Lisocabtagene maraleucel

如果时光倒流一百年，医生面对癌症患者时，几乎是束手无策的。手术是唯一有效的手段，而一旦肿瘤扩散，便意味着生命的倒计时。 今天，当我们看到“Zongertinib获批用于HER2突变非小细胞肺癌”、“Enhertu联合方案重塑HER2阳性乳腺癌一线治疗”这样的新闻不断涌现时，很少有人意识到，这背后是一场持续百年的医学革命——从无差别攻击的化疗，到精准靶向的“生物导弹”，再到如今智能化、多模态的联合治疗，肿瘤药研发正在经历一场深刻的范式转移。 原点：化疗的偶然发现与无差别轰炸 现代肿瘤药物治疗的起点，带着几分战争的阴影。 20世纪40年代，研究人员发现芥子气能够抑制淋巴组织生长，从而开发出氮芥类抗肿瘤药物，这标志着现代肿瘤化疗的开端。这一发现的意义不亚于打开了一扇此前紧闭的大门——原来，药物真的可以对抗癌症。 随后的几十年里，各类化疗药物层出不穷：抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂。它们的作用机制可以概括为一句话：杀死快速分裂的细胞**。 问题是，人体内快速分裂的不只有癌细胞，还有毛囊细胞、胃肠道上皮细胞、造血干细胞。这就是为什么化疗患者普遍经历脱发、恶心呕吐、骨髓抑制——这是一场“无差别轰炸”，癌细胞被杀伤的同时，正常组织也在付出惨痛代价。 尽管如此，化疗依然是肿瘤治疗的基石。即使到今天，它仍然在众多联合方案中扮演重要角色。但研究者们始终在追寻一个更理想的目标：能不能只攻击癌细胞，放过正常细胞？ 觉醒：靶向治疗的“魔法子弹”时代 这个理想，早在1913年就被德国科学家Paul Ehrlich形象地表述为“魔法子弹”（magic bullet）——一种能够精准命中目标而不伤及无辜的理想药物。但理论到现实，用了将近一个世纪。 真正的突破出现在20世纪末和21世纪初。几个里程碑事件，共同开启了靶向治疗的时代： 1997年，利妥昔单抗获批用于B细胞非霍奇金淋巴瘤，这是第一个获批的抗肿瘤单克隆抗体。 1998年，曲妥珠单抗（赫赛汀）获批用于HER2阳性乳腺癌，揭开了乳腺癌靶向治疗的序幕。 2001年，伊马替尼（格列卫）获批用于慢性粒细胞白血病。这款靶向BCR-ABL融合基因的药物，将一种致命疾病变成了可控的慢性病，被公认为人类抗癌史上的一次质的飞跃。 2003年，第一代EGFR抑制剂吉非替尼获批用于非小细胞肺癌，为肺癌靶向治疗带来了第一缕阳光。 这些药物的共同特点是：针对特定的分子靶点。它们不是盲目地杀伤所有快速分裂细胞，而是精准地阻断驱动癌细胞生长、存活的关键信号通路。 如果说化疗是地毯式轰炸，靶向治疗就像是配备了精确制导的导弹——杀伤力集中在癌细胞，对正常组织的损伤大大降低。 演进：靶点的拓展与迭代 进入21世纪第二个十年，靶向治疗的版图迅速扩张。 成熟靶点不断深耕：EGFR、HER2、ALK、BRAF、VEGF等靶点的药物持续迭代。第一代药物耐药了，还有第二代、第三代；单一用药效果有限，就开发联合方案。 不可成药”靶点被攻克：最典型的例子是KRAS。这个在多种癌症中高频突变的基因，由于蛋白结构特点，几十年间被公认为“不可成药”。但2021年，第一款KRAS G12C抑制剂sotorasib获批，打破了这一魔咒。随后，adagrasib等相继获批，pan-KRAS抑制剂也在临床开发中。正如一位研究者所言：“KRAS从不可成药到可成药的转变，是靶向治疗领域近十年最激动人心的突破。” 组织不可知论获批：2018年，拉罗替尼获批用于NTRK融合阳性实体瘤，这是第一个不基于肿瘤类型、而基于生物标志物的获批。无论是什么癌种，只要有这个基因融合，就可能从药物中获益。“异病同治”从概念走向现实。 免疫治疗异军突起：PD-1/PD-L1抑制剂的问世，彻底改变了肿瘤治疗格局。这类药物不直接杀伤癌细胞，而是“松开刹车”，让患者自身的免疫系统去识别和攻击肿瘤。从黑色素瘤到肺癌，从肾癌到膀胱癌，免疫检查点抑制剂已经覆盖了几乎所有癌种。 现状：三大技术平台引领变革 如果说过去二十年是靶向治疗“遍地开花”的时代，那么当下，肿瘤药研发正聚焦于**三大技术平台**的深度突破。 抗体偶联药物：精准制导的生物导弹 ADC药物的设计堪称精妙：用抗体作为“导航系统”，精准识别肿瘤细胞表面的抗原；连接子作为“连接装置”，将高活性的细胞毒性药物（“弹头”）偶联在抗体上。当ADC药物与肿瘤细胞结合并被内吞后，“弹头”释放，杀伤肿瘤细胞。 这种设计实现了“精准递送、强力杀伤”的双重优势。最成功的范例是Enhertu（T-DXd），它不仅重新定义了HER2阳性乳腺癌的治疗，还首次证明对HER2低表达乳腺癌同样有效，极大拓展了获益人群。2024年，T-DXd获得了首个ADC药物的组织不可知批准，用于HER2阳性实体瘤。 2025年12月，T-DXd联合帕妥珠单抗获批用于HER2阳性乳腺癌一线治疗，进一步巩固了ADC药物在乳腺癌治疗中的地位。 中国的ADC研发也已走向世界。宜联生物的B7-H3 ADC授权给罗氏，体现了中国biotech在全球ADC浪潮中的参与度。 细胞疗法：CAR-T的实体瘤攻坚与智能化升级 CAR-T疗法在血液瘤中取得的成功令人瞩目。从B细胞淋巴瘤到多发性骨髓瘤，CAR-T已经改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。 2025年12月，Lisocabtagene maraleucel获批用于边缘区淋巴瘤，这是CAR-T在血液瘤适应症上的又一拓展。 但实体瘤仍然是CAR-T难以攻克的堡垒。**免疫抑制性微环境、T细胞浸润不足、抗原异质性**是三大核心障碍。 在2026年2月的AACR免疫肿瘤学会议上，研究者们展示了多种应对策略： “装甲CAR-T”是方向之一。通过工程化改造，让CAR-T细胞分泌免疫刺激细胞因子（如IL-12、IL-18），改善肿瘤局部的免疫微环境。但问题是，这些细胞因子如果系统性释放，会带来严重毒性。 一个巧妙的解决方案是利用miRNA调控开关。研究者发现，T细胞静息时miRNA水平高，激活时下降。通过将miRNA靶点序列整合到CAR-T的payload表达框中，实现“只有在T细胞激活时（即遇到肿瘤时）才释放细胞因子”，大大降低了全身暴露水平。 另一种思路是合成细胞因子受体。通过重组不同的信号传导基序，研究者构建了一个包含约30000种合成受体的文库，从中筛选能够同时支持T细胞记忆和杀伤功能的设计。 双特异性抗体与联合疗法 双抗的设计理念是“一石二鸟”甚至“一石多鸟”。 PD-1/VEGF双抗是当下热点之一。同时阻断PD-1（免疫检查点）和VEGF（血管生成），实现“解除免疫抑制+改善肿瘤微环境”的双重作用。中国的依沃西单抗已经向FDA递交上市申请，用于EGFR突变非小细胞肺癌。 双抗ADC则将双抗和ADC的理念结合。全球首创的EGFRxHER3双抗ADC（如BL-B01D1）已经在中国申报上市，体现了国产创新的前沿探索。 T细胞衔接器是另一类重要双抗。它们一端结合T细胞（通常是CD3），一端结合肿瘤抗原，将T细胞直接拉近肿瘤细胞，实现杀伤。 2025年11月，Tarlatamab获批用于广泛期小细胞肺癌，这是DLL3靶向双抗在实体瘤中的重要突破。 前沿：攻克“不可成药”与新分子形式涌现 如果说现有的靶向药物是在“已知世界”里深耕，那么当下的前沿探索则是在“未知世界”中拓荒。 PROTACs：蛋白降解技术 传统小分子抑制剂需要与靶点蛋白的活性位点结合才能发挥作用，但很多蛋白缺乏这样的“口袋”，或者除了致癌功能外还有正常生理功能，难以成药。 PROTACs（靶向蛋白降解嵌合体）另辟蹊径：它们不抑制蛋白功能，而是将靶点蛋白标记为“待降解”，利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统将其彻底清除。 这一技术有望攻克传统小分子束手无策的靶点，如MYC、STAT3、雄激素受体剪接变异体等。 抗体-凝集素嵌合体：解锁糖免疫检查点 肿瘤细胞表面存在异常的糖基化修饰，这些糖结构与免疫细胞表面的凝集素结合，形成“糖免疫检查点”，抑制免疫应答。 2026年AACR IO会议上提出的AbLecs（抗体-凝集素嵌合体）是一种全新的分子形式：一端是识别肿瘤抗原的抗体片段（如靶向HER2），另一端是结合肿瘤相关糖结构、阻断其与抑制性凝集素结合的凝集素结构域。 研究显示，AbLecs在体外和体内均能促进免疫介导的肿瘤细胞杀伤，效果优于单用单抗。  小RNA生物药物 RNA干扰的发现曾引发巨大期待，但递送问题长期制约其临床转化。近年来，随着脂质纳米颗粒等递送技术的发展，小RNA药物重获关注。 非编码RNA能够精准调控基因表达，为癌症治疗提供了全新的工具箱。siRNA、miRNA、反义寡核苷酸等多种RNA药物正在临床开发中。 展望：肿瘤治疗的未来图景 站在2026年回望，肿瘤治疗的演进脉络清晰可见：从粗放走向精准，从单一走向联合，从杀伤走向调控**。展望未来，几个趋势值得关注： 癌症拦截：治疗焦点从确诊后向前推移，对“冒烟型骨髓瘤”、“高级别上皮内瘤变”等癌前状态进行干预，阻止其发展为浸润癌。 MRD指导的治疗：利用ctDNA检测术后或治疗后仍存在的微小残留病，根据MRD状态调整后续治疗方案，实现更精准的个体化管理。 多模态精准医疗：整合基因组、转录组、蛋白质组、数字病理和影像组学等多维度数据，对肿瘤进行更全面的“表型分析”，发现更多治疗机会。 AI赋能药物研发：AI已不仅仅是发现工具，更深度融入研发各环节。从靶点发现到临床试验设计，从患者筛选到疗效预测，人工智能正在成为新药研发的“新生产力”。 结语 从1940年代偶然发现的氮芥化疗，到今天智能化、多模态的精准治疗，肿瘤药研发走过了八十余年的历程。 这八十余年，是无数科学家、医生、患者共同参与的探索之旅。每一次突破都来之不易，每一个里程碑都凝聚着无数人的心血。 今天的我们，正处在这场变革的浪潮之中。新药获批的消息接踵而至，新技术突破的报道令人振奋**。但我们也要清醒地认识到：肿瘤仍然是复杂的疾病，耐药仍然会发生，还有很多患者缺乏有效治疗选择。

随着肿瘤免疫治疗获得突破性进展，也重新定义了患者治疗模式，开创了一个包含检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性T细胞衔接器等多种治疗方式的新时代。然而，它们也具有独特的毒性特征，要求所有专业的临床医生迅速采纳免疫学的视角进行管理，其中治疗相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）样毒性正日益得到认识，它被认为是更广泛的高炎症综合征类别的一部分。 最近定义的免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS）以继发性HLH的临床和生化特征为特征，在临床和发生时间上都与细胞因子释放综合征（CRS）不同，通常出现在CRS消退时或之后。相比之下，在伴有器官功能障碍的CRS（CRS-MOD）中，HLH样表现通常随着CRS恶化而出现，并在标准的CRS导向治疗期间进展。重要的是，CRS-MOD需与CRS中常见的急性高铁蛋白血症和一过性器官毒性相区别，后者通常对标准CRS管理有反应。 在临床上鉴别这些HLH样综合征仍然具有挑战性，然而它们共同的病理生理学促进了治疗策略的不断发展。鉴于HLH样毒性与不良预后相关，提高认识、采用全面的诊断方法和早期干预策略可能会改善预后，同时保留患者正在接受的治疗的潜在获益。 在《Blood》近日一篇"How I Treat"文章中，作者重点介绍了管理两种常见的CAR相关HLH样毒性综合征（CRS-MOD和IEC-HS的方法，并概述了当前的治疗前景。 点击文字下载原文How I Treat HLH-Like Toxicities Following Immune Effector Cell Therapy.pdf 引言 随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的广泛应用，人们越来越认识到除了典型的严重细胞因子释放综合征（CRS）症状之外，还存在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）样表现。虽然仍相对少见，但HLH样毒性与不良预后相关。随着对此类高炎症状态理解的深入，免疫效应细胞（IEC）治疗领域也引入了多种术语、定义和诊断标准，例如CAR相关HLH（CAR-HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）样毒性等。随着HLH/MAS被列为美国食品药品监督管理局（FDA）针对商业CD19和BCMA靶向细胞治疗产品指南中的毒性之一，制定共识指南的需求也变得日益迫切。 2022年，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）召集了一个工作组，由30名在原发性/继发性HLH（pHLH和sHLH）、重症监护、感染性疾病、肿瘤学以及细胞疗法相关毒性方面具有专业知识的亚专科医生组成，目标是整合与IEC相关HLH样毒性的命名、定义和诊断标准，提出一个简单的分级量表，并提供管理建议。由此产生的ASTCT共识声明确立了命名："免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS）"，同时提供了定义和诊断标准。此外，还阐述了IEC-HS与表现为HLH样多器官功能障碍的高级CRS（CRS-MOD）之间的区别及其相互关联性。 虽然ASTCT IEC-HS指南，现得到美国国家综合癌症网络（NCCN）支持，并被其他管理社会组织和专家意见报告引用，也提高了我们识别这些病例的能力，但其管理仍然是一个挑战。此外，无论采用何种命名和诊断标准，CAR T细胞相关的HLH样毒性都与更高的死亡率和复发率、较差的恶性肿瘤缓解、持续性血细胞减少、危及生命的感染以及住院时间延长相关。本文通过真实的患者病例，重点介绍了在CAR T细胞疗法后管理HLH样毒性的当前治疗格局中的方法。 病例 1：IEC-HS 一名患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、第二次复发且肿瘤负荷高（原始细胞40%（M3骨髓））的15岁男性，在桥接化疗后接受了tisagenlecleucel治疗。他的病程在第（D）+3天因出现2级（G）CRS而变得复杂，使用单剂托珠单抗处理后，于D+9出院并在门诊监测。到D+21，铁蛋白攀升至超过12000 ng/mL（输注前值为3000），伴有进行性中性粒细胞减少（G3）、血小板减少（G3）、转氨酶升高（G3）、低纤维蛋白原血症（110 mg/dL）和高甘油三酯血症（331 mg/dL）。这一系列实验室异常发生在CRS发作消退后，从而引起了IEC-HS的怀疑。 IEC-HS：诊断原则、病理生理学和鉴别诊断 诊断 ASTCT共识声明将IEC-HS定义为一种病理性和生化性高炎症综合征的发展，该综合征表现为巨噬细胞活化/HLH的特征，可归因于IEC治疗，并且与血细胞减少、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症和/或肝酶升高的进展或新发相关（图1A）。IEC-HS表现的发生 ：1）独立于CRS和ICANS的恶化，2）需要进行性高铁蛋白血症，定义为至少是输注前基线的两倍或快速上升，具体取决于临床判断（图1B）。 重要的是，急性高铁蛋白血症和一过性器官毒性在单独的CRS中经常见到，这本身不应触发并发的HLH样诊断，特别是当急性CRS患者通常对标准的CRS干预措施（如托珠单抗和皮质类固醇）有反应时，该情况可能反映出自限性生物学过程。然而，如果采用了标准CRS管理，但炎症和器官功能障碍仍在恶化，则符合CRS-MOD；而随着CRS改善或已消退，出现进行性HLH样症状，则更符合IEC-HS（图1C）。 病理生理学 原发性HLH（pHLH）和继发性HLH（sHLH）都是由多种细胞因子（如IL-1、IL-2、IL-6、IL-18、TNF-α和IFNγ）升高所代表的广泛炎症的复杂病症，需要多模式治疗方法。在众多细胞因子中，干扰素-γ（IFNγ）通路是HLH和HLH样毒性（包括IEC-HS和CRS-MOD）病理生理学的关键贡献者。在HLH和HLH样综合征中，潜在的遗传易感性或获得性触发因素引发过度和失调的IFNγ信号传导，驱动活化淋巴细胞和巨噬细胞之间的自我维持的高炎症循环。无论潜在的触发因素如何，这种级联反应都会导致临床和生化表现。 鉴别诊断 虽然阐述所有IFNγ驱动的高炎症超出了本文的范围（图2），但临床医生必须意识到可能表现为HLH模仿者的替代或并发病理，例如细菌性败血症、隐匿性机会性感染、恶性肿瘤进展、药物相关毒性、血栓性微血管病和其他器官特异性毒性。（表1）。同样，严重的血细胞减少、凝血病、高甘油三酯血症、急性肝损伤、脑病和其他高级别器官毒性并非IEC-HS或CRS-MOD所独有。必须考虑非IEC-HS原因的器官特异性毒性，酌情咨询亚专科医生（例如，感染科），并评估疾病进展作为潜在促成因素。此外，对于临床上对HLH导向治疗失败或在最大化剂量策略下仍持续临床恶化的IEC-HS患者，需常规评估替代病理学，特别是在按照下文概述的治疗策略经历了一段持续改善期后临床恶化的患者。 IEC-HS：发生率和毒性分级 发生率 由于在达成共识指南之前诊断标准的不一致性，IEC-HS的发生率仍不确定，在不同疾病队列和抗原靶向之间存在差异。单机构和多中心注册数据显示，发生率范围在3%到36%之间，在CD22和BCMA靶向的CAR T细胞构建体后IEC-HS的发生率更高。关于风险因素的数据有限，但某些构建体（例如，CD22和BCMA靶向）、高肿瘤负荷以及某些种系/体细胞多态性（例如，STXBP2基因）似乎与发生IEC-HS的风险增加有关。 毒性分级 G1 IEC-HS 表示无症状患者，其炎症生物标志物（例如，铁蛋白）和器官毒性（例如，肝转氨酶升高）上升，但无明显可归因于IEC治疗的临床后果。（图3）通常来说，低级别IEC-HS是回顾性诊断的，因为临床病程更加明显，并且已排除其他病因。 相比之下，G4毒性是危及生命的，通常表现为严重的终末器官毒性（例如，危及生命的出血）。重要的是，大多数发生4级IEC-HS的患者都表现出高炎症的前兆表现，提示存在一个干预窗口，可以防止进展为G4 IEC-HS。 区分G2和G3 IEC-HS更具挑战性。关键区别在于干预措施是为了预防毒性（例如，为无症状性低纤维蛋白原血症输注冷沉淀，G2），还是为了治疗毒性（例如，为与低纤维蛋白原血症相关的非危及生命出血输注冷沉淀物，G3）。 重要的是，正如 ASTCT IEC-HS 共识声明所提出的，IEC-HS分级旨在强调密切监测CAR-T治疗后炎症和器官功能的必要性。因此，临床表现主要用于定义IEC-HS的严重程度，而非仅用于确定治疗方法。与CTCAE v6.0（现在包含继发性HLH的分级）相比，单纯为了便于密切观察而住院不足以"升级"IEC-HS的级别。 IEC-HS：管理 IEC-HS管理的主要目标是通过检测早期临床表现，随后及时启动（或升级）干预措施以防止重度IEC-HS，从而降低高急性死亡率。其他目标侧重于改善与长期IEC-HS相关的短期（例如，住院时间延长、恶性肿瘤缓解）和长期（例如，持续性血细胞减少、致命感染、生存）并发症。 管理IEC-HS毒性的治疗策略随着确立基本病理生理过程的进展而不断发展。虽然缺乏高水平证据来最佳指导治疗策略，但本文整合了各自个人和所在机构的治疗策略，并描述了一种逐步管理方法（图3）。重要的是，随着多模式预防策略的日益使用，治疗强度本身并不决定毒性分级。（图3） 低级别IEC-HS的管理 对于非住院的偶然发生G1 IEC-HS表现的患者，可启动密切的门诊监测（例如，每日随访）直至缓解。如果G1 IEC-HS表现持续 ≥48-72 小时或进展为G2，建议启动IEC-HS导向治疗。虽然门诊治疗可行，但鉴于潜在的进行性炎症、凝血病和器官功能障碍，通常需要住院以确保密切监测、及时评估替代病因，并在临床恶化时能够快速升级IEC-HS导向治疗。 阿那白滞素（Anakinra） 阿那白滞素是一种白细胞介素-1受体拮抗剂，鉴于其在治疗继发性HLH、MAS和全身型幼年特发性关节炎中已确立的安全性和有效性，被推荐为一线治疗。与pHLH和sHLH不同（通常还同时使用皮质类固醇），在有限期但进行性表现的IEC-HS患者中，可以考虑使用单药阿那白滞素。阿那白滞素治疗CRS、IEC-HS和ICANS的剂量策略在成人和儿童之间有所不同，并且已经在高风险患者中针对各种炎症毒性研究了预防性策略（表2）。在IEC-HS中，可以以成人每6-12小时100-200毫克，或儿童分次剂量每日5-8毫克/公斤启动阿那白滞素，联合或不联合中等剂量的皮质类固醇（例如，成人地塞米松每12-24小时10毫克，或儿童分次剂量甲基泼尼松龙1毫克/公斤/天）（图3）。皮下（SC）给药因其更一致的药物暴露和更长的终末半衰期（4-6小时对比2-3小时）而略受青睐。对于不能耐受皮下注射的患者（例如儿童患者）以及患有严重血小板减少症、凝血病或全身性水肿（可能影响生物分布或导致明显瘀伤）的患者，静脉注射（IV）给药是合适的。阿那白滞素主要通过肾脏排泄消除，但肾功能或肝功能损伤无需调整剂量。 皮质类固醇 皮质类固醇单药治疗，成人起始剂量为地塞米松10毫克每12-24小时一次，或儿童等效剂量的甲基泼尼松龙1毫克/公斤/天，也可作为一线治疗的替代方案。 进行性IEC-HS的管理 对于初始治疗48小时后恶化的G2 IEC-HS或更高级别（即G3）IEC-HS的患者，可给予阿那白滞素200毫克每6小时一次（儿童分次剂量每日8-10毫克/公斤，每6小时一次），并给予高剂量皮质类固醇（例如，成人地塞米松10毫克静脉注射每6小时一次，或儿童分次剂量甲基泼尼松龙2毫克/公斤/天）。对于临床改善的患者，通常建议在72小时后将阿那白滞素减量至100毫克每6小时一次（儿科分次剂量每日5-8毫克/公斤，每6小时一次），尽管在其他疾病中更高剂量的阿那白滞素的耐受良好。 对于在接受阿那白滞素48-72小时后未见任何明显益处或迅速恶化至G3-G4 IEC-HS的患者，应考虑早期启用IFN-靶向药物（例如，Emapalumab或芦可替尼）（图3），特别是在CXCL9水平升高的情况下（图3）。快速进展的IEC-HS包括以下任何一种情况：1）患者需要重症监护，2）即将发生器官衰竭（例如，急性肾功能衰竭，需要立即输注 >2 单位浓缩红细胞（PRBCs）的严重出血），3）肝功能检查恶化（通常 >5 倍正常值上限）；或4）无法将血细胞减少或低纤维蛋白原血症支持到最低安全水平。 IEC-HS的减量策略 即使采用了有效的治疗，仍可能难以确定临床改善时间。在开始充分治疗后，预计铁蛋白和LDH在48小时内会稳定或改善，转氨酶水平在3至5天内改善。虽然血细胞减少和低纤维蛋白原血症需要更长时间才能改善，但初步的稳定迹象（例如，输血需求减少）通常在7天内可见。 在患者表现出持续的临床和生化IEC-HS改善后（约48-72小时），可启动个体化的减量策略。通常可以在7天内逐渐减停类固醇和阿那白滞素，根据临床改善速度，每24-48小时将剂量减少至峰值剂量的约25-50%。作者优先在阿那白滞素之前减停类固醇。对于血糖控制不佳的糖尿病患者或有医院相关性谵妄风险的老年人，作者倾向于快速减停皮质类固醇。而对于有持续性低级别炎症或并发/既往ICANS的患者，可能需要更缓慢地减停皮质类固醇和阿那白滞素。 病例1 续 患者在门诊监测轻度IEC-HS（G1）期间进展为G2 IEC-HS（伴有进行性低纤维蛋白原血症和血细胞减少），并因此住院。入院时血流动力学稳定，并立即接受了阿那白滞素（100毫克每12小时一次）治疗，未使用皮质类固醇。48小时内出现改善迹象，4天后阿那白滞素减量至100毫克每24小时一次，连续2天，随后停用。到D+28，血细胞减少恢复，恶性肿瘤缓解评估显示微小残留病（MRD）阴性的完全缓解（CR）。在最后一次随访（输注后9个月）时仍保持MRD阴性，未进行巩固性干细胞移植，并且持续的B细胞发育不全。 该病例代表了典型的低级别IEC-HS模式。通过及时识别和启动针对中度IEC-HS的适当治疗，患者表现出快速临床改善，无需额外的IEC-HS导向治疗或长期免疫抑制，并获得了有意义的CAR T细胞应答。 病例2：CRS-MOD 一名75岁女性，患有经过多线治疗的慢性淋巴细胞白血病，伴有软脑膜和广泛骨髓受累（70%细胞构成），在奥妥珠单抗桥接后接受了lisocabtagene maraleucel治疗。病程因早期发作的G2 CRS（D+2）和G3 ICANS（D+4）而变得复杂化，患者接受了托珠单抗（3剂）、脉冲剂量皮质类固醇（甲基泼尼松龙1000毫克每24小时，连用3天，随后逐渐减量）和阿那白滞素（100毫克每6小时一次）治疗，发热和高级别ICANS得到缓解。尽管接受了最佳的CRS导向治疗，低氧血症仍在恶化，同时肝转氨酶和炎症生物标志物也在上升。到D+7，患者要多药血管加压药支持、机械通气、持续透析，并变得依赖输血。 值得注意的是，虽然输注前铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、纤维蛋白原和C反应蛋白（CRP）均无异常，但到D+7时，患者明显处于炎症状态，铁蛋白为22800 ng/mL，LDH为4000 U/L，纤维蛋白原为106 ng/mL。CRP正常（托珠单抗后）。虽然常规细胞因子谱分析可能并不总是可用，但在本例中，干扰素-γ（IFNγ）、C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）和可溶性CD25（sCD25）显著升高，分别测量为30000 pg/mL（正常值 ≤1.4）、486000 pg/mL（正常值 ≤669）和 >80000 pg/mL（正常值568-1615）。 CRS-MOD：定义和诊断标准 与IEC-HS（它每个患者基础上留有足够的时间间隔，以便更清晰地看到临床CRS改善的迹象）相比（图1C），CRS-MOD为进行性HLH样器官特异性毒性，标志性CRS症状（如发热、低氧血症或血压稳定）没有出现可辨别的恢复间隔。CRS-MOD和IEC-HS之间的主要区别在于它们最初表现的时间，因为这两种情况最终都是由IFN介导的病理生理学驱动，导致相似的临床表现和管理方法。CRS-MOD应根据ASTCT CRS指南进行分级，而独特的器官特异性毒性应根据NCI CTCAE独立评估。 虽然高级别CRS本身可能表现为严重的器官毒性（例如，急性肝和肾损伤）和高铁蛋白血症，但CRS的标志性特征（发热、低氧血症和低血压）通常对标准干预措施（如托珠单抗和皮质类固醇）有反应。而CRS-MOD的临床特征是出现进行性的、难治性的器官功能障碍，伴有HLH样毒性，且对常规CRS导向治疗无改善。一般来说，建议机构方案纳入识别CRS-MOD的明确指南（例如，需监测的实验室参数），以及在接受托珠单抗和皮质类固醇的CRS导向治疗下症状仍恶化时升级治疗的方案。 CRS-MOD 和重度 IEC-HS：毒性管理和反应监测 鉴于缺乏前瞻性数据，关于何时以及如何升级干预措施以治疗重度CRS-MOD或高级别IEC-HS，仍然存在争议。然而，类似于早期对使用托珠单抗和皮质类固醇的犹豫不决，事实上已经看到，减轻重度毒性可以改善总体结局。此外，尽管担忧损害CAR T细胞疗效（临床前数据相互矛盾），DNA将IFNγ恢复到生理水平仍可能保留疗效，这值得进行前瞻性研究。支持在pHLH和sHLH中使用IFNγ抑制的临床数据为管理策略提供了信息，特别是在严重毒性方面。 Emapalumab和芦可替尼是治疗严重或难治性IEC-HS和CRS-MOD最常用的两种疗法。虽然Emapalumab直接靶向IFNγ，但芦可替尼对多种细胞因子和趋化因子信号通路（包括IFNγ驱动的JAK-STAT信号传导）具有更广泛的作用。两种药物都为不受控制的免疫治疗相关、IFNγ驱动的HLH样毒性提供了更直接和时间有限的治疗方法。 Emapalumab Emapalumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，可中和循环和膜结合的IFNγ，FDA批准其用于治疗复发或进行性的原发性和继发性HLH/MAS（源自已知或怀疑的基础Still病），而新兴数据利用Emapalumab治疗其他形式的sHLH进一步支持了其应用。鉴于CAR相关的HLH样综合征也属于IFNγ介导的继发性HLH样综合征的范畴，共识指南（包括ASTCT建议）目前支持在对阿那白滞素和皮质类固醇耐药或难治的IEC-HS和CRS-MOD患者中考虑使用Emapalumab。 虽然Emapalumab的最佳剂量仍然未知，但已发表文献中最常描述的剂量（主要限于CD19靶向）148 是1毫克/公斤（IV）单次给药。因此，建议对于无危及生命的IEC-HS表现的患者，初始剂量为1毫克/公斤。当有效时，预计在48小时内出现临床改善（例如，脱离血管加压药支持）。对于有危及生命的IEC-HS表现的患者，特别是CXCL9水平极高时，应考虑更高和更频繁的给药。也有描述患者接受多剂给药（每48-72小时一次）和高达10毫克/公斤/剂的剂量，并已成功用于治疗pHLH和sHLH。表2中描述了额外的剂量考虑因素，通常不需要减量。 芦可替尼 芦可替尼在继发性HLH中的获益源于其对JAK-STAT信号传导的靶向抑制，导致多种细胞因子（包括IFNγ）减少。与Emapalumab一样，剂量建议很大程度上依赖于pHLH和sHLH/MAS的数据。当代报告表明，它可以减轻CAR相关的HLH样毒性，同时未明显观察到对CAR T细胞恶性肿瘤特异性应答的损害，并且使用JAK-STAT抑制剂作为高风险高炎症毒性患者的类固醇减量策略也令人鼓舞（表2） 芦可替尼在成人和青少年（≥15岁）中的起始剂量为5-10毫克每12小时一次，如果反应不足且可通过输血安全地支持血细胞减少，则每24小时增加5-10毫克。儿童剂量基于体重：<25公斤者2.5毫克，≥25公斤者5毫克，每12小时一次（图3）。在继发性HLH中已使用更高剂量（2.5-10毫克每日两次，并可进一步升级），特别是在难治性病例中。对于药物间相互作用（特别是基于唑类的抗真菌药）以及肾功能或肝功能损伤，需要调整剂量。对于无法服用片剂的患者，也可使用口服混悬液。 一旦器官毒性（不包括血细胞减少）改善至2级，可启动患者特异性的芦可替尼减量策略。在没有持续性ICANS的情况下，可优先减停皮质类固醇和阿那白滞素（7-10天内），然后减停芦可替尼——每2-3天减少2.5-5毫克每24小时。芦可替尼特异性支持治疗遵循一般机构和专家共识的CAR T细胞治疗指南。 Emapalumab vs. 芦可替尼 最初在Emapalumab和/或芦可替尼之间进行选择需要考虑诸多因素，可能包括可及性（例如，现场或国际可用性有限）、成本（Emapalumab更昂贵）、起效时间（单剂量Emapalumab可能见到临床反应，而芦可替尼可能需要数剂）、以及患者特异性因素，如血细胞减少（初始使用芦可替尼可能暂时受到更大影响）和给药便利性（例如，静脉注射对比口服以及耐受性）。由于缺乏比较数据，指导性意见很少。尽管如此，对于快速进展的CRS-MOD或IEC-HS，及时启动治疗至关重要。两种药物在感染相关HLH中均显示出安全性，并且在感染和未感染的原发性HLH病例中，Emapalumab的生存率相似。因此，作者不会因为这些疗法而延迟治疗，并在管理活动性感染的同时管理严重或难治性CRS-MOD和IEC-HS。 病例2 续 患者处于危及生命的危急状态，伴有多器官衰竭，因此"剂量递增法"并非最佳。因此她接受了10毫克/公斤（pHLH最大的说明书剂量）每48小时一次，共两剂。4天后脱离所有血管加压药支持，并无需透析。首次给药后九天，她拔管并恢复室内空气，从重症监护室出院， G3转氨酶升高、G4血细胞减少和严重低纤维蛋白原血症均得到缓解，未出现新发感染或出血并发症。在随后的几周内，皮质类固醇和阿那白滞素逐渐减量，随后出院。在D+28，恶性肿瘤缓解评估显示MRD阴性CR，并且软脑膜疾病被清除。 CRS-MOD 和 IEC-HS 的替代疗法 依托泊苷(VP16) 如果emapalumab和/或芦可替尼不可用/成本过高，或者在没有替代病理的情况下临床恶化且尽管使用了这些药物但表现仍在恶化，依托泊苷可作为治疗选择。在这种情况下，建议从低于pHLH的推荐剂量开始。单次输注50-100毫克/平方米的依托泊苷可以缓解CRS-MOD/IEC-HS毒性，而不会在临床上明显损害CAR-T疗效（图3）。依托泊苷对高度增殖细胞的淋巴细胞溶解特性也可以减轻由于CAR-T细胞强劲扩增导致的高白细胞增多症引起的毒性。然而依托泊苷可能加剧全血细胞减少，并需要根据肾功能和肝功能障碍调整剂量。此外，依托泊苷并非一定能减轻包括CRS-MOD/IEC-HS在内的IFN-γ驱动的高炎症状态（表2）。 其他药物 在没有CRS的情况下，不推荐IL-6抑制剂（即司妥昔单抗），因为它们通常对IFN-γ驱动的综合征（包括CRS-MOD/IEC-HS）无效。细胞因子吸附疗法是一种有吸引力的选择，有报道称其在难治性CRS患者中有效，但可及性可能有限。其他药物如alemtuzumab、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺和酪氨酸激酶抑制剂目前支持数据很少或无数据，并可能增加感染风险和/或损害CAR T细胞的疗效/持续性。 HLH样毒性中的生物标志物（表3） 对高炎症生物标志物的常规监测（）包括CAR相关HLH样综合征的细胞因子谱分析），由于检测周转时间延迟和方法学不一致（导致各中心之间以及患者内部存在显著差异），目前仍不普遍。托珠单抗后CRP监测的效用有限。同样，鉴于外周血检测的局限性，作者不会根据IL-1水平来启动、调整或停用阿那白滞素，也不会通过连续检测血清IFNγ或sCD25（即可溶性IL-2受体-α）来管理IEC相关的HLH样毒性。然而，随着pHLH和sHLH/MAS管理的建议转向更早地实施IFNγ靶向药物，确认治疗相关HLH样综合征中的IFNγ依赖性（通过临床验证的血清或血浆CXCL9检测）正变得越来越重要。 铁蛋白 建议在CAR T细胞输注后的前2周内每2-3天常规检查铁蛋白值，然后每周两次直至第28天。对于铁蛋白值快速上升的患者（例如，24小时内翻倍，或超过10000 ng/mL的患者），需要进行至少每日监测。在开始治疗IEC-HS时，可以继续每12至24小时监测一次铁蛋白，以指导治疗决策。虽然目前尚不清楚提示需要干预的具体铁蛋白阈值（尤其是考虑到患者和疾病之间的显著差异），但针对特定患者队列（例如，接受BCMA CAR T细胞疗法的多发性骨髓瘤患者）的新兴数据可能会为未来的建议提供依据。在对初始治疗有反应的患者中，铁蛋白升高的速率通常开始下降，水平在治疗开始后72小时内趋于稳定或下降。IEC-HS或CRS-MOD的缓解不需要铁蛋白完全恢复正常或降至基线值。 CXCL9 CXCL9是一种主要由单核细胞系细胞分泌的趋化因子，可将活化的T细胞募集到IFNγ驱动的炎症部位。它受IFNγ强效且选择性地诱导，现在用于辅助诊断和治疗反应监测HLH样综合征。与IFNγ本身不同，CXCL9可用于实时确定可靠的治疗反应评估，建议在临床怀疑IEC-HS或CRS-MOD的患者中监测CXCL9水平。建议在IEC-HS/CRS-MOD发病时获取CXCL9水平，之后每2-3天一次，因为在有效干预下，CXCL9水平应在此时间范围内下降。与铁蛋白一样，尚未确立用于诊断IEC-HS的CXCL9阈值。根据最近一项针对不同原因HLH成人患者的分析，CXCL9水平 > 16100 pg/mL（基于Ella™微流体平台，正常值约为 ≤ 670 pg/mL）可识别出90天死亡率高的患者。在达到此阈值之前启动干预可能会改善结局，但需要常规CXCL9检测的普及和进一步的研究。有几家商业公司在美国大陆可提供24小时周转结果。 支持治疗 由于CRS-MOD/IEC-HS与长期血细胞减少和大量免疫抑制相关，患者发生医院获得性和机会性感染的风险很高。建议常规邀请感染科专家会诊，并监测接受多种免疫抑制剂的患者的病毒再激活。严格遵守机构和专家共识指南的抗微生物药物预防至关重要。对于新发或恶化的器官特异性毒性，特别是当明显存在独立于CRS-MOD/IEC-HS的病理时，可常规咨询专科。 通常来说，一旦给予高剂量皮质类固醇超过5天（会影响类固醇和芦可替尼的给药），应启动抗霉菌预防（例如唑类）。根据专家传染病共识的指导，除了基于患者特异性风险因素的适应症外，不需要根据阿那白滞素调整抗菌预防。所有患者也应给予PJP和VZV预防。 建议对所有接受emapalumab治疗的患者进行抗真菌、抗病毒和肺孢子菌肺炎预防，并监测病毒再激活（EB病毒、巨细胞病毒和腺病毒）。最后，对于结核分枝杆菌再激活高风险或既往潜伏期检测阳性的患者，应谨慎遵守药品说明书。Emapalumab关键研究也排除了患有组织胞浆菌病、志贺氏菌、弯曲杆菌、沙门氏菌或利什曼病的患者。 最后，对于持续性中性粒细胞减少症（ANC<1000）或患有G3+ IEC-HS（无论ANC如何）的患者，强烈推荐革兰氏阴性杆菌预防（例如左氧氟沙星）。在活动性CRS-MOD/IEC-HS期间，不建议常规使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；G-CSF是否合适或有效尚不清楚，有报道称其使用会加剧活动性sHLH。关于血小板生成素激动剂和促红细胞生成素的安全性和有效性数据仍然有限。低纤维蛋白原血症非常常见，其病理生理学复杂且多因素，目标是将纤维蛋白原水平维持在≥100 mg/dL（对于有活动性出血的患者）或≥150 mg/dL（对于无活动性出血的患者）。 结论和未来方向 IEC-HS和CRS-MOD是两种不同的CAR T细胞相关HLH样毒性，由病理性IFNγ信号传导驱动，对它们的认识促使我们转向基于机制的诊断和靶向治疗。2023年ASTCT共识声明为区分这些综合征和指导临床管理提供了关键框架，而本文提供的方法强调早期识别、CXCL9指导的监测和毒性导向治疗。对于低级别病例，阿那白滞素联合或不联合短程皮质类固醇是有效的，而对于进行性或难治性表现，emapalumab和芦可替尼则提供靶向免疫抑制。这些策略可能降低死亡率，避免过度治疗，并保留CAR T细胞的治疗目标。需要精心设计的前瞻性临床试验来研究阿那白滞素、芦可替尼、依帕伐单抗及其他药物的最佳时机和剂量。在此之前，保持警惕、基于生物标志物和以患者为中心的策略对于管理这些复杂毒性仍然至关重要。 参考文献 Blood . 2026 Mar 4:blood.2025032352. doi: 10.1182/blood.2025032352.