的科学家发现的。2007年11月，Organon被先灵葆雅以144亿美元收购；2009年11月，先灵葆雅又被默沙东以411亿美元收购。但Keytruda仍处于临床前阶段。 默沙东直到2011年才对Keytruda表现出一些兴趣，当时，该药被推进到转移性癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的I期临床。 在临床阶段易手：Opdivo 2009年，BMS以24亿美元收购Medarex，从而获得了PD-1抑制剂Opdivo。 Medarex从2006年启动Opdivo的首次临床试验，而在此之前，这款疗法诞生于小野制药的实验室。当Medarex从小野制药获得许可时，它仍处于早期研究阶段。2014年12月，Opdivo首次被批准用于治疗黑色素瘤，并在一年后取得了“重磅炸弹”的地位。 在商业化时期易手：Ultomiris 当阿斯利康在2021年7月以133亿美元收购Alexion Pharmaceuticals，从而获得治疗阵发性夜间血红蛋白尿药物Ultomiris时，该产品已经上市两年了。 Ultomiris直到2022年才成为一款“重磅炸弹”产品，但此前该药物就已经被预测将达到该目标，业内人士分析，这种吸引力可能也是阿斯利康决定收购Alexion的主要因素。 永不易手：Ofev BI在2005年首次将酪氨酸激酶抑制剂Ofev推进临床试验。2014年，Ofev被批准用于特发性肺纤维化，2017年成为“重磅炸弹”。在此期间，BI从未就该产品达成授权或转让协议。 02 砸钱交易 要想从外部获得“重磅炸弹”，主要有三种策略：授权、购买产品或收购整个公司。 其中，收购公司最受欢迎。过去10年里，有49家被收购药企的产品达到了“重磅炸弹”门槛，或者虽然仍在临床试验阶段但预计会成为“重磅炸弹”。 一些买家乐于承担一定的风险。根据Evaluate Pharma统计，有28家药企在“重磅炸弹”尚处于临床开发时就采取了收购行动。而另外的21家药企，则是通过在产品获批后收购开发公司，依次降低风险。 相较于获批产品，授权交易更有可能发生在临床阶段的潜在“重磅炸弹”上——发现一种药物的前景，并在早期临床阶段就签约，这是一种非常有利可图的策略；如果开发过程出了问题，也就不需要支付里程碑和销售分成。 03 榜样之鉴 如果把过去10年里追逐“重磅炸弹”的努力比作一场竞争，那么，礼来和阿斯利康是共同的赢家。 这段时间里，两家公司分别获得13种已经跨过10亿美元年营收门槛，或者被预测将成为“重磅炸弹”的药物。从资产来源角度看，礼来成功自研出8种药物；阿斯利康只有2种药物是自己发现的，被归入内部研发的其他3种药物，在临床前阶段由其引进或买入。 减重市场需求激增的推动下，礼来的“重磅炸弹”正带来更多的收益。预计到2028年，Mounjaro将成为礼来最畅销的药物，销售额达到121亿美元。同年，阿斯利康年最畅销的药物将是肺癌疗法Tagrisso，销售额将达到78亿美元。 不过，倘若换个角度看，阿斯利康的成就或许更大。Evaluate Pharma称，从2014年到2028年，阿斯利康13种“重磅炸弹”产品销售额累计达3060亿美元。礼来的相应数字为2830亿美元。 10家拥有最多“重磅炸弹”的公司，以百分比计算，自主研发产品方面做得最好的是吉利德：9种药物中的7种都是公司内部研发的，自研率高达78%。 BMS处于另一个极端。纵观它的10种“重磅炸弹”产品，除了2种来自内部开发，其余的都是通过收购获得。BMS以740亿美元收购Celgene，获得其中的4种。但更具性价比的交易，是2009年以24亿美元的低价收购Medarex，获得了免疫检查点抑制剂Yervoy和Opdivo。 Opdivo的年度销售额预计将在2027年达到130亿美元以上的峰值，这表明，如果操作得当，交易是进入“重磅炸弹”名人堂的绝佳途径。 参考资料： Billion Dollar Blueprint: The Journey to Blockbuster Status；Evaluate Pharma 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 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2024年7月17日，Cell出版社医学旗舰刊Med发表了艾博生物新冠变异株（BA.4/5）mRNA疫苗（代号：ABO1020）的三期保护力临床数据。根据艾博生物此前通过企业公众号及各公开场合发布的消息，ABO1020基于其专利自主的mRNA-LNP技术平台迭代研发，可在2-8℃稳定储存运输且无国际专利风险。 随着新冠疫情的消退，对于新冠疫苗的市场需求不断降低。在新冠疫情中乘风而起集众多优势于一身的mRNA技术，仍以其独特优势被寄予厚望，成为未来创新疫苗发展的重点方向。作为与沃森生物终止合作后，首个发表的由艾博团队独立完成的国际多中心三期保护力临床研究，研究结果及分析洞见如何？在此我们对这项研究主要和值得关注的结果，及其相关的探讨进行解读和简评。 ABO1020三期临床采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评价在既往接种2剂或3剂新冠灭活疫苗人群中接种2剂ABO1020的疫苗效力、免疫原性和安全性。研究主要终点为2剂接种后14天起发生的有症状的PCR阳性病例。所有终点病例均经过终点评估委员会（EAC）评估确认。 该三期临床在境外3个国家（阿联酋、菲律宾、印度尼西亚）16家研究中心开展，招募了14138名18岁及以上受试者，研究从2022年12月启动至2023年4月主要分析，用时4个多月完成入组接种和366例终点病例收集。 1) 主要终点保护率为66.18% (95% CI: 57.21–73.27, p<0.0001)。这一结果达到了WHO对于新冠疫苗效力的评价标准（保护率≥50%，95%CI下限≥30%）。文章同时公布了测序结果为XBB及其亚分支的主要终点病例数，占可分型新冠病例的93%，与新型冠状病毒数据平台GISAID.org报道的2022年12月~2023年4月期间研究所在国家地区的优势流行株为XBB及其亚分支的情况吻合。 2) 亚组分析中，ABO1020在≥60岁老年人群中的保护率为94.86%（95% CI: 61.66-99.31）。鉴于研究中老年人群样本量较少（349例），现有数据显示的老年人群中保护率更高的趋势有待在更大样本量人群中进一步验证。 值得关注的是，研究中≥60岁老年人和患有基础疾病人群的高风险人群共1,219例，该人群中的保护率为73.38%（95% CI: 48.22-86.32），一定程度提示了ABO1020对于高风险人群的保护作用。 3) 另一项有趣的亚组分析显示，ABO1020在既往接种3剂新冠灭活疫苗人群中的保护率低于既往接种2剂新冠灭活疫苗的人群。文章中对这一差异的可能原因进行了分析讨论，认为一方面可能与既往接种更多剂次原型株新冠灭活疫苗带来的免疫印迹有关，类似差异在此前曹云龙教授已发表的研究结果中亦有报道。此外，既往接种3剂新冠灭活疫苗的人群样本量（2,162例）相对既往接种2剂者（11,903例）较少，也可能是该亚组人群中保护率结果较低且95%CI较宽的影响因素之一。 ABO1020采用2剂接种程序，相对于在基础免疫人群中序贯加强接种1剂，无疑增加了完成免疫的流程和时间。文章中结合中和抗体实际评价结果和已报道的免疫机制研究，探讨了接种2剂的必要性和合理性： 1) ABO1020接种1剂后，对Omicron BA.5和XBB.1.5真毒中和抗体GMT增长倍数分别为5.84及7.38；接种第二剂后，中和抗体GMT进一步升高，分别是接种前的10.48倍 及13.97倍。尽管BA.4/5的抗原序列在研究期间已不是当时主要流行株（XBB及其亚分支），中和抗体结果显示了接种2剂ABO1020强烈的免疫原性和交叉中和能力。 2) 这一结果印证了近期报道的一项关于免疫印迹机制的研究结果，即重复接种变异株特异性的疫苗可打破因感染原型株或接种原型株疫苗建立的免疫印迹效应。从而阐明了对于之前未接种过含Omicron株新冠疫苗或未感染过Omicron株的人群，加强接种2剂是应对新突变株更推荐的接种策略。 3) 此外，我国人群既往以接种灭活新冠疫苗为主，目前接种mRNA 疫苗的人群较少， 对于mRNA 疫苗naïve 的人群，可能首次接种2剂mRNA 疫苗是更合理的策略，类似Moderna SPIKEVAX和辉瑞 COMIRNATY基础免疫也采用了接种两针的策略。 Select an Image安全性 安全性一直是mRNA疫苗关注的首要问题。从文章呈现的安全性数据来看，多数不良反应为1/2级，如短暂发热、注射部位疼痛和头痛。文章也对不同剂次、不同年龄人群中的安全性数据做了讨论： 1）第2剂接种后不良反应发生率较第1剂接种后降低，这一现象与辉瑞COMIRNATY疫苗第2剂接种后不良反应发生率高于第1剂不同，可能与疫苗本身免疫特性或研究人群的耐受情况等有关。 2）老年人中的不良反应整体低于青壮年，尽管样本量有限，但综合保护率及安全性结果，为在老年人群中的获益/风险评价留下了一个积极的信号。 总体而言，艾博生物ABO1020 mRNA疫苗的全球三期临床试验达到了预期的评价目的和标准。同时基于体液免疫评价结果和免疫机制，阐明了针对国内主流的2剂新冠灭活疫苗建立的免疫保护相对弱的实际情况，通过首次接种2剂mRNA疫苗，可突破免疫印迹，面对新的突变株提供有效的交叉保护。 该项研究尚存在若干局限，包括老年人群和既往接种3剂新冠灭活疫苗的人群样本量相对较少，对应亚组分析的结果有待于在更大样本量人群中进一步观察和验证。免疫原性亚组仅对体液免疫真病毒中和抗体进行了检测，缺少细胞免疫反应的检测数据和相关分析，如能在未来研究中补充探索，或可从细胞免疫方面进一步讨论在基础免疫新冠灭活疫苗的人群中首次接种2剂mRNA疫苗的必要性。 2024年4月，WHO COVID-19疫苗成分技术咨询小组（TAG-CO-VAC）建议在未来的COVID-19疫苗配方中使用单价JN.1谱系作为抗原。尽管ABO1020抗原序列BA.4/5已非当前主要流行株，就该项三期临床的数据结果而言，不失为艾博生物的mRNA-LNP技术平台交上了一份可圈可点的答卷。后新冠时代，mRNA技术更广阔的应用发展方向以及国内mRNA赛道新一轮的竞争格局成为近期业内探讨的热点。RSV mRNA疫苗已经获批上市，流感mRNA疫苗三期临床获得成功，肿瘤方面新抗原mRNA疫苗取得阶段POC的成功。mRNA疫苗在肿瘤治疗、传染病毒等领域都有广阔的应用前景并已经陆续完成临床概念验证。艾博生物在mRNA技术平台临床验证之后，能否推进后续更多产品管线的开发，我们拭目以待。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。