更新于：2024-12-26

Lisocabtagene maraleucel

利基迈仑赛

更新于：2024-12-26

概要

概要

基本信息

药物类型

自体CAR-T

别名

anti-CD19-EGFRt-4-1BB-zeta modified CAR CD8+ and CD4+ T lymphocyte therapy、anti-CD19/EGFRt/4-1BB/zeta modified CAR CD8+ and CD4+ T lymphocyte therapy、CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy

+ [6]

靶点

CD19

作用机制

CD19调节剂(B淋巴细胞抗原CD19调节剂)、T淋巴细胞替代物

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [1]

在研适应症

套细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤+ [28]

非在研适应症

前体B细胞急性淋巴细胞白血病复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病

原研机构

Fred Hutchinson Cancer Research Center

Bristol Myers Squibb Co.

在研机构

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Juno Therapeutics, Inc.

Celgene Corp.

+ [3]

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2021-02-05),

弥漫性大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤+ [1]

最高研发阶段(中国)-

特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (欧盟)、优先审评 (美国)、孤儿药 (美国)

登录后查看时间轴

序列信息

Sequence Code 133531

来源: *****

Sequence Code 133534

来源: *****

Sequence Code 133555

来源: *****

Sequence Code 133567

来源: *****

Sequence Code 133586

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Sequence Code 171111

来源: *****

关联

项与利基迈仑赛相关的临床试验

NCT06313996 / Not yet recruiting临床3期

A Global Randomized Multicenter Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lisocabtagene Maraleucel (JCAR017/BMS-986387) to Standard of Care in Adults With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma (TRANSFORM FL)

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of Liso-cel compared to standard of care in adults with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma.

开始日期2024-03-29

申办/合作机构

Juno Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT06205290 / Withdrawn临床3期

A Global Phase 3, Randomized, Open-label, Multi-center Trial Designed to Compare the Efficacy and Safety of Lisocabtagene Maraleucel vs Investigator's Choice Options (Idelalisib + Rituximab or Bendamustine + Rituximab) in Adult Participants With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL), Whose Disease Has Failed Treatment With Both BTKi and BCL2i Targeted Therapies (A Double Class Exposed Population)

The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of liso-cel vs Investigator's Choice options (idelalisib + rituximab or bendamustine + rituximab) in adult participants with R/R CLL or SLL, whose disease has failed treatment with both BTKi and BCL2i targeted therapies.

开始日期2024-01-16

申办/合作机构

Juno Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT05934448 / Recruiting临床2期IIT

A Phase II Trial of Pembrolizumab in Combination with Chimeric Antigen Receptor Therapy in Patients with Relapsed/refractory Primary Mediastinal B-cell Lymphoma

This research study is evaluating the combination of drugs, pembrolizumab with chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, as a possible treatment for primary mediastinal B-cell lymphoma that has recurred after prior treatment.
The names of the study drugs involved in this study are:
- Pembrolizumab
Standard treatment will include:
* CAR T-cell therapy (either axicabtagene-ciloleucel or lisocabtagene maraleucel)
* Cyclophosphamide
* Fludarabine

开始日期2023-11-15

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

100 项与利基迈仑赛相关的临床结果

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100 项与利基迈仑赛相关的转化医学

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100 项与利基迈仑赛相关的专利（医药）

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164

项与利基迈仑赛相关的文献（医药）

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Comparative Analysis of Bispecific Antibodies and CAR T‐Cell Therapy in Follicular Lymphoma

Review

作者: Talami, Annalisa ; Morabito, Fortunato ; Gentile, Massimo ; Martino, Massimo ; Martino, Enrica Antonia ; Nizzoli, Maria Elena ; Neri, Antonino ; Pozzi, Stefano

ABSTRACT:

The treatment landscape for relapsed/refractory follicular lymphoma (RR‐FL) is marked by a pivotal debate between chimeric antigen receptor T‐cell (CAR‐T) therapy and bispecific antibodies (BsAbs). While both CAR‐T therapy and BsAbs target similar immunobiology and molecular markers, their efficacy comparisons are hindered by the lack of direct clinical trial comparisons. Key trials, such as the ZUMA‐5 study, underscore axicabtagene ciloleucel (axi‐cel)'s efficacy in treating RR‐FL, achieving a 79% complete response rate with a median duration of response exceeding 3 years. Similarly, lisocabtagene maraleucel (liso‐cel) in the TRANSCEND FL study reports a 94% complete response rate, emphasizing robust outcomes in heavily pretreated patients. Among BsAbs, mosunetuzumab showed promise in the GO29781 trial, with a 62% overall response rate in heavily pretreated RR‐FL patients. Thus, CAR‐T therapy offers potential curative benefits with a single infusion. However, its efficacy is tempered by significant adverse events such as cytokine release syndrome (CRS), neurotoxicity, and cytopenias, requiring specialized management and patient monitoring. In contrast, BsAbs provide a more tolerable treatment option counterbalancing by lower response rates and frequent dosing requirements. Personalized treatment strategies are crucial because of these distinct efficacy and safety profiles. When considering cost‐effectiveness, both therapies need to be evaluated in the context of their clinical outcomes and quality of life improvements. Cost‐effectiveness considerations are essential; while CAR‐T therapies incur higher initial costs, their potential for long‐term remission may mitigate expenses associated with repeated treatments or hospitalizations. Future research into resistance mechanisms and optimal therapeutic sequencing will further refine RR‐FL management strategies.

2024-12-10·Blood Advances

OUTREACH: phase 2 study of lisocabtagene maraleucel as outpatient or inpatient treatment at community sites for R/R LBCL

Article

作者: Sharman, Jeff P. ; Kostic, Ana ; Bachier, Carlos ; Vedal, Min ; Hoda, Daanish ; Bellomo, Courtney ; Yimer, Habte ; Fanning, Suzanne ; Maris, Michael ; Terebelo, Howard ; Cherry, Mohamad ; Freytes, Cesar O. ; Essell, James ; Courtright, Jay ; Varela, Juan C. ; Ogasawara, Ken ; Yuan, Brenda ; Mattar, Bassam ; Linhares, Yuliya ; Avilion, Ariel ; Cross, Scott ; Espinola, Ricardo

Abstract:

Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) is an autologous, CD19-directed, 4-1BB chimeric antigen receptor (CAR) T-cell product approved for relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL). We present the OUTREACH primary analysis, evaluating the safety and efficacy of outpatient monitoring after liso-cel treatment at community sites in the United States. Adults with R/R LBCL after ≥2 prior lines of therapy received liso-cel. Outpatient vs inpatient monitoring was per investigator discretion. The primary end points were incidences of grade ≥3 cytokine release syndrome (CRS), neurological events (NEs), prolonged cytopenia, and infections. Efficacy was a secondary end point. Eighty-two patients received liso-cel (outpatient monitored, 70%; inpatient monitored, 30%). The median follow-up was 10.6 months (range, 1.0-24.5). In outpatients and inpatients, grade ≥3 CRS occurred in 0% and 0%, NEs in 12% and 4%, infections in 12% and 8%, and prolonged cytopenia in 33% and 32%, respectively. Among outpatients, 25% were never hospitalized after infusion, and 32% were hospitalized ≤72 hours after the day of infusion; the median time to hospitalization was 5.0 days (range, 2-310). The median initial hospitalization duration after liso-cel was 6.0 days (range, 1-28) for outpatients and 15.0 days (range, 3-31) for inpatients. Objective response rate was 80%, complete response rate was 54%, and the median duration of response was 14.75 months (95% confidence interval, 5.0 to not reached). OUTREACH is, to our knowledge, the first and largest study to prospectively assess CAR T-cell therapy with outpatient monitoring in community-based medical centers. Liso-cel demonstrated meaningful efficacy with favorable safety in patients with R/R LBCL. Data support the feasibility of liso-cel administration at community sites with outpatient monitoring. This trial was registered at www.ClinicalTrials.gov as #NCT03744676.

2024-12-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Preclinical development of three novel CARs targeting CD79b for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma and characterization of the loss of the target antigen

Article

作者: Moreno-Sanz, Alvaro ; Fernandez-Fuentes, Narcis ; Sandá, Victor ; Juan, Manel ; Engel, Pablo ; Peña-Blanque, Virginia ; Serrano-Lopez, Juana ; Borregón, Jennifer ; Esquinas, Esperanza ; Llamas-Sillero, Pilar ; Stodulski-Ciesla, Damian ; Martin-Antonio, Beatriz ; Solán-Blanco, Laura ; Fernández-Calles, Javier

Background:

Infusion of T cells modified with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting CD19 has achieved exceptional responses in patients with non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), which led to the approval of CAR targeting CD19 (CART19) (Axi-cel and Liso-cel) as second line of treatment for adult patients with relapsed/refractory NHL. Unfortunately, 60% of patients still relapse after CART19 due to either a loss of expression of the target antigen (CD19) in the tumor cell, observed in 27% of relapsed patients, a limited CAR-T persistence, and additional mechanisms, including the suppression of the tumor microenvironment. Clinic strategies to prevent target antigen loss include sequential treatment with CARs directed at CD20 or CD22, which have caused loss of the second antigen, suggesting targeting other antigens less prone to disappear. CD79b, expressed in NHL, is a target in patients treated with antibody-drug conjugates (ADC). However, the limited efficacy of ADC suggests that a CAR therapy targeting CD79b might improve results.

Methods:

We designed three new CARs against CD79b termed CAR for Lymphoma (CARLY)1, 2 and 3. We compared their efficacy, phenotype, and inflammatory profiles with CART19 (ARI0001) and CARTBCMA (ARI0002h), which can treat NHL. We also analyzed the target antigen’s expression loss (CD79b, CD19, and B-cell maturation antigen(BCMA)).

Results:

We found that CARLY2 and CARLY3 had high affinity and specificity towards CD79b on B cells. In vitro, all CAR-T cells had similar anti-NHL efficacy, which was retained in an NHL model of CD19−relapse. In vivo, CARLY3 showed the highest efficacy. Analysis of the loss of the target antigen demonstrated that CARLY cells induced CD79b and CD19 downregulation on NHL cells with concomitant trogocytosis of these antigens to T cells, being most notorious in CARLY2, which had the highest affinity towards CD79b and CD19, and supporting the selection of CARLY3 to design a new treatment for patients with NHL. Finally, we created a CAR treatment based on dual targeting of CD79b and BCMA to avoid losing the target antigen. This treatment showed the highest efficacy and did not cause loss of the target antigen.

Conclusions:

Based on specificity, efficacy, and loss of the target antigen, CARLY3 represents a potential novel CAR treatment for NHL.

507

项与利基迈仑赛相关的新闻（医药）

2024-12-24

·生物制药小编

又一笔里程碑泡汤，BMS被Biotech起诉

近日，Padlock Therapeutics的前股东起诉了百时美施贵宝（BMS），指控其使用欺诈手段，以逃避支付2016年收购协议中的3.75亿美元里程碑付款。 Padlock成立于2014年，是一家致力于开发自身免疫病药物开发的公司，由风险投资公司Atlas Venture成立并孵化。在2016年，Padlock与BMS达成了收购协议，其中首付款是2.25亿美元，如果达到某些开发和监管里程碑，BMS将向Padlock的股东额外支付3.75亿美元付款。 Padlocks的前股东包括了Atlas Venture以及Padlock的首席执行官Michael Gilman。针对Padlock的诉讼，BMS打算在法庭上进行回应。与Celgene的纠纷与BMS扯上里程碑纠纷的不止Padlock。至今，BMS与Celgene前股东之间持续三年多的CVR（或有价值权）纠纷仍未了结。 CVR通常是一种用于解决买卖双方就目标公司价格条款难以达成一致的价格缓冲工具。买方通过承诺在满足特定条件时，支付额外对价，来换取卖方同意交易的价格和条款。就付款模式而言，CVR与许可引进（license-in）一样，其兑付也与特定的milestone挂钩。买方承诺在满足特定条件时，向卖方支付额外的收购价款。在BMS与Celgene当初达成的收购协议中，也包含一项CVR，据双方协议约定，在完成交割后，如果BMS能在规定时间内完成三款药物—Zeposia、Zeposia和Abecma在美国的上市批准，则将向Celgene前股东额外支付64亿美元（共计7.15亿股，每股约9美元）。反之CVR协议将作废，持有人将不会获得任何付款。其中Zeposia和Abecma两款药物均在规定的截止日期前获得了FDA的批准，偏偏Breyanzi批准延期了，获批日期比截至日期晚了36天（2021年2月5日获批），导致Celgene最终与64亿美元失之交臂。 2021年6月，Celgene前股东委托UMB Bank NA向法院提起诉讼，指控BMS未能做到尽职努力”（Diligent ），导致Breyanzi未能在截至日期前获得批准，违反了CVR条款。在之前几起CVR诉讼中，Celgene的诉讼请求都遭到了法院驳回。上个月，Celgene前股东再次对百时美施贵宝（BMS）提起了新一轮诉讼。拿不到的里程碑在一场BD交易中，相比实实在在能拿到的首付款，里程碑付款存在着相当大的变数，在医药领域，里程碑付款通常将取决于被许可方是否完成相应里程碑事件，如取得临床批件、关键临床受试者给药、取得上市批准等等。随着交易/项目的推进，涉及到的争议或潜在争议也逐渐凸显，里程碑成为极易产生履约纠纷的部分。今年7月，诺华被其收购的Calypso Biotech公司指控故意拖延IL-15项目（CALY-002）的研发，使其无法收到里程碑付款。按照当时的并购协议，如果所有开发里程碑都达到了，Calypso的股东将再可获得诺华支付的1.75亿美元。不过Calypso的股东们认为，依据诺华对其收购所获得管线的推进情况来看，短期内看不到里程碑款项的希望。因对于触发里程碑事件的界定分歧，Esperion与第一三共也产生了纠纷。 2019年1月，第一三共以1.5亿美元和最高9亿美元里程碑的代价，获得Esperion的Nexletol和Nexletol复方制剂在欧洲等地区的独家商业化权益。协议规定，在某些情况下（label expansion），第一三共将向Esperion支付里程碑款项。 2022年12月，Nexletol的一项III期临床CLEAR Outcomes达到主要终点MACE-4目标，基于此临床结果，Esperion认为按照合作协议，其将收到第一三共的3亿美元里程碑付款。但是第一三共认为CLEAR试验数据不足以触发里程碑事件，拒绝付款。最终Esperion起诉了第一三共。参考出处 https://www.statnews.com/2024/12/12/padlock-therapeutics-bristol-myers-lawsuit/ https://news.bloomberglaw.com/esg/bristol-myers-squibb-sued-for-450-million-over-drug-acquisition

并购

2024-12-19

·药事纵横

盘点2024年上市的ADC、双抗和CAR-T药物

时光荏苒，白驹过隙，转瞬又到了2024年的末尾。作为创新药领域最前沿的技术路径，ADC、双抗、CAR-T等药物备受关注，并催生多项大额交易。2024年，多款ADC、双抗及CAR-T药物获批上市，本文将盘点2024年上市的ADC、双抗和CAR-T药物。（一）ADC药物：2024年仅一款首次上市 2024年，ADC药物的上市动向主要集中于国内，而太平洋彼岸的美国市场则略显寂寞。聚焦国内，2024年，4款ADC药物在国内首次上市，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）、华东医药引进的Elahere（FRα ADC）、Seagen/安斯泰来研发的Padcev（Nectin-4 ADC）及瓴路药业引进的Zynlonta（CD19 ADC）。Elahere、Padcev和Zynlonta均已在美国上市，仅科伦博泰的芦康沙妥珠单抗为首次上市。放眼美国，2024年，FDA并未批准任意新分子形式的ADC药物，除了Enhertu于2024年4月新增HER2阳性（IHC 3+）实体瘤适应症。科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（SKB264）可谓是2024年ADC领域首次上市的独苗。2024年11月，科伦博泰宣布芦康沙妥珠单抗获批上市，适应症为既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。芦康沙妥珠单抗的上市标志着第二款国产ADC的上市，首款为荣昌生物的维迪西妥单抗。芦康沙妥珠单抗采用可裂解连接子，在肿瘤局部与TROP2抗原结合后被肿瘤细胞内吞，在溶酶体作用下胞内裂解释放小分子毒素T030（新型拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。同时，T030还能透出细胞膜，进一步杀伤周围肿瘤细胞，发挥旁观者效应。芦康沙妥珠单抗的载荷选择了新型拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，提高了药物的临床疗效。图：芦康沙妥珠单抗结构数据来源：科伦博泰生物宣传资料芦康沙妥珠单抗的上市基于一项名为OptiTROP-Breast01的Ⅲ期研究，研究入组了263名既往接受≥2种化疗方案后复发或难治性三阴乳腺癌（TNBC）患者。试验结果显示，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗组的mPFS为6.7m和2.5m（HR=0.32，P<0.00001），总生存期上，芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到，化疗组为9.4m（HR=0.53， P=0.0005)，显示出临床意义的改善。与首款上市的TROP2 ADC戈沙妥珠单抗治疗TNBC相比，芦康沙妥珠单抗的PFS和OS均有一定优势，凸显了芦康沙妥珠单抗BIC的治疗潜力。（一）双抗：多款重磅药物上市，填补治疗空白 2024年，双抗药物的研发呈现出一片热闹光景。 2024年，CDE批准了三款双抗药物的上市。康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF）于2024年5月获批上市，标志着康方生物第二款双抗药物登陆市场。此外，强生的Teclistamab（CD3/BCMA）于2024年6月获CDE批准上市。罗氏的法瑞西单抗(Faricimab)新增湿性年龄相关性黄斑变性及视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿两项适应症。在美国，两款重磅双抗获FDA的批准上市。安进的tarlatamab（CD3/DLL3）是首款上市的靶向DLL3药物，填补了末线小细胞肺癌的治疗空缺。Merus的Zenocutuzumab（HER2/HER3）则是首款上市的靶向HER3药物，既往被认为不可成药的Her3靶点迎来突破。（1）依沃西单抗（AK112）是康方生物旗下靶向结合人血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）的IgG1亚型人源化双特异性抗体。2024年5月，依沃西单抗获国家药监局批准上市，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。依沃西单抗的上市基于一项名为HARMONi的Ⅲ期研究，依沃西方案相对对照组高效降低患者疾病进展或死亡风险达56%（P＜0.001），将中位PFS从4.8个月延长到7.1个月。而更振奋人心的研究则是一项名为HARMONi-2的Ⅲ期研究，HARMONi-2（AK112-303）研究纳入398名未接受过系统治疗的无驱动基因突变的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者，按1:1随机分配至依沃西单抗或帕博利珠单抗治疗组，与K药相比，依沃西单抗的中位PFS为11.14个月，显著高于帕博利珠单抗的5.82个月，风险比（HR）为0.51，P值小于0.0001，显示出统计学上的显著性。鉴于K药全球销售额超过250亿美金，HARMONi-2研究的成果标志着依沃西单抗未来有望在肺癌市场挑战K药的霸主地位。图：HARMONi-2研究的mPFS数据数据来源：2024WCLC （2）Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），能同时与肿瘤细胞上的Delta样配体3（DLL3）和T细胞表面的CD3受体结合。DLL3在85%-94%的小细胞肺癌（SCLC）中高表达，而在正常细胞上几乎没有表达，这为Tarlatamab提供了一个特异且有效的治疗靶点。 Tarlatamab的获批是基于II期DeLLphi-301临床试验的结果，结果显示，10mg剂量组的ORR达40%，mPFS达4.9m，mOS达14.3m。相较于传统治疗15%的客观缓解率，Tarlatamab显著提升了治疗效果。在SCLC缺乏有效三线及以后治疗方案的背景下，Tarlatamab作为一种创新的免疫治疗，为SCLC患者提供了新选择。图：Tarlatamab的疗效数据数据来源：ESMO大会（3）Zenocutuzumab是全球首款获批上市的HER2/HER3双抗，于2024年12月获FDA批准上市，也是首款治疗NRG1阳性癌症的双特异抗体。 Zenocutuzumab的上市基于一项名为eNRGy的二期研究，该研究是一项多中心、开放标签临床研究，招募了晚期不可切除或转移性NRG1+胰腺癌或NRG1+NSCLC 患者，并且患者在既往全身治疗期间或之后出现疾病进展。在NRG1+ 胰腺癌患者中（n=30），Bizengri组的总体缓解率（ORR）为 40% ，缓解持续时间（DOR）为3.7个月至 16.6个月；在NRG1+ NSCLC患者中（n=64），ORR为33%，中位DOR 为7.4 个月。（二）CAR-T：中国企业大放异彩 2024年，CAR-T领域的光芒主要集中于国内企业。科济药业的泽沃基奥仑赛于2024年2月获国家药监局批准上市；8月，传奇生物的西达基奥仑赛也在国内获批上市，药明巨诺的瑞基奥仑赛新增套细胞淋巴瘤适应症。反观美国市场，Breyanzi新增套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤适应症，美国市场并未批准新形式的CAR-T药物。（1）泽沃基奥仑赛（赛恺泽）是科济药业研发的一款自体BCMA靶向的CAR-T细胞产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。泽沃基奥仑赛的上市基于一项在中国进行的开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验(LUMMICAR 1)结果。截至2023年10月25日，102名R/RMM患者在接受赛恺泽输注后的中位随访时间为20.3个月，ORR达92.2%，CR达71.6%，12个月和18个月的无进展生存期（PFS）率分别为76.3%和61.9%，12个月和30个月的总生存期（OS）率分别为90.2%和79.4%。赛恺泽市场定价为115万元，科济药业预2024年赛恺泽获得订单所对应终端市场销售额将达到1亿元人民币。图：LUMMICAR 1研究结果数据来源：科济药业宣传资料（2）传奇生物的西达基奥仑赛（Carvykti）于2024年8月获国家药监局批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。2022年2月，西达基奥仑赛已在美国上市。西达基奥仑赛上市后，销售额持续攀升，于2023年已反超同为BCMA CAR-T的Abecma，2023年斩获5亿美元的收入。2024年上半年，西达基奥仑赛的销售额大约为3.43亿美元，同比增长81%，而Abecma仅实现1.77亿美元收入，在Carvykti的冲击下收入下滑。图：2022-2024H1 Carvykti及Abecma全球销售额（亿美元）数据来源：传奇生物和BMS财报（三）小结 2024年已近落幕，作为创新药领域最前沿路径，多款ADC、双抗及CAR-T药物相继获批上市。纵观2024年，双抗药物可谓是最大赢家，依沃西单抗挑战K药成功，tarlatamab（CD3/DLL3）填补了末线小细胞肺癌的治疗空缺，Zenocutuzumab（HER2/HER3）打破了Her3靶点不可成药的魔咒。国产ADC和CAR-T药物在2024年大放异彩，芦康沙妥珠单抗是TROP2 ADC潜在BIC药物，科济药业的泽沃基奥仑赛成功上市，传奇生物的西达基奥仑赛销售额持续攀升，期待未来国产创新药的优异成绩。药事纵横征稿启事

抗体药物偶联物免疫疗法上市批准细胞疗法临床3期

2024-12-14

·氨基观察

吉利德：想靠CAR-T再赢一次

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月近两年的吉利德，一直在水逆。除了长效HIV疗法，几乎没有什么好消息，尤其是在吉利德持续加大布局的抗肿瘤领域，甚至可以说是越努力越失望。不仅在TIGIT这些布局上吃尽苦头，今年以来，Trodelvy临床接连失利，导致收购Immunomedics的210亿美元巨资大概率难以收回，在CD47领域49亿美元的投资更是血本无归。当然，即使交过了巨额学费，吉利德仍然再为增长而战，活跃在肿瘤BD领域，押注新的产品、新的技术。而眼下，相比这些更早期的赌注，吉利德显然更希望靠CAR-T再赢一次。日前，其合作伙伴Arcellx在ASH会上公布的BCMA CAR-T疗法anito-cel的临床数据，更让吉利德坚定超越传奇生物的信心。主打安全性亮点的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其认为这将是一款BIC产品；加上Kite已经具备的大规模生产能力及CAR-T商业化网络，其认为anito-cel有能力角逐CAR-T这一近千亿市场。这一次，吉利德会如愿吗？ / 01 / CD19 CAR-T的下坡路 2017年斥资119亿美元收购Kite，是吉利德转向肿瘤领域的关键举措，这让其获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta，更是一跃成为全球细胞与基因治疗的领头羊。 Yescarta也成了吉利德肿瘤板块的当家花旦，曾力压诺华、百时美施贵宝等竞争对手。2022年，Yescarta首次跨过10亿美元门槛，销售额达到11.6亿美元，2023年销售额继续走高，同比增长24%达15亿美元。作为一款药物，Yescarta已经非常成功。另一款CD19 CAR-T疗法Tecartus，在2023年也为吉利德贡献了3.7亿美元的销售额。可以说，吉利德在CAR-T赛道，风光无两。当然，对比吉利德的超百亿美元的并购手笔，释放的潜力还远远不够。只不过，目前，美国获批上市的CD19 CAR-T疗法，已经多达5款，在激烈的市场竞争中，吉利德的CAR-T疗法似乎开始卖不动了。今年三季报显示，Yescarta和Tecartus共计总销售额为14.86亿美元，同比增长6%。不过，如果单看三季度，Yescarta和Tecartus的销售额分别为3.87亿美元和0.98亿美元，环比分别下降7%和8%。对此，吉利德表示，销售额下降是因为美国境内外竞争激烈，预计这种竞争将持续到2025年，公司将与政府机构和医疗保健协会合作，继续专注于扩大Yescarta、Tecartus的总体使用率。作为对比，Yescarta的直接对Breyanzi，由于安全性表现更好以及适应症扩展等因素，还在快速增长。三季度，Breyanzi销售额达2.24亿美元，同比增长143%，前三季度销售总额达4.84亿美元，同比增长84.03%。 Tecartus也要在急性淋巴细胞白血病领域，直面新一代CD19 CAR-T疗法的追赶。11月中旬，Autolus研发的CD19 CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。尽管52.5万美元的定价显著高于Tecartus的46万美元，但由于安全性优势，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。因此，Autolus对于未来的商业化，颇为乐观。好在，吉利德还有新的CAR-T赌注。 / 02 / 41亿美元押注BCMA CAR-T 在CD19 CAR-T领域高歌猛进之际，吉利德还将眼光瞄向了另一大靶点，BCMA。尽管这一领域已经有了Carvykti这一强悍的对手。 2022年12月，吉利德看中了名为Arcellx的创新细胞疗法公司，并通过Kite与之签订了合作和许可协议，以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑，总交易金额41.25亿美元的代价，获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。吉利德之所以以超40亿美元的价格，买下仅处于临床2期的anito-cel，是因为其早期100%的ORR数据有点过分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的数据毫不逊色，甚至，anito-cel临床选择了更难治的患者，而在此基础上，它又获得了更好的研究数据。理想预期中，只要anito-cel能够维持这样的数据，成功上市就将是CAR-T领域的新王登基，完全不需要担心它的商业化。 2023年11月，吉利德又追加2.85亿美元，扩大与Arcellx的合作，获得了后者的在研疗法ACLX-001的研发许可。显然，吉利德对Arcellx的技术，寄予厚望。 Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制，其中就包括经典的单次输注CAR-T（称为ddCARs）。据Arcellx介绍，D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂，具有疏水核。当用于CARs时，其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导，其设计目的是提高靶标特异性，同时增强结合亲和力。而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。这或许能为其带来疗效和安全性优势。事实上，在技术和早期数据的支持下，Arcellx原计划在anito-cel 2期临床试验iMMagine-1结束后，直接向FDA递交BLA申请，争取加速获批。但由于一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。据Arcellx披露，患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开这一点，或许还与其过高难度的临床试验设计相关。吉利德和Arcellx希望通过入组更多更难治的患者，获得质量更高的临床数据，以期更快获批，不过却适得其反。好在后续FDA解除了anito-cel临床搁置，而从最新的数据来看，Arcellx的坚持与冒险似乎没有白费。 / 03 / Me too还是BIC 2024年的ASH大会上，除了BTK抑制剂大受关注，另一个备受关注的主题就是，anito-cel能否挑战Carvykti。早在Arcellx公布摘要数据时，一些分析师就看好anito-cel有BIC的潜力，或许未来将成为 Carvytki的有力竞争对手。然而，从最终其在ASH会上公布的数据来看，疗效似乎不如Carvytki。参加anito-cel 2期关键性 iMMagine-1研究的86名患者的初步结果显示，中位随访9.5个月时，ORR为97%，CR/sCR为 62%；中位PFS为30.2个月，中位随访时间为38.1个月，未达到中位总生存期。虽然跨临床对比并不准确，但根据传奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7个月中位随访中，97名RRMM患者的ORR为98%，83%为严格完全缓解（CR），mPFS为34.9个月。显然Carvytki的样本量更大，mPFS时间更长。或许是为了回应市场对于PFS的关注，在ASH的投资者交流中，Ciara L. Freeman教授介绍iMMagine-1研究时候特意提到：通过延长随访期，接受治疗患者的中位无进展生存期达到34个月。当然，相比疗效，anito-cel更推崇自己的安全性。众所周知，CAR-T疗法常常会带来神经毒性和CRS（细胞因子综合征）等副作用，而迄今为止，在1期和 iMMagine-1 研究中给药的150多名患者中，均未观察到anito-cel的迟发性神经毒性，包括无帕金森综合征、无颅神经麻痹和无吉兰-巴利综合征。 CRS方面也相对更好，84% (49/58)接受治疗的患者出现了CRS事件，2% (1/58)的患者出现了3级或更高级别的CRS事件。不过，anito-cel仍然无法避免CRS相关死亡，市场担忧，当临床试验扩大规模和延长时间后，未来anito-cel是否能保持一如既往的安全。到底是me too还是BIC，显然直接关乎anito-cel作为后来者的商业化前景。关于这一点，无论Arcellx CEO还是Kite副总裁Cindy Perettie，在接受采访时均直言，基于现有数据，认为anito-cel是绝对的同类最佳产品。并且Cindy强调基于Kite的开发专业知识，及作为全球细胞治疗制造领导者的能力，“我们已经将全球周转时间缩短到14-19天，这些经验都将应用到Arcellx的构建中”。而作为直接的对比者，无论强生还是传奇生物的高管在ASH会议期间，均强烈捍卫了Carvykti，认为将其与anito-cel进行比较，“存在缺陷，因为在数据公布之前样本量、人群和随访方面存在明显差异”。传奇生物CEO更是在发言中表示，坚信Carvykti已经被证明是多发性骨髓瘤治疗领域的领导者。不过，相比Arcellx的自信，市场对于其在ASH会议上的表现并不满意，其股价在周一下跌了2%，可能是担心市场空间不够大。对此，Arcellx首席医疗官克里斯·希利表示，所有人都在问我们，与强生和传奇生物竞争难道不会非常困难吗？他认为，强生也表示凭借其生产能力，可能只能占据约一半的市场份额，这会为另一个竞争者留出空间。二线及以上CAR-T多发性骨髓瘤市场最终可能价值120亿美元，如果CAR-T疗法进入一线治疗，市场规模可能会更大。但在那之前，Anito-cel仍要回答一个关于未来风险/收益比能否持久提升的问题。对于吉利德来说，这又是一场前途未知的冒险。后发性外加强生作为多发性骨髓瘤市场霸主本身的底蕴，让一切都变得不确定起来。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

免疫疗法细胞疗法并购基因疗法临床研究

100 项与利基迈仑赛相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11990	-	L01XX	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
套细胞淋巴瘤	美国	Juno Therapeutics, Inc.	2024-05-31
慢性淋巴细胞白血病	美国	Juno Therapeutics, Inc.	2024-03-18
小淋巴细胞淋巴瘤	美国	Juno Therapeutics, Inc.	2024-03-18
B细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
B细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
B细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
难治性高级别 B 细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
难治性高级别 B 细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
难治性高级别 B 细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
难治性高级别 B 细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2023-05-25
大B细胞淋巴瘤	加拿大	Celgene, Inc.	2022-05-06
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2022-04-04

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性套细胞淋巴瘤	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
复发性套细胞淋巴瘤	申请上市	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
难治性套细胞淋巴瘤	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
难治性套细胞淋巴瘤	申请上市	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
复发性滤泡性淋巴瘤	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
复发性滤泡性淋巴瘤	申请上市	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
难治性滤泡性淋巴瘤	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
难治性滤泡性淋巴瘤	申请上市	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-01-30
难治性慢性淋巴细胞白血病	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2023-11-18
复发性慢性淋巴细胞白血病	申请上市	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2023-11-18

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03331198 (TRANSCEND CLL 004, ASH2024) 人工标引	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病	118	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) 50 × 10^6 CAR+T cells	構淵範醖顧鬱襯醖夢獵(膚顧鹽廠簾獵壓壓壓範) = 醖壓鬱獵醖製選餘蓋鑰壓積餘衊鏇壓繭製築衊 (餘糧淵選遞膚範構顧蓋 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT03331198 (TRANSCEND CLL 004, ASH2024) 人工标引	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病	118	Lisocabtagene MaraleucelLisocabtagene Maraleucel (liso-cel)venetoclax (DL2 100 × 10^6 + PEAS + only prior BTKi exposure and were venetoclax naïve)	構淵範醖顧鬱襯醖夢獵(膚顧鹽廠簾獵壓壓壓範) = 襯鹹範餘構積夢積夢齋壓積餘衊鏇壓繭製築衊 (餘糧淵選遞膚範構顧蓋 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) + Ibrutinib (ibr)	簾鬱顧齋醖醖簾淵淵齋(蓋淵製廠蓋觸築膚願鑰) = Any-gr CRS occurred in 45 (80%) pts (gr ≥ 3, n = 2 [4%]) 窪簾窪糧鏇繭鬱鹹鏇廠 (襯膚遞壓衊壓範鏇構範 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)		-	2024-12-09
ASH2024	N/A	难治性滤泡性淋巴瘤	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	獵壓淵範選鑰鏇齋獵窪(窪範襯憲範選齋顧獵廠) = 1% (no grade 4/5) 鏇築膚鏇餘蓋醖膚構鬱 (衊蓋廠齋膚構鏇繭鬱廠 ) 更多	-	2024-12-09
NCT04245839 \| NCT03105336 (ASH2024) 人工标引	临床2期	滤泡性淋巴瘤末线 \| 三线	101	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	齋醖憲鏇衊獵願簾窪構(範窪襯窪顧膚積鏇鹽膚): RR = 1.25 (95% CI, 1.09 ~ 1.45) 更多	积极	2024-12-08
NCT04245839 \| NCT03105336 (ASH2024) 人工标引	临床2期	滤泡性淋巴瘤末线 \| 三线	101	Axicabtagene CiloleucelAxicabtagene Ciloleucel (axi-cel)	齋醖憲鏇衊獵願簾窪構(範窪襯窪顧膚積鏇鹽膚): RR = 1.25 (95% CI, 1.09 ~ 1.45) 更多	积极	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	獵糧鏇壓鬱網艱襯襯膚(淵餘餘鹹憲衊簾糧顧襯) = mostly low grade, was reported in 64% of pts 壓蓋淵繭膚醖窪鏇遞餘 (壓繭積齋醖鬱醖鑰鹽網 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	鬱選願築艱餘構艱餘築(鏇鬱製廠願壓鑰鹹網餘) = 選鹽製窪襯糧範糧廠願襯憲構醖襯夢壓構憲繭 (鏇窪構餘遞齋艱築壓築, 45.1 ~ 58.5) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	糧製鑰淵積獵夢網蓋顧(鹹鑰願壓觸壓鑰願網築) = any grade, 0.09 [0.04‒0.18]; grade ≥ 3, 0.09 [0.01‒0.75] 糧鬱範膚糧觸膚製糧簾 (選製網築廠網鑰鑰選觸 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel)		-	2024-12-08
ASH2024	N/A	-	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	選夢膚鑰壓鬱艱製鏇壓(醖襯築蓋淵窪衊醖選憲) = 45% (grade 1, 37 pts; grade 2, 17 pts; 1 pt each with grade 3, 4, and 5) 艱鹽繭醖鬱窪繭餘蓋鑰 (範襯築襯憲鏇遞憲選簾 ) 更多	-	2024-12-08
SOHO2024	N/A	-	-	Liso-cel	選簾淵觸觸廠構壓鏇蓋(獵憲醖淵襯襯鑰餘餘憲) = 構願構襯繭顧餘選襯餘艱膚鬱獵襯鬱壓齋範製 (鹽餘膚遞築簾積廠網醖 ) 更多	-	2024-09-04
SOHO2024	N/A	-	-	Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)	艱鏇艱鏇構齋齋艱顧製(鹹鹹廠淵淵鹽網夢選夢) = Eight (27%) patients died, including 7 because of disease progression 齋築夢鹽鹹衊範膚觸鏇 (繭糧蓋蓋鏇製顧壓餘構 ) 更多	-	2024-09-04