Lisocabtagene maraleucel

本公众号每周日更新本周CAR-T细胞治疗的重要进展，以飨读者。本周为第41期。“亮点文章（Highlight Article）”部分，精选1~3篇本周CAR-T领域最值得关注的文章。 亮点文章（Highlight Article）： 1.伦敦大奥蒙德街儿童医院Waseem Qasim 报告了通用碱基编辑CAR7 T细胞治疗T急淋的临床研究，该研究发表在NEJM上； 2.美国纽约州布法罗罗斯韦尔公园综合癌症中心内科 Scott I Abrams /Renier J Brentjens报告了IL-36γ装甲CAR T细胞重编程中性粒细胞，诱导内源性抗肿瘤免疫，该研究发表在Cancer Cell上； 3. Hemasphere发表一项国际共识，关于定义B细胞急性淋巴细胞白血病中CD19-CAR T细胞治疗后B细胞恢复； 本周精选了 4 篇临床研究文章、4 篇综述文章和 16 篇基础研究文章，涵盖了血液病CAR-T细胞治疗的基础和临床各方面。 周报将分为四个板块，第一部分是亮点文章（Highlight Article）；第二部分是临床和转化研究研究，包括新药临床试验、研究者发起的临床试验（前瞻/回顾）、转化（bedside to bench）、个案及病例系列研究以及临床预测模型的建立等；第三部分是综述文章，包括CAR-T细胞治疗各方面的综述；第四部分是基础和转化研究，包括为了优化CAR-T细胞治疗和开发新的T细胞疗法的基础、转化（bench to bedside）、技术更新和临床前研究。 第一部分 亮点文章 适用于急性淋巴细胞白血病的通用碱基编辑CAR7 T细胞 Universal Base-Edited CAR7 T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia 期刊及IF：N Engl J Med（78.5） 通讯作者及单位： Waseem Qasim （伦敦大奥蒙德街儿童医院） 摘要：背景：CD7 是复发性或难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病中CAR-T 细胞治疗的一个极具吸引力的靶点。此前已有研究报道了基于碱基编辑的抗 CD7 CAR（base-edited anti-CD7 CAR, BE-CAR7）T 细胞的首次人体研究结果，该细胞通过三重 C→T 脱氨基作用实现了 T 细胞受体 αβ（TCRαβ）、CD52 和 CD7 的敲除，研究结果具有支持意义。方法：在一项 1 期研究中，我们对复发性或难治性 T 细胞 ALL 患儿（≤16 岁）在接受氟达拉滨、环磷酰胺和阿仑单抗清淋治疗后，输注 BE-CAR7 T 细胞。通过同情用药方案接受治疗的成人患者也符合入组条件。在 BE-CAR7 T 细胞输注后第 28 天达到缓解的患者，将继续接受异基因造血干细胞移植。主要结局指标为安全性，次要结局指标包括缓解持续时间、无病生存期和总生存期。结果：本研究共对 9 例患儿以及 2 例通过同情用药方案接受治疗的成人患者输注了 BE-CAR7 T 细胞。清淋治疗和 BE-CAR7 T 细胞输注未引发不可接受的不良事件，且所有患者均检测到循环中的 CAR7 T 细胞。并发症包括 1-4 级细胞因子释放综合征、短暂性皮疹、多系血细胞减少和机会性感染。所有患者在第 28 天均达到形态学完全缓解，但计数恢复不完全。9 例患者（82%）达到深度缓解（根据流式细胞术或聚合酶链反应检测结果判定），具备接受造血干细胞移植的条件；2 例骨髓中可检测到微小残留病的患者接受了姑息治疗。移植清除了残留的 BE-CAR7 T 细胞，并支持供体来源的多系造血重建。病毒再激活较为常见，3 例患者在移植后出现具有临床意义的病毒相关并发症。总体而言，在接受该研究性治疗的 11 例患者中，有 7 例（64%）在移植后 3 至 36 个月仍持续处于缓解状态；另有 2 例患者被证实出现 CD7 表达缺失的白血病。结论：通用型 BE-CAR7 T 细胞可诱导复发性或难治性 T 细胞 ALL 患者达到白血病缓解，从而使大多数患者能够成功接受异基因造血干细胞移植。（由医学研究理事会 [Medical Research Council] 等资助；ISRCTN 注册中心编号：ISRCTN15323014。） IL-36γ装甲CAR T细胞重编程中性粒细胞，诱导内源性抗肿瘤免疫 IL-36γ armored CAR T cells reprogram neutrophils to induce endogenous antitumor immunity 期刊及IF：Cancer Cell （44.5） 通讯作者及单位： Scott I Abrams /Renier J Brentjens（美国纽约州布法罗罗斯韦尔公园综合癌症中心内科） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞对实体肿瘤无效，原因是抗原异质性障碍和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。此前的研究主要集中在增强CAR T细胞的细胞毒性和持久性，而利用CAR T细胞对宿主抗肿瘤免疫的调节作用来提升其治疗效果的可行性尚不明确。本文报告IL-36γ装甲CAR T细胞能根除原发性实体肿瘤，并使再挑战抗原阴性肿瘤能够排斥。IL-36γ装甲CAR T细胞积极调节TME，并重新编程具有杀肿瘤能力和抗原（交叉）呈现功能的独特中性粒细胞，从而诱导识别超越CAR靶向抗原的肿瘤抗原的内源性T细胞。我们的研究表明，CAR T细胞对中性粒细胞的结合是建立癌症-免疫循环的关键步骤，并引入了一种广泛适用的方法，以克服实体肿瘤采纳细胞疗法的关键障碍。 关于定义B细胞急性淋巴细胞白血病中CD19-CAR T细胞治疗后B细胞恢复：一项国际协调共识声明 Harmonization on defining B-cell recovery post CD19-CAR T-cell therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia: An international consensus statement 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位：Adam Lamble（华盛顿大学西雅图儿童医院血液与肿瘤科） 摘要：在复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia）的治疗中，CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CD19-CAR T 细胞疗法）后的疾病复发仍是实现长期治愈的主要障碍 —— 近 50% 的患者在治疗后 6 个月内复发。早期 B 细胞恢复（Early B-cell recovery, BCR）指通过 CD19 阳性细胞重新出现检测到的现象，其与疾病复发风险高度相关，且可作为 CAR-T 细胞持久性丧失的替代标志物。然而，BCR 在临床中的应用受限于监测实践的差异性，包括各机构间对 BCR 的定义、监测时间及检测方法均不统一。为解决这一问题，我们召集了由儿科细胞治疗领域专家组成的国际工作组，旨在制定 BCR 的共识定义。本次协作成果明确了 BCR 评估的标准化标准，以期提高不同研究间的可比性，并为 CAR-T 细胞治疗后的监测策略提供指导。 【评注】该共识定义了B-ALL在CAR-T治疗后的BCR事件。 第二部分 临床研究进展 内皮功能障碍和促炎状态决定了严重的血液毒性及CAR-T治疗的不良结局 Endothelial dysfunction and proinflammatory state determine severe hematotoxicity and inferior outcome of CAR-T therapy 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位：Lukas Scheller （德国维尔茨堡大学医院医疗诊所及综合诊所II） 摘要： 血液毒性和感染是嵌合抗原受体（CAR）-T 疗法后非复发死亡的主要诱因。因此，迫切需要可靠的预测性生物标志物，以完善风险评估并优化患者管理。本研究应用免疫相关不良结局通路概念，明确 CAR-T 相关血液毒性的关键事件及风险因素。为筛选预测性生物标志物，研究人员对 78 例接受 CAR-T 疗法的患者（ide-cel 组 31 例、axi-cel 组 24 例、cilta-cel 组 23 例），在 CAR-T 细胞输注前及输注早期进行了流式细胞术检测和多重检测。重度血液毒性与内皮功能障碍相关，证据显示 CAR-T 细胞输注早期，患者血管生成素 1（ANG1）、可溶性选择素水平降低，可溶性血管细胞黏附分子 1（sVCAM-1）水平升高。其中，反映内皮功能障碍的 sVCAM-1 升高、提示促炎状态的可溶性白细胞介素 2 受体（sIL-2R）升高，以及清淋治疗前的高肿瘤负荷，是 CAR-T 相关血液毒性的关键风险因素。基线（清淋治疗前）sVCAM-1 和 sIL-2R 升高的患者，总生存期（OS）显著缩短（sVCAM-1 相关；P=0.0009），4 级中性粒细胞减少症持续时间延长（sVCAM-1 相关；12.1 天 vs 6.0 天；P=0.0016），中性粒细胞恢复不良比例更高（5% vs 30%；P=0.007），且重度感染发生率更高（22.4% vs 55%；P=0.011）。基线 sIL-2R 和 sVCAM-1 对延长性中性粒细胞减少症、重度感染及死亡具有较强的预测价值，且这种预测价值独立于基础疾病、CAR-T 产品类型等关键临床变量之外。整合这些生物标志物可完善现有预测模型，有助于优化 CAR-T 疗法中的风险评估，并指导个体化患者管理。 CAR-T细胞治疗失败后原发纵隔B细胞淋巴瘤患者的结局与治疗模式：DESCAR-T分析 Outcomes and treatment patterns of patients with primary mediastinal B-cell lymphoma after CAR-T cell therapy failure: A DESCAR-T analysis 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位：Jean Galtier（波尔多大学医院临床血液学与细胞治疗科） 摘要：本研究基于法国全国前瞻性 DESCAR-T 登记系统的 CARTHYM 研究，首次聚焦抗 CD19 CAR-T 治疗失败的复发 / 难治性（R/R）PMBL 患者结局，分析 27 例患者（14 例用 axi-cel、11 例用 tisa-cel、2 例用 liso-cel）的临床数据。结果显示，CAR-T 输注后疾病进展多为早期事件：中位进展时间 2 个月，89% 在 3 个月内，6 个月内 100% 进展；患者中位总生存期（OS）11.7 个月，1 年 OS 48.1%，近 20% 患者因病情快速恶化未接受后续治疗即死亡。12 例复发时活检患者中，3 例病理类型改变（1 例弥漫大 B 细胞淋巴瘤、2 例灰区淋巴瘤），提示复发时需病理复查。22 例接受后续治疗的患者中，基于 PD-1 抑制剂（CPI）的方案疗效最优：11 例用CPI 者 7 例达完全缓解（CR），2 年无进展存活，1 年无进展生存期（PFS）63.6%，显著优于非 CPI 方案（18.2%）。研究表明，PMBL 患者 CAR-T 失败后需密切随访，复发时建议病理评估，基于 CPI 的方案可作为优选后续治疗，需多学科协作指导个体化治疗。 CAR T细胞疗法可诱导多器官IgG4相关肝胆受累疾病的缓解 CAR T-cell therapy induces remission in multiorgan IgG4-related disease with hepatobiliary involvement 期刊及IF：J Hepatol（33.0） 通讯作者及单位：Verena Keitel /Dimitrios Mougiakakos（德国奥托·冯·格里克大学血液学、肿瘤学与细胞治疗系） 摘要：IgG4 相关疾病（IgG4-RD）是一种纤维炎性疾病，由 IgG4 阳性（IgG4+）B 细胞与 T 细胞相互作用引发慢性器官炎症。多器官受累的患者可能对标准治疗耐药，进而导致进行性器官损伤及器官衰竭风险。本文报告 1 例对治疗耐药的多器官受累 IgG4-RD 患者接受 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗的情况，并描述其超过 12 个月随访期内的临床与免疫学变化。患者为 60 岁男性，确诊 IgG4-RD，病变累及胰腺、肝胆管及肺部，且对长期免疫抑制治疗耐药，接受了自体 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗。研究对患者的疾病进程进行了纵向监测，并通过多模态免疫分析技术对其外周血进行检测。结果显示，CAR-T 细胞治疗耐受性良好：仅出现 1 级细胞因子释放综合征，无神经毒性，仅发生短暂性血细胞减少且未合并感染。治疗后患者出现持续 6 个月的 B 细胞缺乏症，血清 IgG4 水平在治疗后第 8 个月恢复正常，并持续维持在参考范围内。成纤维细胞活化蛋白抑制剂正电子发射断层显像 / 计算机断层扫描（FAPI PET/CT）显示，患者纤维炎性病变活性降低，同时肺功能及生活质量均得到改善。免疫抑制治疗完全停用后，12 个月以上未出现疾病复发。B 细胞重建过程中，以初始 B 细胞亚群和过渡性 B 细胞亚群为主。与之相伴随的是：滤泡辅助性 T 细胞及 CD4 阳性（CD4+）细胞毒性 T 细胞数量减少；通过相互作用组分析发现，纤维炎症相关信号通路及 B 细胞介导的信号通路活性均降低。在该例对治疗耐药的多器官受累 IgG4-RD 中，CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗实现了持久的无治疗缓解，使血清 IgG4 水平恢复正常，且多个临床终点指标均得到改善。多模态免疫分析结果表明，CAR-T 细胞可重置 B 细胞区室，并抑制致病性 T 细胞与基质细胞的相互作用，这为进一步开展 CAR-T 细胞治疗在 IgG4-RD 中的前瞻性研究提供了支持。 第三部分 综述文章 推进CAR T细胞疗法：基于证据的肿瘤学嵌合抗原受体T细胞治疗试验设计 Advancing CAR T-Cell Therapy: Evidence-Based Trial Design for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Oncology 期刊及IF：JAMA（55.0） 通讯作者及单位：Upendra Mahat（临床评估血液学部，临床评估办公室，生物制品评估与研究中心，美国食品药品监督管理局） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是血液系统恶性肿瘤的关键治疗手段。自2017年tisagenlecleucel获批用于复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病以来，已有7种针对CD19和BCMA的CAR-T疗法获批，覆盖6类血液系统恶性肿瘤。美国FDA近期取消相关REMS要求，体现以患者为中心的监管思路。截至目前，企业向FDA提交7份原始及11份补充生物制剂许可申请，获13项传统、5项加速批准。早期批准依赖单组试验（以缓解率为终点），后续4项随机对照试验（如ZUMA-7）支持适应症拓展，总生存期分析证实CAR-T组优于标准治疗。当前CAR-T研发聚焦已获批产品新适应症、多抗原靶向及新型产品（如通用型），但需满足安全与有效性标准。FDA优先推荐RCT用于新疗法初始批准，单组试验仅适用于罕见癌症等特殊情况；加速批准需证明满足未被满足的医疗需求，后续需RCT验证。CAR-T存在急性与迟发性毒性，用整合病毒载体制备的产品需15年随访；儿科领域仅1种疗法获批，FDA将灵活加速相关产品审批。FDA承诺与多方合作，推动创新并提升患者可及性。 弥合差距：弥漫性大B细胞淋巴瘤中的嵌合抗原受体T细胞疗法：长期益处，但现实世界的复杂性 Bridging the Gap: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Long-Term Benefit, Yet Real-World Complexity 期刊及IF：J Clin Oncol（43.4） 通讯作者及单位： Christi Ann Hayes （达斯茅斯-希区柯克医疗中心） 摘要：本文聚焦 CD19 靶向 CAR-T 疗法（如 tisagenlecleucel）在复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中的应用，结合 JULIET 试验 5 年随访数据与临床案例，探讨其价值与现实问题。JULIET 试验 5 年分析显示，tisagenlecleucel 具治愈潜力：5 年缓解持续时间 60%，存活且随访超 5 年的患者中 80% 无病且无需额外治疗，5 年无进展生存期 28%；长期安全可控，无新迟发毒性，但 23% 患者出现迟发感染，39% 需免疫球蛋白治疗。临床案例中，61 岁 DLBCL 患者经 CAR-T 治疗后完全缓解，虽有 1 级细胞因子释放综合征（CRS）及 4 年时的低丙种球蛋白血症（需静脉注射免疫球蛋白），仍维持无病状态。此外，文章强调三大核心：首次复发即转诊 CAR-T 中心，避免影响疗效；医患需关注短期 CRS 与长期血细胞减少、感染等问题；虽 CAR-T 费用高（超 40 万美元）且有风险，但对无治愈选项者，其持久缓解使其成为重要潜在治愈方案，需结合患者情况权衡。 用CAR-T细胞疗法重新定义多发性硬化症 Redefining Multiple Sclerosis with CAR-T Cell Therapy 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：杨莉莉/李闫瑞德（美国加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学与分子遗传学系） 摘要：多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性自身免疫性疾病，以针对髓鞘和神经元抗原的异常免疫应答为特征，可导致脱髓鞘、轴突损伤及进行性神经功能损害。尽管目前的免疫调节疗法可降低复发频率、延缓疾病进展，但极少能诱导持久缓解或逆转已形成的病变。嵌合抗原受体（CAR）修饰 T（CAR-T）细胞疗法最初为癌症治疗而开发，近年来已成为治疗自身免疫性疾病的潜在策略。通过基因工程改造 T 细胞，使其选择性清除自身反应性 B 细胞或其他致病性免疫细胞群，CAR-T 疗法有望实现疾病的长期控制，甚至实现免疫系统重置。针对 CD19 阳性（CD19⁺）B 细胞的临床前研究和早期临床试验，在包括 MS 在内的自身免疫性疾病中显示出令人鼓舞的疗效。然而，该疗法仍面临重大挑战，例如优化抗原靶点、降低治疗相关毒性、维持治疗效益，以及推进可规模化、安全且具成本效益的临床应用。本文综述了 CAR-T 细胞疗法在 MS 应用中的最新进展，总结了从肿瘤学及其他自身免疫性疾病中获得的关键经验，并探讨了将 CAR-T 细胞疗法发展为神经免疫学领域变革性治疗手段的未来方向。 第四部分 基础和转化研究 顺式和反式结合的嵌合共刺激受体增强T细胞的适应性和肿瘤控制 Cis- and trans-binding chimeric costimulatory receptors enhance T-cell fitness and tumor control 期刊及IF：Cell Mol Immunol（19.8） 通讯作者及单位：Jürgen Kuball/Dennis X Beringer （荷兰乌得勒支大学医学中心血液学系） 摘要： T细胞为基础的疗法在对抗血液系统恶性肿瘤方面已取得显著成效，然而其在实体瘤中的疗效却受限于免疫抑制微环境及抗原可及性有限的问题。嵌合共刺激受体（chimeric costimulatory receptors, CCRs）的应用已成为改善T细胞功能的一种策略，但大多数CCR设计靶向的抗原与主要抗原受体（TCR）所靶向的抗原不同，这使其在异质性肿瘤中的应用变得复杂。  本文中，我们明确了一种平台的分子需求——该平台可通过T细胞受体（TCR）和CCR双重靶向单一抗原，从而在基因工程改造的T细胞中实现共刺激作用。我们将此策略应用于应激配体BTN3A：BTN3A在实体瘤中广泛表达，且是γ9δ2T细胞受体（γ9δ2TCR）所识别的抗原复合物的组成部分。  通过结构建模、丙氨酸扫描及抗体筛选，我们发现BTN3A特异性CCR（即103-4-1BB）结合于BTN3A上一个与γ9δ2TCR表位不同的表位。这种表位分离对于实现单一抗原的协同共结合至关重要，而由此产生的T细胞活化增强，既需要γ9δ2TCR信号通路的参与，也依赖于抗BTN3A-CCR的反式作用功能。  此外，103-4-1BB的胞外域可稳定T细胞与肿瘤细胞的相互作用，并提高γ9δ2TCR的敏感性；而其胞内4-1BB信号域则能驱动T细胞强效增殖、改善T细胞活性，并在体内实现强效肿瘤控制。值得注意的是，在无肿瘤细胞的情况下，CCR与基因工程改造T细胞自身表达的BTN3A发生顺式结合，可促进T细胞存活；而CCR与肿瘤细胞表达的BTN3A发生反式结合，则是T细胞实现肿瘤浸润、肿瘤清除及免疫记忆形成的必要条件。  这些研究结果建立了一种设计顺式/反式活性CCR的模块化框架——该框架通过单一抗原双重结合增强T细胞功能，为开发改善实体瘤免疫治疗的广泛适用策略提供了可能。 通过靶向胰腺癌中的癌症相关聚糖优化CAR-T 细胞 Tuning CAR-T cells by targeting cancer-associated glycan in pancreatic cancer 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Marcela V Maus（细胞免疫治疗项目，麻省总医院癌症中心） 摘要： 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已变革了癌症治疗，但在实体瘤中，其疗效仍因抗原异质性、免疫抑制微环境及糖萼屏障而受限。糖萼由黏蛋白 1（MUC1）等密集糖蛋白构成，在癌症中显著增多，会阻碍免疫细胞进入和抗原结合，进而降低治疗效果。在大多数腺癌中，Tn 抗原（由连接于丝氨酸或苏氨酸的 N - 乙酰半乳糖胺构成）呈高表达状态。Tn-MUC1 是修饰有 Tn 抗原的 MUC1 截短形式，常高表达于胰腺癌中。本研究中，我们将一种识别 Tn-MUC1 的非信号传导糖桥结合剂，整合到间皮素靶向 CAR-T 细胞中。该糖桥通过提高亲和力、以浓度和亲和力依赖性方式促进 CAR 激活，从而增强 CAR-T 细胞的肿瘤识别能力和细胞毒性。为扩大适用范围，我们设计了一种串联式罗马蜗牛凝集素（Helix pomatia agglutinin, HPA）基糖桥，该糖桥可识别多种癌症类型中的 Tn 抗原。在胰腺癌模型中，携带这种 HPA 糖桥的 CAR-T 细胞表现出更强的细胞毒性。 个性化CRISPR敲入细胞因子基因疗法，重塑肿瘤微环境并增强实体肿瘤中的CAR T细胞治疗效果 Personalized CRISPR knock-in cytokine gene therapy to remodel the tumor microenvironment and enhance CAR T cell therapy in solid tumors 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Michael Launspach （柏林夏里特大学儿科肿瘤与血液学系） 摘要： 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）仍是实体瘤有效免疫治疗的核心障碍。本研究提出一种基因治疗策略，可通过肿瘤内源性细胞因子表达实现 TME 的局部重塑。该策略的核心是多组学生物信息学流程 CancerPAM，其能够以高特异性和整合效率识别并排序患者特异性、肿瘤特异性 CRISPR-Cas9 敲入位点。以神经母细胞瘤为模型，通过 CancerPAM 分析肿瘤测序数据，可确定促炎细胞因子（CXCL10、CXCL11、干扰素 -γ（IFNG））的最佳敲入位点；且 CancerPAM 的排序结果与靶位点特异性及敲入效率呈强相关性，验证了其预测性能。CRISPR 介导的 CXCL10 敲入在体外和体内实验中均能增强 CAR-T 细胞的浸润能力和抗肿瘤疗效，其中包括在人源化 CD34⁺ HuNOG 小鼠模型中的验证 —— 在该模型重建的人免疫微环境内，表达 CXCL10 的肿瘤表现出更强的免疫细胞浸润能力和更持久的肿瘤控制效果。本研究结果建立了一套安全有效的基于 CRISPR 的细胞因子递送框架，将局部 TME 重塑与细胞免疫治疗相结合，为增强 CAR-T 细胞及其他疗法在免疫难治性实体瘤中的疗效提供了新方向。 ZAP327信号域驱动嵌合抗原受体在小鼠模型中产生强健且长期的抗肿瘤免疫 ZAP327 signaling domain-driven chimeric antigen receptor generates robust and long-term antitumor immunity in mouse models 期刊及IF：Sci Transl Med（14.7） 通讯作者及单位：Rong-Fu Wang（南加州大学洛杉矶儿童医院儿科） 摘要： 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中已展现出显著的临床应答，但 T 细胞输注后 1 年疾病复发率仍较高，且该疗法相关的严重毒性反应仍是亟待解决的主要问题。本研究构建了含 ZAP70 衍生信号结构域（ZAP327）的 CAR，该结构域可在提升治疗性抗肿瘤活性的同时，增强 T 细胞在体内的存活持久性。与传统 CAR-T 细胞相比，ZAP327 驱动型 CAR-T 细胞可减少细胞因子释放，降低 T 细胞耗竭标志物的表达，同时对肿瘤细胞的溶细胞活性保持相当或更优水平。在 ZAP327 CAR 构建体中，CD28、4-1BB 等共刺激结构域具有重要作用：一方面可为跨膜结构域与 ZAP327 激酶结构域之间提供间隔区，以保障激酶结构的最佳折叠及功能发挥；另一方面可传递共刺激信号。此外，在治疗性抗肿瘤免疫方面，ZAP327 驱动型 CAR-T 细胞的疗效优于传统 CAR-T 细胞及近年研发的多种改良型 CAR-T 细胞，尤其在抗原低表达肿瘤模型中表现突出 —— 该模型与临床中肿瘤免疫逃逸及疾病复发的场景高度相关，具有重要的临床意义。机制研究表明，ZAP327 结构域可下调 T 细胞受体（TCR）信号通路活性，扩大干细胞样记忆 T 细胞库；同时，通过利用氧化磷酸化通路，该结构域使 CAR-T 细胞呈现出与记忆 T 细胞相关的代谢特征。这些研究结果凸显了 ZAP327 驱动型 CAR-T 细胞的治疗潜力：其不仅有望克服现有 CAR-T 细胞疗法的局限性，还能增强抗肿瘤 T 细胞应答的效力与持久性，在实体瘤治疗中同样具有应用价值。 三维肿瘤微环境中CLL和ALL衍生的CAR T细胞的功能差异凸显了CXCR4和IL-10作为潜在调节靶点 Functional differences between CLL- and ALL-derived CAR T cells in a 3D tumor microenvironment highlight CXCR4 and IL-10 as potential modulatory targets 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位： Gloria Lutzny-Geier（德国埃尔朗根弗里德里希-亚历山大大学埃尔朗根-纽伦堡（FAU）埃尔朗根血液肿瘤学内科5科） 摘要：尽管靶向治疗取得了进展，但慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗仍面临挑战，这凸显了对有效新治疗策略的迫切需求。嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法虽显著改善了急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后，但其在 CLL 中的疗效却十分有限。我们推测，这种疗效差异源于 CLL 中显著的 CAR-T 细胞耗竭现象以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。为探究在生理相关条件下，源自 CLL 患者与 ALL 患者的 CAR-T 细胞功能差异，我们采用了自体 3D 肿瘤微环境（TME）共培养模型。研究结果显示，与源自 ALL 患者的 CAR-T 细胞相比，源自 CLL 患者的 CAR-T 细胞耗竭水平更高，细胞毒性更低。重要的是，将 CAR-T 细胞治疗与白细胞介素 - 10（IL-10）或 CXCR4 阻断剂联合使用，可有效提升对 CLL 细胞的细胞毒性 —— 即便在 3D 模型中受基质细胞保护的区域内，这种联合策略仍能发挥作用。这些研究结果揭示了 CLL 中 CAR-T 细胞功能异常的原因，并为通过靶向 TME 的新型联合策略改善临床预后提供了理论支持。 T细胞糖工程以调节免疫-肿瘤交叉：一种通用的非遗传性增强肿瘤免疫治疗策略 T Cell Glycoengineering to Modulate Immune-Tumor Crosstalk: A Universal Non-Genetic Strategy for Enhanced Tumor Immunotherapy 期刊及IF：Adv Sci (Weinh)（14.1） 通讯作者及单位：陈红/陈高健/杨贺（苏州大学化学、化工与材料科学学院） 摘要：基因工程 T 细胞疗法，尤其是嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，已在临床上取得显著成效。但人们对插入突变及基因修饰相关的其他风险的担忧仍未消除。本文提出一种基于糖聚合物修饰的 T 细胞工程非基因策略：以抗原特异性 T 细胞为基础，通过结合代谢糖工程与点击化学技术，构建出糖聚合物修饰 T 细胞（G-T 细胞）。该细胞既保留 T 细胞功能，又显著提升肿瘤富集能力。多价糖聚合物 - 受体相互作用显著提高了 G-T 细胞与多种葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）高表达肿瘤细胞的结合亲和力，相较于未修饰 T 细胞，其细胞毒性显著增强。在肿瘤微环境中，G-T 细胞与树突状细胞（DC）发生更强的免疫串扰，上调 γ- 干扰素（IFN-γ）和白细胞介素 - 12（IL-12）的分泌，进而放大抗肿瘤免疫应答。值得注意的是，尽管糖链 - 受体相互作用的特异性低于抗原 - 抗体结合，但研究发现其具有意外优势：糖链 - 受体识别的 “低限制性” 特征反而增强了其与肿瘤细胞及免疫细胞的双向相互作用，触发强效免疫级联反应。本研究建立了一种具有广泛适用性的通用型非基因 T 细胞工程策略，通过将生物医用高分子材料与免疫调控相结合，为肿瘤免疫治疗提供了新方向。 丙戊酸钠通过诱导丙酰化介导的表观遗传重编程增强实体瘤中间皮素嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）疗法的疗效 Sodium Valproate Drives Propionylation-Mediated Epigenetic Reprogramming to Enhance Mesothelin CAR-T Cell Therapy in Solid Tumors 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：郭志刚/陈豪燕/赵鹏/梁俊青/Jiannan Chen （南京师范大学/上海交通大学医学院附属仁济医院/浙江大学医学院附属第一医院/内蒙古自治区肿瘤医院） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得成效，但在实体瘤中仍因持久性差、迁移能力弱及肿瘤微环境（TME）诱导的耗竭而受限。在一项研究者发起的针对复发 / 难治性卵巢癌的试验中，间皮素靶向 CAR-T 细胞显示出 75% 的部分缓解率，且安全性良好。为提升疗效，我们将 CAR-T 疗法与临床获批的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）—— 丙戊酸钠（VPA）联合使用。经 VPA 处理的 CAR-T 细胞（CAR-T+VPA 组）表现出更强的细胞毒性、更低的耗竭水平，且肿瘤浸润能力增强。机制上，VPA 可诱导组蛋白丙酰化（尤其是 H3K56 丙酰化，H3K56pr），进而激活关键基因的转录：LOX 基因可促进 CAR-T 细胞的迁移与黏附，GUCY1B3 基因则能增强其代谢活性。通过 CUT&Tag 技术和 RNA 测序（RNA-seq）分析证实，VPA 可驱动与 T 细胞持久性及效应功能相关通路的表观遗传重塑。此外，CAR-T+VPA 细胞的氧化磷酸化和糖酵解水平升高，这使其在恶劣的肿瘤微环境中仍能维持持续活性。在卵巢癌和三阴性乳腺癌异种移植模型中，VPA 显著改善了肿瘤控制效果并延长了小鼠生存期，且未增加额外毒性。这些研究结果表明，代谢 - 表观遗传调控可作为改善实体瘤中 CAR-T 疗法疗效的策略。 将精氨酸残基引入CAR-T细胞中的scFv显示出有前景的抗肿瘤效果 Introducing arginine residues into scFv in CAR-T cells shows promising antitumor effects 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：Atsushi Fukunaga /Hiroshi Fujiwara （日本三重大学医学研究生院个性化癌症免疫治疗系，三重工业） 摘要：当前针对嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法的研究表明，除细胞内信号系统外，CAR 的其他特性（如高结合速率常数、抗原结合域（ABD）增强的自身相互作用）可显著提升治疗效力，且是 CAR-T 候选疗法的关键因素。然而，目前尚未建立实现这些特性的合理策略。为开发具备上述特性的新型 CAR-T 细胞，研究人员通过在单链可变片段（scFv）的轻链框架区 3（LC FR3）中引入多个精氨酸残基，对 ABD 进行基因工程改造。结果显示，突变型 CAR-T 细胞比野生型 CAR-T 细胞表现出更强的杀伤效力，在小鼠体内具有更优的抗肿瘤效果，且在体内的存活持久性延长，同时 γ- 干扰素（IFN-γ）分泌减少。RNA 测序结果表明，在抗原刺激前后，突变型与野生型 CAR-T 细胞的基因表达谱存在差异。综上，我们提出一种 CAR-T 细胞设计策略：通过精氨酸簇调控 CAR 的特性，从而构建具有高治疗效力的 CAR-T 细胞。 双特异性BAFF-R/BCMA CAR T细胞调控多发性骨髓瘤中异质浆细胞的生长 Bispecific BAFF-R/BCMA CAR T cells control growth of heterogeneous plasma cells in multiple myeloma 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：Armin Rehm（马克斯-德尔布吕克分子医学中心，转化肿瘤免疫学系） 摘要：多发性骨髓瘤的治疗通过靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）疗法取得了巨大进展，但患者的缓解通常是短暂的。为降低 BCMA 免疫逃逸的风险，我们致力于同时靶向 BCMA 与 B 细胞激活因子受体（BAFF-R）。单细胞 RNA 测序发现，在复发 / 难治性多发性骨髓瘤病例中，BAFF-R 基因（TNFRSF13C）的表达水平升高，且该基因可作为长期完全缓解的预后标志物。与 BCMA 阳性浆细胞表型相比，BAFF-R 在成熟阶段更早的浆细胞中表达。双特异性 BAFF-R/BCMA CAR 赋予 T 细胞针对多发性骨髓瘤细胞系及原代多发性骨髓瘤细胞的溶细胞效力。在体内实验中，当 BAFF-R 表达时，这种双特异性 CAR 能弥补 BCMA 表达下调的影响，从而阻止会导致 CAR-T 细胞疗法耐药的抗原逃逸突变体的产生。本研究提出，BAFF-R 可作为一种互补靶抗原，适用于清除分化程度较低、BCMA 表达缺失且见于预后不良患者的恶性浆细胞。 FcεRγI通过Syk-NFκB轴促进犬CD8嵌合抗原受体T细胞毒性 FcεRγI promotes canine CD8 chimeric antigen receptor T cell cytotoxicity through a Syk-NFκB axis 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：Aimee S Payne（哥伦比亚大学皮肤科） 摘要：比较肿瘤学已推动癌症免疫疗法的发展，但调控犬嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的细胞机制仍知之甚少。在首项犬临床试验中，携带犬源 4-1BB-CD3ζ（cBBζ）结构域的抗 CD20 CAR-T 细胞虽诱导 CD20 阴性淋巴瘤生长，却无法持续存活或清除 B 细胞。本研究发现，整合人源 4-1BB-CD3ζ（hBBζ）的犬源 CAR-T 细胞（hBBζ-CAR-T）具有更优异的治疗功能，且该功能由 Fcε 受体 I（FcεRγI）介导。在重复杀伤实验和犬 B 细胞白血病异种移植模型中，与 cBBζ-CAR-T 细胞相比，hBBζ-CAR-T 细胞表现出更强的溶细胞活性和 CD8⁺T 细胞增殖能力。转录谱分析显示，相较于 cBBζ-CAR-T 细胞，CD8⁺hBBζ-CAR-T 细胞中 FCER1G 基因（编码 FcεRγI）及类固有型基因的表达显著上调。CRISPR 介导的 FCER1G 基因敲除实验，以及药物性 Syk/NFκB 信号抑制实验表明：Syk-NFκB 信号通路可调控 FcεRγI 介导的 hBBζ-CAR-T 细胞细胞毒性增强效应，且该效应与颗粒酶 B（granzyme B）及 γ- 干扰素（IFNγ）、肿瘤坏死因子 α（TNFα）的分泌增加相关。此外，Syk-NFκB 信号可促进 hBBζ-CAR-T 细胞中 FcεRγI 的表达，而 CAR 与 T 细胞受体（TCR）的相互作用能增强 NFκB 信号活性，进而上调 FcεRγI 表达并改善 CAR-T 细胞功能。这些研究发现了由 hBBζ 信号诱导的、具有强效治疗作用的犬源类固有型 CAR-T 细胞亚群，该亚群有望同时改善犬和人类的 CAR-T 疗法。 DR5 CAR-T细胞靶向黑色素瘤并抑制MDSCs，毒性极小 DR5 CAR-T cells target melanoma and suppress MDSCs with minimal toxicity 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：Xiaowei Xu（美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理与实验室医学系） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在实体瘤中疗效不佳，原因在于靶点特异性有限及免疫抑制性肿瘤微环境的存在。鉴于死亡受体 5（DR5）在实体瘤和髓系来源抑制细胞（MDSCs）中均高表达，我们将其作为 CAR 的潜在靶点展开研究。我们设计了激动型 DR5 特异性 CAR 构建体，并在多种模型中评估其活性，结果显示其具有依赖 DR5 表达的肿瘤杀伤作用，这一结论已通过敲除和过表达实验得到验证。当 DR5 靶向单链可变片段（scFv）在非效应细胞或细胞外囊泡上表达时，仍能保留其促凋亡活性。在多种 CAR 设计方案中，我们筛选出一种具有优化结合亲和力的构建体：该构建体在维持 T 细胞存活能力的同时，仍保持强大的肿瘤及 MDSCs 杀伤效能。为在免疫健全模型中评估其安全性与有效性，我们还构建了鼠源 DR5 靶向 CAR。在多种异种移植和同基因小鼠模型中，DR5 CAR-T 细胞可抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，且未产生可检测到的毒性。在患者来源的类器官和组织切片中，DR5 CAR-T 细胞可浸润肿瘤组织、减少 MDSCs 数量、增强 CD8+ T 细胞活性，并抑制肿瘤生长。这些研究结果表明，DR5 靶向 CAR-T 疗法是一种极具潜力的实体瘤治疗策略，兼具直接肿瘤杀伤与免疫激活作用，同时将脱靶效应降至最低。 通过SATB1调节增强嵌合抗原受体T细胞的抗肝肿瘤疗效 Enhanced anti-liver tumor efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via SATB1 modulation 期刊及IF：Cell Death Dis（9.6） 通讯作者及单位：赵同标（中国科学院动物学研究所） 摘要：尽管嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面已取得显著成效，但其在实体瘤中的临床应用仍因免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中持续存在的 T 细胞耗竭而受到严重阻碍。本研究发现，作为调控染色质结构的基因组组织者，核基质结合区结合蛋白 1（SATB1）是 CAR-T 细胞耗竭的关键抑制因子。在靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（Glypican-3, GPC3）的 CAR-T 细胞中，SATB1 在肿瘤浸润的耗竭细胞群中表达显著下调。体外实验显示，过表达 SATB1 不仅降低了多种抑制性受体（PD-1、CTLA-4、TIM3、LAG-3）的表达，还促进了中枢记忆表型的形成，增强了针对肝细胞癌（HCC）细胞的细胞因子分泌能力和细胞毒性。体内实验中，经 SATB1 改造的 CAR-T 细胞展现出更优的肿瘤控制效果，延长了（实验动物的）生存期，同时肿瘤浸润 T 细胞中的耗竭标志物表达降低。这些功能层面的改善与已有研究中 SATB1 调控 T 细胞耗竭的作用一致，表明其是提升 CAR-T 细胞活性的多功能增强因子。综上，本研究揭示，SATB1 是一种可同时靶向细胞耗竭与记忆分化的多功能调控因子，为增强 CAR-T 细胞对实体瘤的治疗效果提供了新策略。 一种基于配对疫苗/嵌合抗原受体的综合增强策略，用于采用T细胞疗法 A universal boosting strategy for adoptive T cell therapy using a paired vaccine/chimeric antigen receptor 期刊及IF：Cancer Immunol Res（8.2） 通讯作者及单位： Jonathan L Bramson （加拿大安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学） 摘要：编码肿瘤相关抗原的疫苗是强效增强肿瘤特异性T细胞的药物。利用疫苗增强通过过继转移的肿瘤反应性T细胞，依赖于对肿瘤表位的先验了解、匹配表位特异性T细胞的分离以及个性化疫苗，这些都限制了临床可行性。本研究中，我们研究了一种通用的肿瘤特异性T细胞增强策略，即通过嵌合抗原受体（CAR）与编码CAR靶抗原的疫苗结合进行增强。为此，我们开发并采用了一种模型，将表达特异性抗原的小鼠T细胞与增强CARR对抗不同替代增强抗原进行基因工程化，用于免疫功能宿主的研究。配对囊泡性口炎病毒（VSV）疫苗增强CAR基因改造的肿瘤特异性T细胞，在无淋巴细胞耗尽的情况下，T细胞扩增强健，肿瘤进展延缓。通过阻断IFNAR1进一步增强了CAR-T细胞的扩增和抗肿瘤功能。然而，疫苗加强的CAR-T细胞迅速收缩，抗原阳性肿瘤重新出现。相比之下，当同一T细胞被增强通过TCR刺激的疫苗编码抗原时，被转养的T细胞表现出更好的持久性，肿瘤特异性内源细胞平行扩展，携带抗原靶点的肿瘤细胞被完全消灭。 我们的发现强调了对CAR介导疫苗加强针的进一步研究必要性，其与TCR介导加强针的机制差异，以及在疫苗接种过程中激活内源性肿瘤反应性T细胞以实现长期肿瘤控制的重要性。 精细调节亲和力和间隔设计增强了DLL3和BCMA CAR T细胞中的T细胞效力 Fine-tuning affinity and spacer design enhances T cell potency in DLL3 and BCMA CAR T cells 期刊及IF：MAbs（7.3） 通讯作者及单位：Nicholas Mazzanti （美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学生物医学工程、科学与健康系统学院/强生公司） 摘要：嵌合抗原受体（CAR）修饰 T 细胞因其临床成效备受关注，最终已有 6 种针对血液系统恶性肿瘤的 CAR-T 疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。值得注意的是，CD19 特异性 CAR-T 疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面已取得显著临床疗效，但在针对其他适应症（尤其是实体瘤）的 CAR-T 疗法中，尚未观察到这种强效且持久的应答。CAR 构建体的关键设计元素 —— 即抗原结合亲和力与间隔区长度 —— 对决定 T 细胞效应功能及整体治疗效果至关重要。优化 CAR 设计或可增强 T 细胞功能、拓展临床应用范围，并有望将 CAR-T 疗法应用于更多类型的恶性肿瘤。本研究针对靶向 BCMA（B 细胞成熟抗原）和 DLL3（Delta 样配体 3）两种肿瘤抗原的 CAR，设计了亲和力变体及间隔区变体，并通过体外实验检测其抗原结合特性与效应功能。每组 CAR 的抗原结合亲和力覆盖 2-3 个数量级（BCMA：解离常数 KD 为 181 皮摩尔至 74 纳摩尔；DLL3：解离常数 KD 为 417 皮摩尔至 407 纳摩尔）。此外，研究人员还利用 BCMA 阳性 H929 细胞和 DLL3 阳性 SHP77 细胞构建的肿瘤球，对 CAR-T 细胞进行功能验证。结果显示，在两种肿瘤模型中，高亲和力 CAR（解离常数 KD 约小于 100 纳摩尔）与中等长度间隔区（IgG1 Fc 片段，含 CH2-CH3 结构域，230 个氨基酸）组合时，诱导的肿瘤杀伤效应、CAR 阳性 T 细胞增殖能力及促炎细胞因子（如 γ- 干扰素、肿瘤坏死因子 α 等）分泌水平最强。结合实验检测表明，这类 CAR 展现出最强的细胞亲和力，提示细胞亲和力与 T 细胞功能表现之间存在关联。本研究强调了 CAR 设计在增强 T 细胞功能中的关键作用，证实高亲和力 CAR 与中等长度间隔区组合在靶向 BCMA 和 DLL3 抗原时表现更优。该研究为合理设计 CAR 提供了框架，为将 CAR-T 疗法的临床应用拓展至血液系统肿瘤以外的领域（如实体瘤）提供了参考依据。 针对C-C基序趋化因子受体4（CCR4）的CAR T细胞在体内和体内选择性地消耗人类Tregs CAR T cells targeting C-C motif chemokine receptor 4 (CCR4) selectively deplete human Tregs ex vivo and in vivo 期刊及IF：Blood Adv（7.1） 通讯作者及单位：Caitlin M Tilsed（宾夕法尼亚大学） 摘要：调节性 T 细胞（Tregs）对维持免疫耐受至关重要，但同时也会在肿瘤微环境（TME）中发挥免疫抑制作用，削弱血液系统肿瘤和实体瘤中的抗肿瘤免疫应答。因此，旨在清除 Tregs 或降低其抑制活性的策略具有重要临床意义。C-C 趋化因子受体 4（CCR4）在肿瘤内 Tregs 上高表达，并介导 Tregs 向 TME 迁移。尽管目前使用单克隆抗体靶向 CCR4 的疗法在临床试验中已显示出一定的 Tregs 清除效果，但其临床疗效仍有限。为此，我们探究了嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法是否可用于清除 Tregs。我们评估了此前为治疗 T 细胞恶性肿瘤而开发的人源特异性 CCR4 靶向 CAR-T 细胞（CCR4-CAR-T 细胞），并验证该细胞能否在体外和体内清除人源 Tregs。在患者来源的恶性胸腔积液和肺癌肿瘤组织消化样本中，CCR4-CAR-T 细胞几乎完全清除了 Tregs，同时仅清除少量 CCR4 阳性（CCR4⁺）CD4⁺非 Treg 细胞，而对 CD8⁺T 细胞无影响。在人源化小鼠体内实验中，单剂量 CCR4-CAR-T 细胞即可实现近乎完全的 Treg 清除。这些研究结果表明，CCR4-CAR-T 细胞有望成为一种选择性、高效的 Tregs 调控手段，值得进一步开展临床研究。 NKG2D特异性CAR-巨噬细胞的协同先天适应性免疫驱动肝细胞癌的持久缓解 Synergistic innate-adaptive immunity by NKG2D-specific CAR-macrophages drives durable remission in hepatocellular carcinoma 期刊及IF：Mol Cancer（33.9） 通讯作者及单位：Lequn Shan/ Tao Wang/ Wenjie Song  （第四军医大学西京医院肝胆外科/西安交通大学红会医院） 摘要：背景：肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）免疫治疗受限于抗原异质性及免疫抑制微环境。本研究设计了靶向应激诱导型 NKG2D 配体（NKG2D ligands, NKG2DLs）的嵌合抗原受体巨噬细胞（chimeric antigen receptor macrophages, CAR-Ms）——NKG2DLs 在 HCC 中广泛高表达，旨在增强吞噬清除作用并重塑免疫环境。方法：研究分析了 HCC 中 NKG2DL 的表达情况及其与患者生存期的关联。通过将 NKG2D 胞外域与 FcγRI 信号结构域融合，构建得到 CAR-Ms。体外实验评估了 CAR-Ms 的吞噬能力、细胞因子分泌、信号通路激活情况及与 T 细胞的相互作用。在免疫功能正常的小鼠中建立皮下、原位或转移性 HCC 模型，分别采用 CAR-Ms 单药治疗或 CAR-Ms 联合抗 PD-L1 治疗，评估其治疗效果。通过生物发光成像、流式细胞术、组织病理学及血清生化检测，分析肿瘤进展、免疫状态及小鼠存活情况。采用 t 检验、方差分析（ANOVA）和对数秩检验（log-rank test）进行统计学分析。结果：在人 HCC 中，NKG2DLs 显著上调且与不良预后相关。CAR-Ms 可选择性吞噬 NKG2DL 阳性（NKG2DL⁺）肿瘤细胞，极化为 M1 表型，并激活 PI3K-AKT 通路和 cGAS-STING 通路，进而促进吞噬作用及促炎细胞因子分泌。体外实验中，CAR-Ms 可上调 T 细胞趋化因子（Cxcl10、Ccl5）的表达并增强抗原呈递功能，从而促进 T 细胞募集与激活。在皮下 HCC 模型中，CAR-Ms 可抑制肿瘤生长，将肿瘤相关髓系细胞重编程为 M1 表型，并诱导持久的免疫记忆（再次接种肿瘤时可实现 100% 肿瘤排斥），同时伴随 T 细胞激活。在原位 HCC 模型中，CAR-Ms 单药治疗可在第 5 周实现肿瘤完全消退，且小鼠存活率达 100%，同时肝脏肿瘤组织中 CD8⁺T 细胞数量增加，CAR-Ms 可特异性归巢至肝脏肿瘤。在腹膜 / 肺部转移 HCC 模型中，CAR-Ms 可抑制肿瘤转移。与单药治疗相比，CAR-Ms 联合 PD-L1 抑制剂可加速肿瘤清除、延长小鼠存活时间，并增强 T 细胞的细胞毒性。组织病理学及血清生化检测结果显示，CAR-Ms 治疗未引发明显器官毒性。结论：靶向 NKG2D 的 CAR-Ms 通过整合先天吞噬作用、适应性免疫激活及髓系细胞重编程来清除 HCC，克服了 HCC 免疫治疗的关键障碍。CAR-Ms 与抗 PD-L1 联合治疗可利用先天 - 适应性免疫串扰增强治疗效果，为 HCC 免疫治疗提供了一种有潜力的策略。 CAR-T周报栏目： CAR-T周报汇总（1~20期）(25.03.09~25.07.20) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（21期）(25.07.27) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（22期）(25.08.03) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（23期）(25.08.10) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（24期）(25.08.17) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（25期）(25.08.24) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（26期）(25.08.31) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（27期）(25.09.07) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（28期）(25.09.14) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（29期）(25.09.21) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（30期）(25.09.28) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（31期）(25.10.05) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（32期）(25.10.12) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（33期）(25.10.19) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（34期）(25.10.26) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（35期）(25.11.02) 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