Buprenorphine

儿童并非成人的缩小版，其独特的生理发育特点决定了他们在用药时面临着与成人截然不同的安全风险。药物不良反应（ADRs）是导致儿童患病和死亡的重要原因，但当前儿科药物安全研究却因临床数据匮乏和过度依赖成人研究而存在巨大证据缺口。中南大学湘雅药学院曹东升教授、蒋德军副教授、邓友超副教授团队开发了一套专门针对儿童群体的药物不良反应预测计算框架，研究成果已发表在国际权威期刊《Communications Chemistry》（中科院1区Top）上。该研究整合了共识驱动的信号检测、多层次生物学特征和可解释的机器学习方法，为儿科药物安全评估提供了创新性的解决方案。研究摘要图unsetunset儿童用药安全：一个被忽视的临床难题unsetunset 药物不良反应是全球范围内导致患病和死亡的主要原因之一，给医疗系统带来了巨大的临床和经济负担。在所有患者群体中，儿童因其独特的生理特征和持续发育特点，成为药物治疗中尤为脆弱的人群。儿童器官系统尚未成熟，且药物代谢酶的表达呈现明显的年龄依赖性，这些因素显著影响了药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）。与成人相比，药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄均发生明显改变。 药物不良事件（ADEs）占儿科住院患者的10%，其中近一半属于危及生命的严重不良事件。儿童ADR的发生率从0.6%到16.8%不等，其中约3.9%为严重或致命性反应。更令人担忧的是，高达90%的住院儿童接受超说明书处方用药，这使他们暴露在未经评估的用药风险中。然而，伦理挑战和招募障碍限制了儿科临床试验的开展，导致高质量安全数据的匮乏。因此，儿科药物安全监测仍然不足，迫切需要专门的研究、强有力的药物警戒体系和个体化治疗指南，以降低儿童面临的高ADR风险。unsetunset研究亮点：填补儿科药物安全数据空白unsetunset 本研究的核心创新主要体现在三个方面：高质量儿科数据集的构建、多层次生物学特征的引入，以及儿童与成人模型不可相互迁移的实证证明。 首先，构建了迄今为止规模最大、质量控制最严格的儿科药物–不良反应数据集。研究团队系统整理了FDA不良事件报告系统（FAERS）2004–2024年间的全部报告，共筛选出约140万份明确涉及0-14岁儿童的不良反应记录，覆盖从新生儿到青春前期等多个关键发育阶段。图1展示了数据集的构建流程以及真实世界中儿童 ADR 报告的整体分布特征：不同年龄段儿童的不良反应报告呈现明显的年龄依赖性，在新生儿期和青春前期出现高峰，不同发育阶段对应的药物暴露类型和不良反应谱也存在显著差异。图1.基于FAERS（2004-2024）的儿科药物警戒数据集构建与特征分析 在数据标注方面，研究针对儿童ADR中“严重但罕见”和“常见却复杂”并存的特点，综合使用了PRR、ROR、BCPNN和EBGM四种在药物警戒领域具有互补优势的信号检测方法，通过投票机制筛选在多种方法中均表现稳定的药物–ADR关联。图2 对比了这四种方法在识别FDA黑框警告 ADR 和常规 ADR 中的表现差异，验证了共识策略在平衡灵敏度与特异性方面的有效性。最终，研究构建的数据集涵盖2,363种药物和230个具有明确临床意义的不良反应终点。图2.四种信号检测方法的比较分析，展示ROR、PRR、EBGM和BCPNN在识别不良反应中的表现 其次，创新性地引入了多层次生物学指纹特征（BioFeat）。传统的药物不良反应预测模型多依赖化学结构指纹（如Morgan指纹、RDKit描述符）。这类方法虽然能够捕捉分子结构信息，但难以解释药物在生物体内引发不良反应的具体机制。本研究采用的BioFeat框架涵盖分子、靶点、生物网络、细胞和临床五个层次共25个细分层级的生物学描述符，提供了多层次的生物学背景信息。 结合XGBoost机器学习算法，BioFeat显著提高了模型的稳定性和整体预测能力（ROC AUC：0.7177，PRC AUC：0.5456，准确度：0.7259;详见论文原文表1）。图3的对比分析表明，在样本量较少的情况下，BioFeat 依然能够保持稳定的预测性能，而传统的化学指纹方法则表现出明显的性能波动。这一特性对于儿科药物安全研究尤为重要，因为儿童ADR数据本身就相对稀缺，模型需要在小样本条件下依然保持可靠的预测能力。图3.不同分子表示方法的性能比较，BioFeat在样本量较少的情况下仍保持优异性能 第三，系统性地证实了儿童与成人ADR预测模型存在本质性差异，无法相互迁移。 尽管在实际临床实践中，儿科用药安全评估长期依赖成人研究数据进行外推，但本研究通过大规模跨领域验证实验明确表明，这种做法在计算模型层面并不可行。 研究分别构建了儿童–儿童模型和成人–成人模型，两者在各自领域内均表现稳健（ROC AUC 中位数分别为 0.7005 和 0.6913）。 然而，当尝试将成人模型应用于儿童数据，或将儿童模型应用于成人数据时，模型性能急剧下降（儿童到成人：0.4463，成人到儿童：0.4315），几乎接近随机猜测水平。 图4直观展示了这一跨年龄领域的模型迁移性能评估结果，所有跨领域应用的性能下降均达到高度显著水平（p < 0.001）。这一发现从计算建模角度再次印证：儿童独特的生理发育特点使其药物不良反应模式与成人存在本质差异，必须采用专门针对儿童的建模方法，而不能简单依赖成人数据推断。图4.ADR预测模型在不同年龄段的可转移性评估unsetunset新生儿用药风险：从“灰婴综合征”到母体药物暴露unsetunset 新生儿是特别脆弱的人群，由于生理系统尚未成熟，他们对药物干预极为敏感。研究模型成功识别了大量新生儿不良药物反应，所有预测结果均有文献证据支持，证明了模型具有稳健的预测性能。（详见论文原文表2） 研究成功识别了氯霉素——一个具有历史意义的新生儿药物毒性案例。这种抗生素因在新生儿中引起致命的“灰婴综合征”而广为人知，主要表现为进行性发绀、血管塌陷，最终常导致死亡。其发病机制是新生儿肝脏葡萄糖醛酸化途径尚未成熟，导致药物在体内大量蓄积。此外，模型还预测了苯甲醇（一种常见的药用防腐剂）相关的新生儿不良反应。这种物质与早产儿的“喘息综合征”密切相关，由于早产儿代谢途径尚未发育完善，导致有毒的苯甲酸在体内蓄积，引发代谢性酸中毒和神经系统并发症。 为了进一步理解模型预测的关键驱动因素，研究利用SHAP可解释性分析方法对特征重要性进行了评估（图5）。结果显示，临床层面特征（28.0%）和生物网络层面特征（21.4%）对新生儿黄疸预测贡献最大，而传统的分子结构特征仅占13.6%，再次印证了多层次生物学特征在儿科ADR预测中的独特价值。图5.模型消融分析与新生儿黄疸预测的SHAP特征重要性分析 在母体精神健康领域，抑郁症发病率在孕期显著升高，精神药物使用日益普遍。美国阿片类药物滥用问题的蔓延，进一步加剧了母体用药暴露的风险，给新生儿健康带来了严峻挑战。丁丙诺啡和美沙酮等阿片类药物与新生儿呼吸系统疾病和戒断综合征显著相关。同时，某些抗抑郁药显示出与新生儿呼吸、神经和发育并发症的复杂关联。这些发现充分说明，新生儿神经生物学系统对母体药物暴露极为脆弱，迫切需要建立全面的风险评估体系和针对性的干预策略。unsetunset儿童与成人ADR差异揭示发育药理学鸿沟unsetunset 研究构建了一个全面的药物-ADR网络，通过可视化方式展现预测结果，并系统比较了儿科与成人的ADR特征，网络中识别的所有儿科ADR都有文献证据支持。该网络展示了儿童和成人共有的ADR，以及在儿科患者中独特观察到的ADR。图6.儿童-成人药物-ADR网络图，展示不同年龄组的ADR差异 分析确定了区分儿科药物安全与成人药理学的三个关键因素：代谢不成熟、发育神经可塑性和器官特异性脆弱性。儿童的肝酶系统和肾脏清除机制与成人存在根本差异，导致药物代谢和排泄模式显著不同。例如，茶碱和氟西汀等药物可引起新生儿黄疸、脑水肿和呼吸抑制等ADR，这正是由于代谢途径尚未成熟，使儿童更容易受到药物毒性的影响。神经系统的发育可塑性使儿科药理学变得更加复杂。阿立哌唑和氟西汀等神经系统药物在儿童中的不良反应谱与成人显著不同，表现为对肌肉僵硬、认知障碍和神经功能紊乱更为敏感。需要强调的是，这些差异并非简单的剂量问题，而是源于儿童期特有的神经网络发育过程。此期间进行的药物干预可能显著影响神经发育轨迹，形成一个动态而敏感的生理状态。 器官的特异性脆弱性进一步凸显了儿科与成人药理学之间的巨大差异。儿童心血管和呼吸系统正处于快速发育成熟阶段，与成人相比面临着独特的用药安全风险。洛沙坦和普伐他汀等药物充分体现了这些差异：在成人中主要表现为心血管系统变化，而在新生儿中则以代谢紊乱为主。unsetunset研究意义与未来展望unsetunset 本研究提出了首个综合性的儿科药物警戒框架，创新性地将共识驱动的信号检测方法与基于层次化生物学指纹特征的机器学习建模相结合。通过在FAERS数据库中应用稳健的投票机制构建大规模儿科特异性ADR数据集，并系统整合多层次生物学特征，本研究为特殊人群的药物安全研究提供了可借鉴的方法学框架。 研究结果揭示了儿童与成人在药物不良反应谱上的实质性差异，表明儿童药物安全必须进行独立评估，不能简单依赖成人数据进行推断。通过这一计算框架，研究团队成功识别了多个具有历史意义的儿科ADR案例，包括氯霉素诱导的灰婴综合征等有充分文献记载的典型病例。这些发现充分说明，建立独立的儿科药物警戒系统至关重要。 需要指出的是，尽管研究采用了严格的数据预处理和多方法共识策略来控制数据质量，但基于自发报告系统的数据仍存在漏报、报告偏倚和临床异质性等固有局限。此外，本研究将儿科人群定义为0-14岁，这一范围不可避免地涵盖了多个生理特征迥异的发育阶段。未来研究若能整合更精细的年龄分层数据和纵向临床随访信息，将有望进一步提高模型的准确性和临床适用性。 本研究为儿科药物不良反应预测提供了一套系统化的方法框架，填补了特殊人群药物警戒研究的重要空白。研究不仅揭示了儿童与成人在药物安全性上的本质差异，更构建了可实际应用的计算预测流程，为提升儿科用药安全和完善药品监管风险评估提供了有力的技术支撑。 投稿人 | 田  垚 责   编 | 许燕红 审   核 | 蒋德军

2025年12月末，绿叶制药集团烟台总部的一间会议室里，集团高层管理团队正在进行年度战略复盘。窗外寒风凛冽，室内却气氛热烈。墙上的屏幕清晰地展示着集团过去十年的全球化足迹：从2014年在香港的首次公开募股到2016年对瑞士Acino公司透皮释药业务的里程碑式收购再到自主研发的创新微球制剂瑞可妥®（棕榈酸帕利哌酮注射液）和戈舍瑞林微球相继在中国、美国、欧洲等市场获批上市 绿叶制药的国际化版图已然成型。 根据初步统计，2024财年，绿叶制药的海外业务收入预计将超过集团总收入的15% ，其中部分核心产品已开始在欧美市场与行业巨头正面交锋。这无疑是一份值得骄傲的成绩单。然而，对于以“成为全球领先的创新型制药企业”为愿景的绿叶制药而言，这仅仅是序章。摆在管理层面前的核心议题是：在成功通过资本运作和技术突破敲开国际市场大门之后，绿叶制药应如何实现从“市场进入者”到“有力竞争者”的身份转变？          面对MNCs在研发、品牌、渠道等方面根深蒂固的优势，下一步的战略重心应该放在何处？是继续寻求大规模并购以快速扩充产品线和市场覆盖，还是集中资源深化内部研发，打造更多“同类首创/最佳”（First-in-class/Best-in-class）的重磅产品？亦或是，将重心全面转向商业化能力的建设，尤其是在全球最大的医药市场——美国，如何才能最大化已上市产品的市场潜力？这一系列问题，不仅关乎绿叶制药能否实现其跻身全球50强的中期目标，更深远地影响着其能否真正意义上“冲出MNC的包围圈”，在全球医药行业的价值链顶端占据一席之地。《大牛聊出海跨境》牛建涛老师通过对绿叶制药过去三十年，特别是近十年国际化路径的深入剖析，将为解答这些问题提供关键的线索与洞见。 绿叶制药的“前传”——从本土新星到国际化萌芽  (1994-2013)         任何一家企业的成功都非一蹴而就，绿叶制药的全球化雄心，根植于其成立后近二十年的深厚积累。这一时期，绿叶制药完成了从一家地方性药企到具备国际视野和初步实力的本土龙头的蜕变。 1、创立与早期积累：植入“创新”与“国际化”的基因 (1994-2006)         1994年，绿叶制药在山东烟台成立。与当时国内众多以仿制药为主要商业模式的药企不同，绿叶制药的创始团队从一开始就将“创新”视为企业的生命线。这种前瞻性的思维在公司成立初期便得以体现。1998年，在公司尚处规模不大的阶段，便毅然成立了知识产权部和国际合作部。这在当时的中国制药行业是极为罕见的。此举不仅是为了保护自身研发成果，更是为日后与国际伙伴的合作以及产品出海扫清了障碍，初步确立了“创新”与“国际化”的双轨发展目标。         紧接着的1999年，绿叶制药成立了研发中心，并高瞻远瞩地按照欧美GMP（药品生产质量管理规范）标准来设计新厂房 。这一决策在当时看来投入巨大，甚至有些“超前”，但却为公司产品在十余年后顺利通过欧盟的严苛审查、获得进入发达国家市场的“通行证”埋下了至关重要的伏笔。可以说，绿叶制药的国际化之路，并非始于某一次海外收购，而是源于创立之初就植入企业文化深处的质量标准和全球视野。 2、内生增长与外延并购的“双轮驱动” (2007-2013)         进入21世纪的第一个十年，绿叶制药开始通过“内生增长+外延并购”的双轮驱动模式，加速在国内市场的扩张和核心治疗领域的聚焦。2007年，公司完成了一系列关键的国内收购，包括南京康海、南京思科和北大维信，一举强化了其在肿瘤和心血管这两大核心治疗领域的产品线 。随后在2010年，通过收购四川宝光药业，进一步补强了内分泌与代谢系统产品线 。         在国内市场整合的同时，绿叶制药的研发实力也获得了国家级的认可。2010年，公司获批建设“长效和靶向制剂国家重点实验室” 。这标志着其在微球、脂质体等复杂制剂技术领域的研究已处于国内领先地位。这些技术平台，后来成为绿叶制药挑战MNC技术壁垒、实现差异化竞争的“杀手锏”。         2013年，是绿叶制药国际化准备期的关键节点。这一年，公司的固体制剂生产线及外用/口服制剂车间双双通过了欧盟GMP的现场检查 。这不仅意味着绿叶制药的生产质量管理体系已与国际最高标准接轨，更实质性地为其产品出口欧洲市场铺平了道路。至此，经过近二十年的积累，绿叶制药已经手握“创新技术”、“资本储备”（通过国内业务积累）和“国际准入资质”三张王牌，万事俱备，只待一个撬动全球化进程的支点。 破浪出海——全球化战略的加速与深化  (2014-2025)         如果说2013年之前是绿叶制药的“蓄力期”，那么2014年香港上市则正式吹响了其全面进军全球市场的号角。在随后的十年里，绿叶制药以一种超常规的速度，完成了从产品出海到全球化运营的惊人跨越。 1、资本的翅膀：香港上市与全球视野 (2014) 2014年7月，绿叶制药在香港联合交易所主板成功上市 。选择香港作为上市地，本身就是其全球化战略的重要一步。香港作为国际金融中心，为绿叶制药提供了对接全球资本的平台，极大地增强了其融资能力和国际知名度。这次IPO不仅为公司带来了充裕的资金，更重要的是，它向全球市场传递了一个清晰的信号：这家中国药企已经做好了参与全球竞争的准备。上市所募集的资金，成为了绿叶制药后续一系列大规模海外并购的“弹药库”。 2、 “蛇吞象”式并购：快速构建全球商业版图 手握资本利器，绿叶制药的国际化路径并没有选择从零开始、缓慢渗透的传统模式，而是采取了更为激进和高效的并购策略，通过收购成熟的海外资产，以“空间换时间”，快速切入全球产业链的核心环节。 A、收购Acino透皮业务 (2016)：获取核心技术与欧洲市场“桥头堡” 2016年，绿叶制药斥资2.45亿欧元，收购了瑞士知名制药集团Acino旗下的全球领先的透皮释药系统（TDS）业务 。这笔交易堪称绿叶制药国际化进程中的“开篇之作”，其战略意义远超交易金额本身。 首先，它让绿叶制药获得了一个全球顶尖的技术平台。 透皮释药技术壁垒高，市场长期被少数欧美企业垄断。通过这次收购，绿叶制药不仅获得了包括卡巴拉汀、丁丙诺啡、芬太尼等一系列已上市或在研的TDS产品，更重要的是，它将Acino在这一领域积累数十年的研发能力、生产设施和专业人才悉数收入囊中。这使得绿叶制药一跃成为全球TDS领域的有力竞争者，能够与诺华等原研巨头在利斯的明透皮贴剂等产品上直接对垒 。 其次，它为绿叶制药在欧洲建立了一个稳固的“桥头堡”。 Acino的TDS业务不仅拥有位于德国的先进生产基地，还有一个覆盖欧美主流市场的成熟商业化网络。这意味着绿叶制药不再是单纯的产品出口方，而是在欧洲拥有了本地化的生产、注册、销售和市场推广能力，为其后续自研产品进入欧洲市场奠定了运营基础。 B、整合阿斯利康思瑞康业务 (2018)：瞬间获得全球商业化体系 如果说收购Acino是“技术+区域”的布局，那么2018年对阿斯利康旗下中枢神经领域重磅药物思瑞康®（Seroquel®）及其缓释片在全球51个国家和地区的业务收购，则是一次纯粹的“商业平台”型收购 。 思瑞康®是一款成熟的“重磅炸弹”级药物，拥有极高的品牌知名度和稳定的现金流。收购该业务，首先为绿叶制药带来了可观的即时收入和利润，优化了公司的财务结构，为其持续的高研发投入提供了支持。 更深远的意义在于，绿叶制药通过这笔交易，一夜之间获得了一个覆盖全球51个国家和地区的商业化网络，包括在这些市场的销售团队、分销渠道、市场准入和药品注册能力。自行搭建这样一个庞大的全球网络，可能需要数十年时间和难以估量的投入。而绿叶制药通过一次收购就完成了这一过程，极大地加快了其全球化商业体系的建设速度。这个平台不仅用于思瑞康®的持续销售，更重要的是，它成为了绿叶制药后续自研新药（如瑞可妥®）在全球上市的现成通路。 3、“借力打力”：战略合作与网络构建         除了大刀阔斧的并购，绿叶制药也深谙“借力”之道，通过与MNC及全球领先的生物技术公司建立战略合作，丰富产品管线，加速市场渗透。 2019年，绿叶制药与阿斯利康达成协议，授权后者在中国大陆地区独家推广其心血管领域的天然调脂药物血脂康®胶囊 。这是一种双赢的合作：绿叶制药借助阿斯利康在中国强大的心血管领域商业化能力，实现了产品的市场潜力最大化；阿斯利康则丰富了其在相关领域的产品组合。同年，绿叶制药又从西班牙制药公司PharmaMar引进了其创新的抗肿瘤药物Lurbinectedin在中国大陆的开发和商业化权利，这快速补充了其在小细胞肺癌治疗领域的创新管线。这些合作表明，绿叶制药的国际化是开放式的，它善于编织一张全球资源网络，将外部的优势资源整合为己所用。 4、研发“亮剑”：创新成果的全球商业化 并购和合作为绿叶制药搭建了全球化的舞台，而真正能让其在舞台上站稳脚跟、赢得尊重的，是其内生研发的创新成果。依托在长效和靶向制剂领域（特别是微球技术）的长期深耕，绿叶制药迎来了一系列重磅自研产品的收获期。 A、瑞可妥®（Rykindo®）/ERZOFRI®的全球征程： 2021年，中国首个自主研发、拥有自主知识产权的创新微球制剂——棕榈酸帕利哌酮长效注射液（瑞可妥®）在中国获批上市，用于精神分裂症的治疗 。这不仅是一次商业上的成功，更是中国制药在复杂制剂领域的一次重大技术突破。随后，该产品以ERZOFRI®为商品名在美国推进商业化，直接挑战强生公司的Invega系列产品 。这是中国药企首次带着自主研发的、技术壁垒极高的复杂制剂产品，正面进入全球最大的、也是监管最严格的美国市场，其标志性意义不言而喻。 B、戈舍瑞林微球的上市： 2022年，全球唯一的戈舍瑞林长效缓释微球制剂（百拓®）在中国获批，用于前列腺癌和乳腺癌的治疗  。该产品的成功上市，再次证明了绿叶制药在微球技术平台上的全球领先地位。 这些自研核心产品在全球主要市场的陆续上市，标志着绿叶制药的国际化已经从“资本驱动”的1.0阶段，进化到了“创新驱动”的2.0阶段。公司不再仅仅是海外成熟资产的“收购者”和“运营者”，更是全球创新药物的“贡献者”和“竞争者”。 《大牛聊出海跨境》牛建涛老师解码绿叶制药的国际化逻辑         绿叶制药过去十年的国际化实践，并非一系列孤立的商业决策，其背后蕴含着深刻的战略逻辑，可以运用经典的国际化理论框架进行系统性解读。 1、渐进与突变：Uppsala模型的验证与超越 Uppsala国际化过程模型认为，企业的国际化是一个渐进的、学习驱动的过程，通常从心理距离较近的市场开始，通过逐步增加资源承诺的方式，从出口到建立销售子公司，再到海外生产 。         绿叶制药的早期发展在某种程度上遵循了Uppsala模型的逻辑。在2013年之前，其国际化是谨慎和渐进的。例如，从1998年设立国际合作部开始探索 到1999年按照欧美标准建设工厂以获取“知识”和“经验” ，再到2013年最终获得欧盟GMP认证这一关键的“市场准入承诺” 。这个过程充满了学习和经验积累，符合模型中“知识获取-市场承诺”的循环。         然而，自2014年上市之后，绿叶制药的国际化路径显著“超越”了传统Uppsala模型的渐进式步伐。通过大规模的跨境并购，它实现了“蛙跳式”发展，直接进入了心理距离和制度距离都非常遥远的欧美核心市场，并一步到位地获得了生产基地和商业网络。这表明，对于资本雄厚、战略意图明确的后发企业而言，可以通过资本运作来压缩学习曲线，打破渐进式的路径依赖，实现国际化的加速突变。 2、OLI范式下的并购棋局 邓宁的OLI范式（所有权-区位-内部化优势）是解释企业为何进行对外直接投资（FDI）的经典理论 。我们可以用它来完美解构绿叶制药的两大关键并购。 A、所有权优势 (Ownership Advantages)： 绿叶制药进行海外并购的底气何在？其“O”优势在于：1）技术优势：在微球、脂质体等复杂制剂领域拥有国内领先、国际先进的研发能力和技术平台。2）资本优势：香港上市为其提供了强大的融资能力，使其能够支付数亿欧元的收购对价。3.）战略眼光：管理层对全球医药技术趋势和市场机会有敏锐的洞察力。 B、区位优势 (Location Advantages)： 为何选择收购位于欧洲的Acino业务和覆盖全球的思瑞康®业务？其“L”优势在于：1）技术与人才高地：收购Acino的德国/瑞士资产，使其能够直接进入欧洲这一全球制药的创新、制造和人才高地。2）市场准入：直接获得在欧美等主流法规市场的销售许可和渠道，绕过了漫长而充满不确定性的自主申请和市场开拓过程。3）全球网络：思瑞康®业务横跨51个国家，这些市场本身就是极具吸引力的“区位”，为绿叶后续产品提供了现成的销售网络。 C、内部化优势 (Internalization Advantages)： 为什么绿叶制药选择买下这些业务，而不是通过技术许可或销售代理的方式合作？其“I”优势在于：1）技术内化与协同：将Acino的TDS技术完全内部化，可以与自身已有的研发平台产生协同效应，加速新产品开发。2）品牌与渠道控制：完全拥有思瑞康®的品牌和渠道，可以最大化其商业价值，并为自有产品的导入提供完全的战略自主权，避免了在合作关系中可能出现的利益冲突和不确定性。3）降低交易成本：长期来看，拥有并运营一个全球平台，比就每一个产品、每一个市场去进行复杂的授权谈判，交易成本更低，效率更高。 3、网络理论：编织全球资源之网         国际化网络理论强调，企业是通过建立、维护和利用在海外市场的各种网络关系来实现国际化的 。绿叶制药的国际化并非单打独斗，而是典型的网络化战略实践者。它所编织的网络包括： A、资本网络： 通过在香港上市，接入了全球资本网络。 B、商业网络： 通过收购Acino和思瑞康®，瞬间融入了现成的、遍布全球的商业与分销网络。 C、合作网络： 与阿斯利康、PharmaMar等公司的战略合作，是其利用行业内的合作网络来补强自身能力的体现。 D、研发网络： 除了在中国的研发中心，它通过并购和合作，也正在构建一个连接中国、美国、欧洲的全球化研发网络。         综上所述，绿叶制药的国际化是一套复杂的组合策略：它以Uppsala式的渐进学习打下基础，在关键时点利用OLI逻辑进行资本驱动的“蛙跳”，并通过构建多维度的全球网络来巩固和扩大其战果。 挑战与博弈——MNC包围圈中的生存法则         绿叶制药的国际化取得了瞩目的成就，但这并不意味着前路一片坦途。在全球市场上，它必须直面那些拥有百年历史、年销售额动辄数百亿美元的MNC巨头。如何在MNCs构建的严密“包围圈”中生存、发展并最终突围，是其面临的核心挑战。 1、直面巨头：竞争格局分析         一个必须承认的现实是，尽管精确的、分区域、分治疗领域的市场份额数据在公开资料中难以获得，但从其产品布局和市场动态可以清晰地判断，绿叶制药在核心市场面临着极其激烈的竞争。 A、在中枢神经系统（CNS）领域，其核心产品瑞可妥®（棕榈酸帕利哌酮微球）在美国市场的主要竞争对手是强生公司的Invega系列产品（Invega Sustenna®/Trinza®）。强生在该领域深耕多年，拥有强大的品牌效应、医生认知度和渠道覆盖，对于作为新进入者的绿叶制药来说，市场教育和渠道渗透的难度巨大。 B、在肿瘤领域，力扑素®（紫杉醇脂质体）虽然在中国市场曾占据领先地位 ，但在国际市场上，紫杉醇类药物的竞争早已白热化，MNCs如百时美施贵宝等拥有多代化疗及靶向、免疫治疗产品组合，构成了强大的竞争壁垒。 C、在透皮贴剂领域，其收购的利斯的明透皮贴剂则直接与原研厂家诺华的Exelon® Patch竞争 。         除了具体产品的竞争，绿叶制药还面临着MNCs在研发投入、临床试验组织能力、全球品牌营销和政府事务等方面的全方位优势。 2、差异化突围：技术壁垒与市场定位         面对MNCs的强大优势，绿叶制药的突围策略并非全面的正面对抗，而是基于“差异化”的“非对称作战”。其核心武器就是技术壁垒。 A、战略支点：聚焦复杂制剂技术平台。 绿叶制药的战略智慧在于，它没有在需要巨大投入且成功率极低的新靶点药物发现（First-in-class）上与MNCs豪赌，而是选择了一条更为务实的路径：聚焦于高技术壁垒的先进药物递送系统（Advanced Drug Delivery Systems），如微球、脂质体、透皮释药等 。         这些技术平台的共性是“知易行难”，研发周期长、生产工艺复杂、质量控制难度大，形成了很高的技术和工程壁垒。MNCs虽然也有布局，但往往更专注于前端的新分子实体发现。绿叶制药通过在这些“细分技术领域”的长期专注投入，形成了自己的核心竞争力。例如，其微球技术平台能够实现药物长达数周甚至数月的稳定释放，极大地提高了患者的用药依从性，这本身就构成了强大的临床价值和市场差异化优势。 B、市场定位：从“Me-too/Me-better”到“Value-added”。 通过这些技术平台，绿叶制药能够对已验证的成熟药物分子进行剂型创新，开发出“改良型新药”（Value-added medicines）。这类产品风险相对较低，但又能提供显著的临床获益，使其能够在激烈的市场竞争中找到精准的切入点，实现“以点破面”的突围。 3、“水土不服”：海外运营与整合的挑战         并购只是第一步，并购后的整合与运营才是决定成败的关键。绿叶制药在“走出去”的过程中，同样面临着所有中国企业出海都会遇到的挑战。 A、跨文化管理与人才整合： 如何管理一支遍布全球、文化背景迥异的员工队伍？如何将绿叶的企业文化与收购来的欧洲、美国团队的文化进行有效融合？这是一个巨大的管理挑战。 B、驾驭复杂的全球监管体系： 各国药品监管法规、定价和医保报销政策千差万别。绿叶制药需要建立一支强大的全球法规事务和市场准入团队，以应对FDA、EMA等不同监管机构的要求和各国复杂的市场环境。 C、构建自主的全球商业化能力： 尽管通过收购获得了现成的商业平台，但要真正将其转化为推广自研新药的强大能力，还需要持续的投入和精细化的运营。尤其是在美国市场，从零开始组建一支能够与MNCs抗衡的销售和营销团队，其挑战不容小觑 。 面对未来的不确定性，绿叶制药的管理层需要做出艰难的战略抉择： 选项A：深耕现有优势 (Deepen Existing Strengths)。 这是一条相对稳健的道路。即将资源集中于已建立优势的复杂制剂技术平台和CNS、肿瘤治疗领域。持续加大研发投入，推出更多基于这些平台的改良型新药，形成“技术平台-产品-市场”的正向循环，以“工匠精神”将护城河挖得更深。 选项B：开辟新战场 (Open New Fronts)。 这是一条更具想象空间的道路。即利用现有的全球化运营平台和资本实力，通过再一次大规模的战略性并购，进入生物药、细胞治疗等更前沿的治疗领域，开辟新的增长曲线。这条路风险更高，但一旦成功，可能会带来指数级的增长。2020年对博安生物的收购 已经显示出其在这方面的初步探索。 选项C：强化商业化能力 (Strengthen Commercialization)。 这是一条务实且急迫的道路。即在未来3-5年内，将战略重心从“获取资产”转向“价值实现”，投入重金在美国和欧洲建立世界一流的商业化团队，强化市场准入、品牌营销和销售推广能力，确保已上市的创新产品能实现其商业价值的最大化。 这三个选项并非完全互斥，更可能是一种动态的平衡和资源分配的优先次序问题。         在2015年时，绿叶制药的海外收入尚不显著 ，但通过2016年和2018年的两次关键收购，其海外业务已初具规模。数据显示，2019-2022年期间，仅在欧盟和亚太地区（除中国）的销售额就已相当可观，对公司整体收入的贡献率稳步提升 。2024年，其海外销售收入已达39.67亿元人民币，同比增长24.53% ，显示出强劲的增长势头。         绿叶制药的国际化征程，为转型中的中国乃至全球新兴市场的企业提供了一个极具启发性的范本。它的故事说明，后发企业在全球化竞争中，并非只能扮演追随者的角色。通过聚焦于技术壁垒高的细分领域形成差异化优势，果断利用资本杠杆进行跨越式发展，并辅以灵活开放的合作网络，完全有可能在MNC主导的“红海”中开辟出一片属于自己的“蓝海”。         从烟台走向世界，绿叶制药冲出MNC包围圈的探索，是中国制药产业从“仿制”到“创新”，从“本土”到“全球”宏大转型的一个缩影。其前路依然充满挑战，但它已经用过去十年的行动证明，一家有远见、有定力、有执行力的中国企业，完全有能力在全球舞台上“走出国际范”。它的下一盘棋将如何落子，值得整个行业拭目以待。 欢迎大家在评论区讨论和留言。 北京东方原点管理咨询介绍        北京东方原点管理咨询有限公司成立于2011年，从成立之日就定位于为中国客户开拓国际视野，做跨国型人才和企业服务，在十几年的发展过程中，从国际教育、研学到为中国企业提供资讯、咨询、培训和商务考察及资源对接落地服务，赢得了广大客户的认可和好评。 东方原点以“连接中国与世界,助力中国企业国际化为使命”，打造一家连接学术界和企业界、打通科技和“传统行业”、具有全球化视野和全球资源网络的最专业的全球化服务机构。主要业务有： 出海俱乐部及社群：链接各类出海资源，社群共创共建共享，定期邀请不同专家分享出海信息和全球热点及机会。 出海培训：提供线上出海课程、线下公开课、企业内训等培训服务，涵盖企业出海从宏观、中观、微观操作方面； 出海咨询：根据企业发展阶段和行业状况，提供基于项目制或者陪伴式出海管理服务，涵盖全球地缘政治及目的国分析、战略及顶层设计、运营、数字化、营销、人力及组织、跨文化管理、品牌、供应链、合规、ESG及方面； 海外建厂：链接国际国内知名设计院、建厂专家，深入分析海外投资设厂的优劣势与成本对比，为企业决策提供依据，并推荐建厂服务商； 海外商务考察：围绕东南亚、日韩、中东、欧洲、美国墨西哥、非洲、南美定期组织企业家商务考察，亲临当地与政府、中国大使馆、商协会、高校与研究机构、产业园区、当地优秀企业、中资出海优秀企业进行面对面交流； 海外陪跑：陪同客户直接到海外业务现场协助方案落地。 出海基础服务及资源链接：提供海外公司注册、工商税务服务、ODI备案、海外公司架构搭建、身份规划、海外留学、人才招聘及EOR雇佣、出海目的地经销商及渠道、海外专业人才及服务机构、海外政府及商协会、寻找合作伙伴、投融资、家族基金与信托等资源服务，解决企业出海从基础服务到高级资源链接功能。 联系电话：18701336815;      邮箱：1138130719@qq.com 视频号           公众号            微信号