Comirnaty-COVID-19 mRNA vaccine

作者｜momo在全球医药产业持续创新驱动与精准战略布局的背景下，2024年医药行业延续稳健增长态势，核心治疗领域呈现明显分化特征。默沙东Keytruda以创纪录的294.82亿美元年销售额巩固其PD-1抑制剂市场霸主地位，强生Darzalex（达雷妥尤单抗）则通过差异化多发性骨髓瘤治疗方案实现19.8%的同比增速。值得关注的是，代谢疾病领域迎来爆发式增长，礼来GLP-1/GIP双受体激动剂Mounjaro凭借卓越的减重疗效实现销售三连跳，而诺和诺德司美格鲁肽通过口服剂型创新及心血管获益证据扩展，构建起超200亿美元的市场护城河，共同推动糖尿病/肥胖治疗市场规模突破千亿美元大关。图1.2024年制药巨头最畅销药物在这里，我们将根据2024年销售趋势介绍制药巨头销售额前三名的药品（图1），并探索它们成功背后的因素。  TOP 1：强生  2024年总营收：888.21亿美元销售额前三名药物：Darzalex、Stelara、Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta状元：Darzalex2024年销售额：116.7亿美元Darzalex（达雷妥尤单抗）是一款靶向CD38的人源化单克隆抗体。CD38在多发性骨髓瘤细胞上过表达，Darzalex通过清除有CD38的细胞起到杀伤多发性骨髓瘤癌细胞的作用。2015年，FDA批准Darzalex用于接受过过往治疗的多发性骨髓瘤治疗。2024年Darzalex持续放量，全年销售额高达116.7亿美元，同比增长19.8%。这是该药自2015年上市以来，销售额首次突破百亿美元，成为强生旗下最畅销的药物。榜眼：Stelara2024年销售额：103.61亿美元Stelara（乌司奴单抗）是治疗自身免疫性疾病的药物，对银屑病、克罗恩病等病症有着出色的疗效，通过精准调节免疫系统来减轻炎症反应。它主要是通过靶向特定的免疫相关通路发挥作用。2009年，Stelara获FDA批准上市。在欧洲，它也被广泛用于相关疾病的治疗。在全球市场，Stelara已成为众多自身免疫病患者的重要治疗选择之一。根据强生公司公告，2024年Stelara在全球实现了103.61亿美元高额销售额，为强生公司在自免药物领域的营收做出了重要贡献。然而，由于欧洲等市场生物类似药竞争，2024年Stelara全年销售额出现了明显下滑。探花：Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta2024年销售额：42.22亿美元Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta是强生旗治疗精神分裂的系列药物，是强生在神经科学板块最核心的产品，2024年全年营收40.22亿美元，占比8%，同比增长10.1%。  TOP 2：罗氏  2024年总营收：688.92亿美元销售额前三名药物：Ocrevus、Hemlibra、Vabysmo状元：Ocrevus2024年销售额：76.80亿美元Ocrevus （奥瑞利珠单抗）是一种靶向CD20阳性B细胞单克隆抗体，用于治疗多发性硬化症（MS）。临床前研究显示，Ocrevus可与表达在某些B细胞表面上的CD20蛋白结合，但不与干细胞或浆细胞结合，因此患者仍可维持其免疫系统的重要功能。在神经领域，多发性硬化症药物Ocrevus多年稳坐罗氏的头牌。2024年，Ocrevus销售额高达76.80亿美元，同比增长9%。为了巩固Ocrevus地位，罗氏于在欧美推出Ocrevus的皮下制剂。此外，罗氏还在开发更高剂量的Ocrevus，已处于III期临床阶段，有望于2025年申报上市。榜眼：Hemlibra2024年销售额：51.28亿美元Hemlibra（艾美赛珠单抗）是罗氏开发的一款重组人源化双抗，通过连接FX和FIXa恢复缺失的FVIII的功能，以恢复A型血友病患者的凝血功能。目前该产品已在欧、美、日、中等全球多国获批上市。2024年，Hemlibra以约51.28亿美元的销售额（+12%）位居罗氏畅销药榜单的第二名。探花：Vabysmo2024年销售额：44.00亿美元适应症：Vabysmo（法瑞西单抗）是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）的人源化双特异性免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，用于治疗由于视网膜静脉阻塞（RVO）引起的黄斑水肿导致的视力损害、新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。该药物于2022年1月在美国获批上市，上市第三年，其全球销售额已达44.00亿美元，同比增长68%，正式成为罗氏的增长支柱。  TOP 3：辉瑞  2024年总营收：636.27亿美元销售额前三名药物：Eliquis、Prevnar family、Paxlovid状元：Eliquis2024年销售额：73.66亿美元Eliquis（阿哌沙班）是BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa抑制剂，2012 年获得FDA批准用于非瓣膜性心房颤动患者，以降低中风和血栓的风险。2014年，它被批准用于治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。现主要用于多种血栓栓塞性疾病的临床使用。2024年全年销售额73.66亿美元，同比增长9%，继续在抗凝血药物市场中占据重要地位。该产品在美国和欧洲的某些市场或因非瓣膜性房颤适应症份额增加，部分抵消了仿制药竞争造成的影响，营收增速相较2023年小幅提升。榜眼：Prevnar family2024年销售额：64.11亿美元Prevnar family肺炎球菌疫苗（Prevnar 20&13）2024年共创收64.11亿美元，同比减少1%。得益于美国和国际发达国家市场需求，Prevnar family为辉瑞2024年业绩增长提供了强劲驱动力。探花：Paxlovid2024年销售额：57.16亿美元Paxlovid（帕罗韦德）是辉瑞研发的一款口服抗病毒药物，该药为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。2024年，Paxlovid和Comirnaty两款新冠产品为辉瑞带来超110亿美元销售额。  TOP 4：默沙东  2024年总营收：641.68亿美元销售额前三名药物：Keytruda、Gardasil/Gardasil 9、Lynparza状元：Keytruda2024年销售额：294.82亿美元Keytruda（帕博利珠单抗）是一款PD-1免疫检查点蛋白抑制剂，目前已在美国、欧洲、中国、日本及全球其他国家和地区获批用于治疗转移性或不可切除、复发性头颈部鳞状细胞癌患者。2024年，Keytruda以18%的增长速度创收294.82亿美元，登顶全球药王宝座，其销售额约占默沙东总营收的46%。为巩固其地位，默沙东通过拓展早期适应症、进行联用布局以及开发皮下制剂等策略试图将K药的临床价值和商业化价值最大化。榜眼：Gardasil/Gardasil 92024年销售额：85.83亿美元Gardasil是第一款获批的人乳头瘤病毒（HPV）预防性疫苗，于2006年获美国FDA批准上市，包括四价疫苗Gardasil和九价疫苗Gardasil 9。Gardasil/Gardasil是默沙东的另一王牌产品，2024年全年销售额为85.83亿美元，同比下降3%。在2024Q3财报中，Gardasil系列产品就初显颓势，主要原因在于中国地区的需求减少。而需求减少的背后，与激烈的竞争息息相关，国产九价已在路上，二价HPV疫苗更是陷入价格战。探花：Lynparza2024年销售额：13.11亿美元Lynparza（奥拉帕利）则是一种“first-in-class”的PARP抑制剂，也是首个合成致死靶向治疗药物，用于靶向带有同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤。目前，Lynparza已在美国、欧盟、日本及许多其他国家和地区获批，用于治疗gBRCAm、HER2阴性高危早期乳腺癌或gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌。2024年，Lynparza则为默沙东带来了13.11亿美元的收入。  TOP 5：艾伯维  2024年总营收：563.34亿美元销售额前三名药物：Skyrizi、Humira、Rinvoq状元：Skyrizi2024年销售额：117.18亿美元Skyrizi（利生奇珠单抗）是一种白细胞介素 - 23（IL - 23）抑制剂，主要用于治疗中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎等自身免疫性疾病。它通过精准作用于特定靶点，有效减轻皮肤炎症和关节症状。Skyrizi已在全球多个国家和地区获批上市，包括美国、欧洲等地。在临床应用中，为众多自身免疫疾病患者带来了新的治疗选择。2023年Skyrizi全球销售额合计77.63亿美元，2024年销售额接近120亿美元，同比增长50.9%，成为艾伯维继Humira之后的下一个百亿大单品。凭借在炎症性肠病和皮肤病治疗等领域广泛的应用前景，该产品被《Nature》预测将进入2025年全球畅销榜前五名。2024年6月，Skyrizi获得FDA批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，至此该产品已斩获含斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等在内的7项适应症。榜眼：Humira2024年销售额：89.93亿美元Humira（阿达木单抗）是一种全人源化抗肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）单克隆抗体，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等。它能特异性地与 TNF - α结合，从而抑制炎症反应。1998年，Humira在美国获批上市，之后在全球众多国家和地区广泛应用，极大地改善了患者的病情和生活质量。近年来，阿达木单抗多年来一直是全球销售额领先的药物之一，为艾伯维公司创造了巨大的收益。然而，因专利到期和生物类似药竞争影响，2024年Humira销售额以37.6%的下滑速度降至89.93亿美元。尽管优势逐渐减弱，但Skyrizi和Rinvoq依然保持超过50%的增速。同时，艾伯维开始更加关注外部交易以扩大自免管线布局。探花：Rinvoq2024年销售额：59.71亿美元Rinvoq（乌帕替尼）是一种口服的选择性 Janus 激酶（JAK）抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等。它通过抑制 JAK 信号通路，从而减少炎症反应，缓解患者症状。据艾伯维2024年业绩报告显示，Rinvoq 2024年销售额为59.71亿美元，同比增长50.5%，是艾伯维在自免领域的重要支柱产品。  TOP 6：阿斯利康  2024年总营收：540.73亿美元销售额前三名药物：Farxiga、Tagrisso、Imfinzi状元：Farxiga2024年销售额：77.17亿美元Farxiga（达格列净）是一款“first-in-class”钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。作为饮食调节和运动的辅助措施用于改善成人T2D患者的血糖控制。此外，它还用于治疗心力衰竭和慢性肾病（CKD）成人患者。Farxiga在2024年仍旧保持着高收入增长率，全年收入77.17亿美元，同比增长31%。Farxiga的制剂专利和晶型专利将在2027-2028年到期，为了应对专利悬崖，阿斯利康就Farxiga开发了一系列复方药物进一步扩大达格列净在心肾领域的影响力。榜眼：Tagrisso2024年销售额：65.80亿美元Tagrisso（奥希替尼）是第三代不可逆EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其治疗非小细胞肺癌的有效性而得到认可。阿斯利康持续探索Tagrisso治疗不同阶段转移性EGFR突变NSCLC患者的潜力。包括美国、欧盟（EU）、中国和日本在内的100多个国家已批准Tagrisso作为独立疗法。据阿斯利康2024年财报显示，Tagrisso阿斯利康在抗肿瘤领域的顶梁柱，全年销售额达65.80亿美元，同比增长13%。探花：Imfinzi2024年销售额：47.17亿美元Imfinzi（度伐利尤单抗）是一种人源化的单克隆抗体。通过与PD-L1的结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，进而抑制肿瘤的免疫逃逸机制。Imfinzi是唯一一款适用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的免疫药物，并进一步覆盖了早期NSCLC患者的围手术期治疗。2024年，Imfinzi取得了瞩目的销售成绩，全年创收47.17亿美元，同比增长21%，实现了强劲的双位数增长。  TOP 7：拜耳  2024年总营收：503.43亿美元销售额前三名药物：Xarelto、Eylea、Nubeqa状元：Xarelto2024年销售额：37.59亿美元Xarelto（利伐沙班）是一款口服凝血因子Xa抑制剂，用于治疗或预防血栓。作为拜耳的拳头药物，2024年Xarelto为拜耳贡献了 37.59 亿美元的销售额。但由于利伐沙班在中国的专利已经到期，并将于 2026 年和 2027 年在欧洲和美国失去专利保护，迎来仿制药冲击，利伐沙班的销售额快速下滑 14.7%。榜眼：Eylea2024年销售额：35.71亿美元Eylea（阿柏西普）是一种主要成分为VEGF抑制剂的眼部注射剂。它的作用机制为通过阻断参与血管生成的生长因子VEGF-A与胎盘生长因子（PLGF），进而阻断新生血管生成，并降低眼内血管通透性。2024年Eylea销售额为35.71亿美元，同比增长2.3%，然而，由于Eylea的专利也将陆续到期，来自仿制药的竞争压力与日俱增，未来该药的销售额也恐将大幅缩水。探花：Nubeqa2024年销售额：16.45亿美元Nubeqa（达罗他胺）是一款口服雄激素受体抑制剂（ARi），能够与雄激素受体以高亲和力结合并且表现出强力的拮抗活性，抑制雄激素受体向细胞核内转移，和其介导的基因表达，从而达到抑制前列腺癌细胞增殖的目的。2019年7月获得美国FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。2024 年销售额为16.45亿美元，大幅增长75.3%。  TOP 8：诺华  2024年总营收：503.17亿美元销售额前三名药物：Entresto、Cosentyx、Kesimpta状元：Entresto2024年销售额：78.22亿美元Entresto（沙库巴曲缬沙坦）是诺华开发的一种血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，2015年7月获FDA批准用于治疗射血分数下降心衰（HFrEF）患者，又在2017年7月获NMPA批准用于治疗射血分数下降心衰（HFrEF）患者。Entresto 是迄今为止首个获批用于治疗两种主要类型慢性心衰的药物。Entresto作为诺华在心血管领域的王牌产品已上市10年，其销售额连续攀升，每年保持着两位数或以上的增长率，2024年全年收入达78.22亿美元，同比增长31%。然而，Entresto不久将面临专利到期和进入美国第一轮医保谈判降价名单的威胁。诺华已开始全面调整其商业化战略。诺华已裁员数百人，并转而将重点放在其他潜力心血管药物上。榜眼：Cosentyx2024年销售额：61.41亿美元Cosentyx（司库奇尤单抗）被广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等。它通过特异性地阻断白细胞介素 - 17A（IL - 17A）信号通路，抑制炎症反应，从而减轻疾病症状。2024年销售额为61.41亿美元，同比增长25%，化脓性汗腺炎（HS）适应症和静脉制剂的推出为该药的增长带来了新的动力。Cosentyx针对风湿性多肌痛（PMR）和巨细胞动脉炎（GCA）的III期临床研究预计会在2025年公布结果，未来该药还有进一步增长的机会，诺华预计其销售峰值有望突破70亿美元。探花：Kesimpta2024年销售额：32.24亿美元Kesimpta（奥法妥木单抗）是一种抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向CD20分子，通过诱导B细胞溶解达到治疗作用。用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。Kesimpta作为首个患者可以自行注射使用的CD20单抗，其在市场上保持着强劲的增长势头，2024年收入32.24亿美元，同比增长49%。  TOP 9：百时美施贵宝  2024年总营收：483.00亿美元销售额前三名药物：Eliquis、Opdivo、Revlimid状元：Eliquis2024年销售额：133.33亿美元Eliquis（阿哌沙班）在2024年扛起BMS的业绩大旗，创造了133.33亿美元的收入，同比增长9%。然而，Eliquis仍然要面临其核心专利到期的风险。榜眼：Opdivo2024年销售额：93.04亿美元Opdivo（纳武利尤单抗）是一种PD-1免疫检查点抑制剂，旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应，利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。Yervoy则靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗体通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力。该产品已于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤，是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。2024年，Opdivo的全球销售额为93.04亿美元，同比增长3%，是BMS第二大创收产品。虽然Opdivo的专利独占权将于2028年到期，BMS也采取了积极的举措来延长Opdivo产品生命周期，比如领先K药推出了皮下制剂。探花：Revlimid2024年销售额：57.73亿美元Revlimid（来那度胺）是一种免疫调节剂，不仅能抑制肿瘤细胞增殖，还能增强T细胞和自然杀伤细胞的活性，进一步巩固免疫系统对肿瘤的攻击能力。用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征以及套细胞和滤泡性淋巴瘤。Revlimid长期以来一直是多发性骨髓瘤的一线治疗药物，也是BMS的最佳治疗药物，它的专利保护使它在十多年的时间里占据了市场的主导地位。然而，在2022年专利到期，仿制药的引入导致去年BMS的销量下降。2024年，Revlimid全年销售额为57.73亿美元，同比下降5%。  TOP 10：礼来  2024年总营收：450.43亿美元销售额前三名药物：Mounjaro、Verzenio、Trulicity状元：Mounjaro2024年销售额：115.40亿美元Mounjaro（替尔泊肽）是首个双作用葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂，被批准用于治疗2型糖尿病。它以GIP受体为靶点，补充GLP-1的作用，改善胰岛素调节和血糖控制。2023年11月，FDA还批准用于成人肥胖患者的慢性体重管理（Zepbound）。Mounjaro问世即进入爆发期，在上市当年畅销近5亿美元，第二年便高涨至51.63亿美元，2024年更是直接冲破百亿美元大关（115.401亿美元，+124%），荣升为礼来的第一款超级重磅产品。榜眼：Verzenio2024年销售额：53.07亿美元Verzenio（阿贝西利）是一种CDK4/6抑制剂。在HR+乳腺癌细胞系中，细胞周期蛋白D1和CDK4/6促进细胞周期进展和细胞增殖。Verzenio能够阻断细胞周期的进展，导致细胞衰老和凋亡。它已经被FDA批准作为一线疗法治疗HR+，HER2-晚期乳腺癌患者。得益于拓展了早期乳腺癌人群，2024年Verzenio延续高增长率，全年收入达到53.07亿美元，同比增长37%。探花：Trulicity2024年销售额：52.54亿美元Trulicity（度拉糖肽）是一种GLP-1受体激动剂，可增强葡萄糖依赖型胰岛素的分泌，在控制成人2型糖尿病患者的血糖水平方面发挥关键作用，2014年9月获批用于2型糖尿病患者。Trulicity是礼来保持糖尿病市场竞争力的上一代重磅武器，其销售额在2022年达到峰值（74.40亿美元），自此以后开始下降，2024年收入缩减至52.535亿美元（-26%）。这主要是由于GLP-1R/GIPR激动剂替尔泊肽的强势入场所致。度拉糖肽的中国序列专利已在2024年到期，美国序列专利将在2027年到期。  TOP 11：赛诺菲  2024年总营收：445.61亿美元销售额前三名药物：Dupixent、Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters、Influenza vaccines状元：Dupixent2024年销售额：141.79亿美元作为赛诺菲和再生元合作开发的核心自免药物，自上市以来一直是医药领域的焦点。这款针对自身免疫疾病的重磅药物在中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻炎等多种适应证中表现出卓越疗效，成为了这些领域治疗的重要选择。它是全球首个获批治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，适应证拓展能力极强。2024年，Dupixent销售额高达141.79亿美元，同比增长23.1%，成为新一代的自免“药王”，为赛诺菲和再生元带来了可观的收入。后续随着适应证进一步拓展和市场渗透率的提高，Dupixent在未来无疑将持续巩固其在自免药物领域的领先地位，销售额有望持续攀升。榜眼：Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters2024年销售额：29.60亿美元脊髓灰质炎、百日咳乙型肝炎疫苗Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters成为赛诺菲畅销药榜单的第二名。2024年全年销售额高达29.60亿美元，同比增长1.2%。探花：Influenza vaccines2024年销售额：27.60亿美元Influenza Vaccines是用来预防流行性感冒病毒引起的流行性感冒的疫苗。2024年Influenza vaccines位居赛诺菲畅销药榜单的第三名，全年销售额高达27.60亿美元。  TOP 12：诺和诺德  2024年总营收：421.49亿美元销售额前三名药物：Ozempic、Wegovy、Rybelsus司美格鲁肽是一种长效GLP-1类似物，它与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP-1受体激动剂的作用。2024年，司美格鲁肽大卖293亿美元，同比增长38.18%，几乎追平K药，有望成为下一届药王。具体来看，降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic在2024年销售174.66亿美元，同比增长26%；口服司美格鲁肽片Rybelsus销售33.82亿美元，同比增长26%；减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy创收84.48亿美元，同比增长86%。参考资料[1]各大公司财报、公告、官微、官网，各种公开资料[2]https://www.linkedin.cn/共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

摘要：本文介绍了自我扩增 RNA（saRNA）疫苗的研究进展。saRNA 疫苗是新兴疫苗技术，具有诸多优势。文中阐述了其基于甲病毒的载体设计、作用机制，以及在研发过程中在载体设计、递送系统方面的进展，通过临床评估展现了其免疫原性和安全性。同时探讨了面临的挑战及解决策略，展望了在传染病防治和癌症免疫治疗等领域的应用前景。一、疫苗新势力：自我扩增 RNA（saRNA）疫苗登场在疫苗领域，自我扩增 RNA（saRNA）疫苗正逐渐崭露头角。它是一种新兴的疫苗技术，和传统的 mRNA 疫苗相比，有着独特的优势。世界卫生组织强调免疫接种的重要性，目前全球针对多种病原体研发了不同的疫苗平台，核酸疫苗在其中占比逐渐增加。在抗击新冠疫情中，mRNA 疫苗发挥了重要作用，但它也有一些不足，比如抗原表达时间较短。而saRNA 疫苗可以通过在细胞内自我扩增，实现较低剂量下的高效抗原表达，免疫原性更强，成本效益也更高。就像已获批的 KostaiveⓇ疫苗，只需较低剂量就能发挥作用，这充分展示了saRNA 疫苗的潜力。二、探秘 saRNA 疫苗的核心机制与设计saRNA 疫苗的工作原理：saRNA 疫苗的载体主要来源于甲病毒，像委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）、辛德毕斯病毒（SINV）和塞姆利基森林病毒（SFV）。这些甲病毒经过改造，去除了致病部分，保留了能让 RNA 自我复制的能力。（此处插入原文图 1A，展示甲病毒改造及 saRNA 复制机制）当saRNA进入细胞后，会利用甲病毒的复制机制，大量生成自身的拷贝以及编码抗原的亚基因组 mRNA，从而持续表达抗原，激活人体的免疫系统。精心设计的载体：在saRNA 疫苗的研发过程中，载体设计至关重要。从体外转录环节开始，就要考虑如何提高产量和质量。例如，调整镁离子和醋酸根离子浓度、控制反应温度等可以优化转录效果。5’帽结构对于saRNA的稳定性和翻译效率十分关键，目前有多种方法来实现有效的加帽。（此处插入原文关于 5’帽结构相关的示意图，辅助理解加帽过程及作用）同时，对非编码区（UTR）和编码序列的优化也在不断探索中，通过这些优化可以增强saRNA的复制能力和抗原表达水平。此外，saRNA还能实现多基因表达，通过添加额外的亚基因组启动子、2A 肽或内部核糖体进入位点（IRES）等，能同时表达多种抗原，为开发多价疫苗提供了可能。三、攻克递送难题：让 saRNA 疫苗精准发挥作用saRNA本身是带负电的大分子，直接注射难以进入细胞发挥作用，所以需要借助合适的递送系统。目前，多种纳米颗粒被用于saRNA 疫苗的递送。（图2，展示不同纳米颗粒的结构及递送原理）脂质纳米颗粒（LNPs）：这是目前应用较广的一种递送载体。像 ComirnatyⓇ、SpikevaxⓇ等疫苗都采用了这种技术。LNPs 由多种成分组成，比如可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质等。这些成分各自发挥作用，可电离脂质在低 pH 值时能与saRNA结合，磷脂维持颗粒稳定性，胆固醇帮助颗粒与细胞融合，PEG 脂质则控制颗粒大小和延长半衰期 。不过，LNPs 也存在一些问题，比如会在肝脏和脾脏等非靶器官分布，可能导致毒性反应，还可能引发免疫反应。其他纳米颗粒：除了 LNPs，还有阳离子纳米乳液、聚合物纳米颗粒和脂质复合物等也可用于saRNA的递送。阳离子纳米乳液如用于 HIV 疫苗和新冠疫苗（GEMCOVACⓇ）的递送，展现出了一定的安全性和免疫原性。聚合物纳米颗粒由阳离子聚合物与saRNA结合形成，虽然有些聚合物存在细胞毒性，但也有一些经过改进后能有效递送saRNA并引发免疫反应。脂质复合物则是由阳离子脂质与核酸形成的复合物，不同的脂质复合物在疫苗递送中各有特点 。四、saRNA 疫苗的临床 “成绩单”：以新冠疫苗为例新冠疫情期间，众多saRNA 疫苗开展了临床试验。（此处插入原文关于新冠 saRNA 疫苗临床试验相关的表格，呈现不同疫苗的试验信息）其中，ARCT - 021 和 ARCT - 154 等疫苗备受关注。ARCT - 021 疫苗在首次接种后有免疫原性，但第二次接种未显示出增强效果。而 ARCT - 154 疫苗通过优化抗原和载体设计，在接种后，参与者体内产生了较高水平的中和抗体。不同疫苗的临床试验对比发现，saRNA 疫苗的甲病毒 backbone（如 VEEV 的不同变体）可能会影响血清转化水平。此外，saRNA 疫苗在异源初免 - 加强接种策略中表现出色，能诱导出较强的 T 细胞反应和持久的抗体水平，相比 mRNA 加强疫苗，其抗体衰减速度更慢 。五、saRNA 疫苗面临的挑战与应对之策1.安全性考量：虽然saRNA 疫苗在临床试验中总体安全性良好，常见的不良反应多为注射部位的轻微反应和一些全身症状，且严重反应罕见，但由于其基于病毒衍生的基因组，仍需进行严格的安全性评估。（图3，展示外源性 RNA 诱导的先天免疫激活过程，辅助理解安全性问题的产生机制）2.先天免疫反应问题：人体的免疫系统会识别外来的 RNA，从而引发先天免疫反应，这可能影响saRNA的稳定性和翻译，甚至导致细胞凋亡。为了解决这个问题，研究人员采用了多种方法。比如使用经过修饰的核苷酸，像 5 - 羟甲基胞苷（hm5C）、5 - 甲基胞苷（m5C）或 5 - 甲基尿苷（m5U）等，这些修饰可以降低免疫反应，同时提高saRNA的转染效率和免疫原性。（图 4A，展示不同修饰核苷酸对 saRNA 的影响）此外，对saRNA进行纯化，去除转录过程中产生的双链 RNA 等副产物，也能减少免疫反应。还有利用先天免疫抑制剂，如一些小分子、肽或病毒蛋白，来抑制免疫反应，增强saRNA的表达 。3.其他挑战及解决办法：saRNA 疫苗还面临着一些其他挑战，比如 RNA - LNP 平台的稳定性问题，saRNA与天然病毒发生重组的潜在风险等。针对稳定性问题，研究人员通过优化储存条件，如在特定浓度的蔗糖溶液中储存，或开发具有热稳定性的阳离子脂质纳米载体等方法来解决。对于重组风险，虽然目前证据显示风险较低，但仍需进一步研究，开发低重组可能性的saRNA载体库是降低风险的有效策略 。六、saRNA 疫苗的未来蓝图：不止于传染病防治saRNA 疫苗在传染病防治领域展现出了巨大的潜力，随着技术的不断优化，它有望在全球疫苗接种计划中发挥更重要的作用，尤其是在资源有限的地区，其低成本、高效能的特点更具优势。而且，saRNA 疫苗的应用不仅仅局限于传染病。在癌症免疫治疗方面，它也展现出了良好的前景。通过编码肿瘤相关抗原，saRNA 疫苗可以激活人体的免疫系统，识别和攻击癌细胞。不过，要实现更广泛的应用，还需要进一步研究解决一些关键问题，比如修饰核苷酸对复制酶活性的影响、抗复制酶免疫的水平和类型，以及saRNA长期复制的影响等 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。