Epcoritamab

在创新与效率的天平上，巨头们正上演着一场无声的角力。 制药巨头2024年财报相继出炉，研发投入的数字不只是枯燥的财务指标，往往还折射出企业战略的取舍、技术的博弈与市场的暗流涌动——默沙东研发投入骤降41%，以179亿美元的投入蝉联榜首，近乎断崖的降幅背后，是管线与收购策略的起与浮；艾伯维则以66.7%的激进增长挤入前五，完成了一轮自我革命…… 这是一年一度的关于“钱往何处去”的全球实验：有人砍掉早期管线以规避风险，有人吞下百亿标的换取技术跃进。研发投入的涨跌曲线，实则是制药巨头们对未来地位的竞标，也是创新药浪潮的风向标。 2024年制药巨头研发投入TOP10 No.1 默沙东 2024年，默沙东研发投入下降了41%，但仍以179.38亿美元居制药巨头首位。 这一显著降幅主要跟收购活动和研发效率优化有关。2023年默沙东因108亿美元收购Prometheus Biosciences和与第一三共总对价220亿美元的ADC药物交易导致研发投入激增，而2024年未进行同等规模的收购。对内，默沙东注重研发效率优化，减少早期项目的重复投入，并将资源集中在ADC这类重点赛道的中后期临床项目。 肿瘤领域的Trop2 ADC 、HER3 ADC与联合疗法的投入处于较高优先级。2024年，默沙东宣布K药皮下制剂新剂型III期研究成功，给药时间缩短至2-3分钟；K药联合Nectin-4 ADC药物Padcev获批一线治疗尿路上皮癌，成为首个“PD-1+ADC”组合疗法。 目前，HER3 ADC MK-1022已进入上市申报阶段，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Trop2 ADC MK-2870获多项突破性疗法认定，针对三阴性乳腺癌和EGFR突变非小细胞肺癌。默沙东通过2.08亿美元收购Abceutics公司强化ADC技术平台。 同时，公司通过合作与授权引入外部创新以降低自研风险，例如从礼新医药引进PD-1/VEGF双抗LM-299等。 疫苗领域，HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9在2024年因为中国市场竞争饱和出现销售下滑，默沙东1月宣布该疫苗男性适应症在华获批被视为拓展市场的重要策略。因为中国市场HPV疫苗需求疲弱和国产厂家的激烈竞争，默沙东计划暂停向中国市场供应“佳达修”HPV疫苗至2025年中，同时积极推动迭代多价HPV疫苗的开发以应对竞争。 此前收购Prometheus Biosciences获得的自免疾病领域溃疡性结肠炎和克罗恩病候选药物，已进入临床后期阶段。心血管与代谢领域口服PCSK9抑制剂和GLP-1R/GCGR双重激动剂预计2025年公布关键数据，默沙东同样试图切入减肥药市场。 总体上看，2024年默沙东的研发投入虽大幅下降，但通过聚焦肿瘤、疫苗等核心领域战略合作补强管线和适应症拓展，一定程度上维持了创新竞争力。未来还需应对专利到期和新兴市场竞争，同时通过技术革新提升研发效率，可重点关注其ADC药物的商业化进展及代谢等领域新药的临床数据披露。 No.2 强生 2024年强生总研发投入为172.32亿美元，相比2023年的150.85亿美元增长14.41%。 研发投入增长主要由两大因素驱动，一方面是内部研发项目如肿瘤、免疫疾病、心血管等领域的临床试验推进加速，另一方面是外部交易整合如V-Wave收购及Yellow Jersey（NM26双特异性抗体）交易，导致研发费用中增加了约18亿美元的外部IPR&D支出。 2024年，强生的研发投入聚焦于肿瘤、免疫、心血管等领域，并取得积极进展。 肿瘤领域，强生公布了EGFR/c-MET双抗Rybrevant（amivantamab，埃万妥单抗）联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib头对头奥希替尼一线治疗高风险EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA研究的最新数据。与奥希替尼相比，Rybrevant联合疗法能够显著提高患者无进展生存期（PFS）。此外，Rybrevant联合Lazertinib与化疗治疗奥希替尼耐药的III期MARIPOSA-2研究也达到了PFS主要终点。 强生已向FDA提交申请，寻求Darzalex（daratumumab）作为单药疗法用于治疗高风险冒烟性多发性骨髓瘤患者，进一步提高患者治疗依从性。四联疗法在欧洲获批用于新诊断的适合移植的多发性骨髓瘤患者。 免疫与炎症领域，Tremfya（guselkumab，IL-23单抗）提交了用于治疗6岁及以上儿童的中度至重度斑块状银屑病、5岁及以上儿童的活动性青少年银屑病关节炎的新适应症申请，以及溃疡性结肠炎皮下注射方案的上市申请；nipocalimab获美国FDA优先审评资格，用于治疗全身性重症肌无力，并获突破性疗法认定用于中重度干燥综合征。 心血管与代谢疾病方面，Spravato（esketamine）被美国FDA批准单药治疗难治性抑郁症（TRD），填补了市场空白。 其他影响研发投入的因素还包括推进用于治疗阿尔茨海默病的Posdinemab与Tau主动免疫疗法，该疗法于目前已获得FDA快速通道资格。 No.3 罗氏 曾经连续10年位居研发投入榜首的罗氏，自2023年开始下滑至第三名，2024年位次未变，研发投入为130.42亿瑞士法郎（约148.52亿美元），约占总营收的21.6%，与2023年的132.37亿瑞士法郎（约147.95亿美元）相比浮动也较小。在经历2022年多项临床失败后，罗氏近两年“选择性推进III期”以减少失败风险，在研发投入上持谨慎态度。 2024年，罗氏有多款产品取得了后期临床积极进展。 Itovebi在III期INAVO120研究中将PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS延长至15个月，疾病进展风险降低57%。作为选择性最高的PI3Kα抑制剂之一，Itovebi有望填补罗氏在乳腺癌领域因Herceptin专利到期后的收入缺口。 PiaSky是罗氏在补体药物赛道的重要布局，通过更便捷的皮下给药方式挑战Alexion的Soliris/Ultomiris市场地位。该药物在两项III期COMMODORE研究中证明非劣效于依库珠单抗，并于2024年在美国和欧盟获批，成为首个皮下注射的PNH疗法。 罗氏削减了十个项目，大多处于临床I期，其中也包括对TIGIT抗体tiragolumab临床项目的大规模削减。该项目II/III期SKYSCRAPER-06研究未达主要终点，针对III期肺癌一线治疗的SKYSCRAPER-01研究在最终分析时也未达到总生存率的主要终点。 目前tiragolumab仍有5项III期临床研究，但前期研发挫折可能促使罗氏重新评估资源分配，减少对短期内难见成果项目的投入，转而加大对已成功产品（如 Vabysmo、Phesgo）的后续研发支持，以及对新获批产品（如 Itovebi）的市场推广和进一步研究，以此保障研发投入能带来持续的经济效益和市场竞争力。 罗氏2024年的研发投入虽未有明显增加，但也正通过产品布局（如PI3Kα、TL1A、GLP-1）和战略收购（Poseida、TL1A权益）试图在肿瘤、自免、代谢三大领域重建优势。未来研发投入是否重返榜首或取决于其后期管线的临床转化效率及BD整合能力。 No.4 阿斯利康 2024年，阿斯利康的研发投入为135.83亿美元，相比2023年的109.35亿美元增长了24.2%，主要源于肿瘤学、心血管、肾脏及代谢（CVRM）、呼吸与免疫（R&I）和罕见病领域的临床试验推进、新药上市准备以及对外技术平台投资（如ADC和细胞疗法）。 2024 年，阿斯利康完成了9项高商业潜力的III期临床试验。 Tagrisso针对III期不可切除非小细胞肺癌的LAURA研究成功，扩展了Tagrisso作为基础酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在早期肺癌的应用；Calquence在针对套细胞淋巴瘤（MCL）患者的ECHO研究中成为首个显示出有利于总生存趋势的BTK抑制剂；针对慢性淋巴细胞白血病患者的AMPLIFY研究巩固了Calquence的领先地位；通过针对转移性乳腺癌患者的DESTINY-Breast06研究，Enhertu正在尝试进入未经化疗的转移性乳腺癌患者治疗场景。在针对HER2超低表达患者开展CAPItello-281研究中，Truqap作为首个且唯一的AKT抑制剂在无进展生存期（rPFS）的终点方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。 Imfinzi（度伐利尤单抗）在ADRIATIC研究中对局限期小细胞肺癌（LS - SCLC）患者显示出生存获益；Imfinzi 在NIAGARA研究中可延长肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者的生存期，有望成为首个MIBC的围手术期免疫治疗方案；Tezspire在针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的WAYPOINT研究中成功，是首个显示出鼻息肉治疗益处的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体。 此外，罕见病药物Koselugo 开展了针对成人1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1 - PN）的KOMET研究，有望扩展到临床需求未被满足的成年患者群体。AZD0486（CD19/CD3双抗）治疗滤泡性淋巴瘤（FL）进入III期开发，目标是替代传统化疗；补体因子D抑制剂vemircopan（ALXN2050）则因为疗效问题终止了全身型重症肌无力的开发。 2025年，阿斯利康将迎来多项监管和III期研究数据披露里程碑事件。阿斯利康正在巩固其在肿瘤、呼吸和罕见病领域的领导地位，向2030年上市20个新分子实体的目标迈进。 No.5 艾伯维 2024年，艾伯维以66.7%（2023年为76.75亿美元）的涨幅一跃挤进全球研发投入前五，全年研发费用达127.91亿美元。 这一年，艾伯维完成了对Nimble Therapeutics、Aliada Therapeutics的收购，并与多家公司达成合作（如Evolvelmmune、Neomorph），导致无形资产摊销（7.62亿美元）和收购整合成本（10.61亿美元）大幅增加。 高额研发投入推动艾伯维取得了一些积极进展，同时也有试验不及预期。肿瘤领域，在复发/难治性FL患者中，Epkinly与其他药物（如利妥昔单抗、来那度胺或化疗）联合使用显示出较高的客观缓解率（ORR）。作为单药治疗，Epkinly在R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中表现出持久的完全缓解（CR）。Elahere（mirvetuximab soravtansine）在欧盟获得批准用于FRα阳性铂耐药卵巢癌。 神经科学方面，帕金森病新药Tavapadon在TEMPO系列研究的3项临床试验中均显示出积极结果，计划于2025年向FDA提交新药上市申请；艾伯维收购Aliada Therapeutics获得ALIA-1758（潜在最佳疾病修饰疗法）及血脑屏障穿透技术。不过，Emracildine在精神分裂症两项II期试验失败，导致35亿美元资产减值。 自免领域，艾伯维收购Nimble Therapeutics得来的银屑病药物口服肽类IL23R抑制剂目前仍处于临床前阶段。多发性骨髓瘤药物三特异性抗体SIM0500由艾伯维与先声药业合作开发，进入I期临床试验。 除上述已提及的交易之外，艾伯维2月完成了对ImmunoGen（Elahere）的收购，直接贡献卵巢癌药物收入。此外，与Evolvelmmune公司合作开发多特异性T细胞衔接器，针对实体瘤和血液瘤，利用Neomorph公司分子胶降解剂平台，布局肿瘤和免疫疾病。 No.6 百时美施贵宝（BMS） 2024年，BMS的研发投入为111.59亿美元，相比2023年的92.99亿美元，增加了18.6亿美元，同比增长约20%。去年，BMS在多个产品领域取得了进展，特别是在肿瘤学、血液学、心血管和免疫学等领域。 肿瘤学领域，Opdivo（纳武利尤单抗）在2024年取得了多项里程碑。美国FDA批准了Opdivo Qvantig（纳武利尤单抗和透明质酸酶）用于多种实体瘤的皮下注射治疗。Augtyro（repotrectinib）获得欧盟批准，用于治疗ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌和NTRK基因融合的实体瘤患者。 此外，Opdivo与Yervoy（伊匹木单抗）联合疗法在欧洲申报了新适应症，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成年患者。同时，BMS公布了CheckMate -8HW试验的最新数据，显示Opdivo与Yervoy联合疗法在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者中显著改善了无进展生存期（PFS）。 CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤显示出持久的疗效。目前，EMA已推荐批准Breyanzi用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。BMS正在进一步扩展其适应症，预计未来将在更多血液肿瘤中发挥作用。 心血管领域，欧洲药品管理局（EMA）批准Camzyos的标签更新，允许接受稳定剂量治疗的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者降低超声心动图监测频率。 自免领域，Sotyktu（deucravacitinib）疗活动性银屑病关节炎（PsA）的III期研究POETYK PsA-1和POETYK PsA-2均达到了主要终点，研究结果读出，显示出显著优于安慰剂的疗效。 神经领域，Cobenfy在2024年获得了美国FDA批准，用于治疗成人精神分裂症。BMS公布了Cobenfy的长期临床随访数据，具有良好的耐受性和持续的疗效。研究结果显示，在52周治疗结束时，完成研究的患者中有69%其精神分裂症症状与急性试验基线时相较，达到≥30%的改善（基于PANSS总分测量）。 交易方面，2024年，BMS已完成收购Karuna Therapeutics，获得了其精神分裂症治疗药物Cobenfy（xanomeline和trospium chloride）。这一收购不仅带来了新的研发管线，还增加了IPRD费用；完成收购RayzeBio则进一步扩展了BMS在放射性药物领域的研发能力。与SystImmune的合作也为BMS带来了新的研发机会，特别是在肿瘤免疫治疗领域。 2025~2027年，BMS将密集迎来重磅临床数据读出，给公司业务带来催化剂。 No.7 礼来 礼来在2024年的研发投入为109.91亿美元，相比2023年的93.13亿美元增长了18.02%，占公司总收入的24.4%。研发投入显著增加的背后，礼来在糖尿病、肥胖症、肿瘤学和神经退行性疾病领域取得了重要进展。 糖尿病和肥胖症领域，Zepbound在美国获批用于治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的成人肥胖患者，并且在与Wegovy的头对头SURMOUNT-5研究中显示出47%的相对减重优势。 肿瘤领域，非共价BTK抑制剂BRUIN CLL-321研究结果积极，Pirtobrutinib在先前接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中显示出显著疗效，与idelalisib+利妥昔单抗或者苯达莫司汀+利妥昔单抗相比，Pirtobrutinib将疾病进展或死亡的风险降低了46%。在EMBER-3研究中，Imlunestrant作为单药治疗方案显著降低了ER+、HER2-转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，特别是对于ESR1突变患者。 此外，Muvalaplin作为每日一次的口服选择性脂蛋白(a) [Lp(a)]抑制剂在II期试验中显示出显著降低Lp(a)水平的效果；Kisunla（多奈单抗）在中国获批用于治疗早期症状性阿尔茨海默病；Omvoh（mirikizumab，IL-23单抗）在美国获批用于治疗中度至重度活动性克罗恩病，并且获得了欧洲药品管理局的推荐批准。 交易方面，礼来收购Scorpion Therapeutics的选择性PI3Kα抑制剂项目，进一步扩展了其在肿瘤学领域的研发管线。该项目STX-478目前处于I/II期临床试验阶段。 No.8 辉瑞 辉瑞2024年研发投入为108.22亿美元，较2023年的106.79亿美元增长1.34%。研发费用占全年总收入（636.27亿美元）的17%，与2023年基本持平，公司在收入增长（+7%）的同时，维持研发强度。 2024年，辉瑞的研发资源依然聚焦于肿瘤、疫苗和炎症与免疫学等核心领域。 2023年底430亿美元收购Seagen后，辉瑞强化了ADC管线。2024年，Seagen的多个ADC项目取得突破：Adcetris（brentuximab vedotin）联合来那度胺和利妥昔单抗的治疗方案获得了FDA的批准，成为治疗经过两线或以上全身治疗且不适合接受自体造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的新疗法。 Enfortumab Vedotin 与 K 药的联合疗法正在开展另外两项 III 期研究 EV-303、EV-304，评估该联合疗法对比标准疗法在顺铂耐受的肌肉浸润性膀胱癌中的疗效，预计2025年提交监管申请；Sigvotatug vedotin（IB6 ADC）针对PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究进入III期阶段。 同时，BCMA-CD3双抗ELREXFIO™在多发性骨髓瘤的II期MagnetisMM-3研究中展现出优于现有疗法的生存获益。Braftovi（encorafenib）联合西妥昔单抗、mFOLFOX6治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者的III期BREAKWATER研究在PFS改善方面获得积极的初步结果。 此外，与Arvinas合作的雌激素受体降解剂vepdegestrant（ARV-471）联合CDK4/6抑制剂在ER+/HER2-乳腺癌的II期试验中显示持久缓解。 疫苗方面，RSV疫苗ABRYSVO®被FDA批准其用于18-59岁人群，扩展至更广泛的年龄段人群。 辉瑞计划通过“成本重组计划”在2025年底前节省45亿美元，部分用于支持高优先级管线（如ADC、GLP-1）。 2025年，辉瑞预计将有4项监管决策、9项III期数据读出、13项关键试验启动。总体上，辉瑞通过战略性收购和外部合作，在肿瘤学和代谢疾病领域构建了差异化的管线，2024年的研发投入虽增幅平缓，但聚焦高潜力领域，为中长期增长奠定基础。 No.9 诺华 从结果来看，2024年诺华的研发投入比2023年减少了约13.49亿美元，降幅为11.86%。 诺华聚焦四大核心治疗领域（心-肾-代谢疾病、免疫学、神经科学、肿瘤学）和三大新兴技术平台（基因与细胞治疗、放射性配体疗法、xRNA），2024年关键进展如下： 肿瘤学领域，治疗前列腺癌的放射性配体疗法Pluvicto®III期PSMAfore研究最终总生存期（OS）分析显示出临床获益，支持了其作为前线疗法的潜力。慢性髓系白血病（CML）疗法Scemblix®III期ASC4FIRST研究96周数据证实优于现有TKI药物，获FDA加速批准用于治疗新诊断的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML-CP）成人患者。 免疫学领域，诺华或将于2025年公布Cosentyx（司库奇尤单抗，IL-17A单抗）在巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛的III期数据。 神经科学领域，诺华与PTC Therapeutics合作开发的亨廷顿病口服疗法votoplam（PTC518）预计2025年公布II期PIVOT-HD研究的中期结果。脊髓性肌萎缩基因疗法OAV101 IT 在III期STEER研究中达到主要终点，计划2025年提交上市申请。 心-肾-代谢疾病领域，补体因子B抑制剂Fabhalta（iptacopan）在C3肾小球病的III期APPEAR-C3G研究中显示蛋白尿持续减少的治疗效果，有望在2025年获FDA批准该项适应症。 2024年，诺华在并购和无形资产交易上的净现金流出为63亿美元。包括收购Kate Therapeutics获得AAV基因治疗平台，推进神经肌肉疾病疗法开发；与Ratio Therapeutics合作开发下一代SSTR2靶向放射性配体疗法；与PTC Therapeutics合作获得PTC518全球权益，加速亨廷顿病药物开发等等。 总体上看，2024年诺华核心运营利润率提升至38.7%（+330bps），显示研发投入与商业回报的平衡，其管线中15项关键研究进入申报阶段，30+资产具备长期增长潜力。尽管面临专利悬崖压力，其核心产品（如Kesimpta®、Kisqali®）的市场表现和新兴资产（如Fabhalta®、votoplam）的临床进展，为中长期增长奠定基础。 No.10 葛兰素史克 2024年，葛兰素史克跻身制药巨头研发投入TOP10，达到64.01亿英镑（约81.86亿美元），相较2023年的62.23亿英镑（约77.40亿美元）同比增长约5.76%。 2024年GSK共取得13项III期积极结果，涵盖呼吸、免疫与炎症、肿瘤学、HIV和传染病领域。 难治性慢性咳嗽药物caminipixant的III期CALM-1/2研究正在进行中，预计2025年读出数据。长效抗IL-5单抗depemokinab在严重哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等适应症的III期试验中取得积极结果，已于多国提交监管申请。Nucala（美泊利单抗，IL-15单抗）在COPD适应症的III期MATINEE研究中达到主要终点，FDA已于12月接受该适应症的上市申请。 针对HIV，长效注射药物（如Cabenuva）需求强劲，推动HIV业务增长13%。下一代长效预防药物（如四个月注射方案）进入注册研究阶段。 肿瘤领域，Blenrep（BCMA ADC）在 DREAMM-7/8研究中显示显著生存获益（DREAMM-7研究显示总生存期OS显著延长，死亡风险降低42%），目前已获得美国FDA优先审评，NMPA的突破性疗法认定；Jemperli（PD1单抗）子宫内膜癌适应症在欧盟获批扩展至MMR/MSS患者群体，在直肠癌II期试验中实现100%无病生存，获美国FDA突破性疗法认定用于dMMR/MSI-H直肠癌。Zejula（PARP抑制剂）的III期FIRST研究达无进展生存期的主要终点，GSK正在探索其在卵巢癌、肺癌中的组合疗法。 此外，RSV疫苗Arexvy在日本获批扩展至50-59岁高风险人群，III期研究覆盖18-49岁高风险及免疫缺陷人群。同时，GSK仍在积极推进肺炎球菌多抗原呈现系统（MAPS）和新型疫苗平台的研发。 战略交易协同研发推动创新。2024年，GSK宣布收购IDRx获得抗癌药物IDRX-42（酪氨酸激酶抑制剂）补充肿瘤管线，今日宣布已完成交易；收购Aiolos Bio引入长效TSLP抑制剂（哮喘适应症），加速呼吸领域创新；收购Elsie Biotechnologies增强寡核苷酸治疗平台能力，布局下一代基因疗法。 通过聚焦高潜力领域（如ADC、长效疗法）和战略收购，GSK正强化在肿瘤、呼吸、疫苗领域的竞争力，未来有望通过管线成果提升研发回报率。目前有71种专科药物和疫苗处于临床开发阶段，包括19种处于III期/注册阶段。 展望2025年，GSK将有5个主要新产品获得批准，包括Blenrep用于治疗多发性骨髓瘤、depemokimab用于治疗严重哮喘和CRSwNP等。两项III期研究结果值得期待，包括caminipixant用于难治性慢性咳嗽和tebipenem用于复杂性尿路感染。 参考资料： [1]各公司官网及2024年财报 推荐阅读 2024年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10 2024年全球制药巨头自免业务排名TOP10 CAR-T中场对决：吉利德封王、强生亮剑、BMS双线出击 CDK4/6抑制剂新王当立：礼来反超辉瑞 GLP-1市场超500亿美元的造富神话 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

前言 抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。 2 治疗性抗体的发展阶段 抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。 目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。 3 治疗性抗体的作用机制 现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。 阻断配体-受体相互作用 配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。 通过ADCC和CDC的细胞清除 大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。 双特异性抗体T细胞结合器 在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。 通过增强内化和降解实现受体下调 尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。 靶向给药 通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。 与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。 4 抗体偶联药物（ADC） 抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。 5 双特异性抗体 单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。 2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。 7 抗体融合蛋白 抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。 此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。 8 小分子抗体药物 F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。 单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。 纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。 临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。 9 抗体药物的免疫原性 抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。 患者相关因素包括： 1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。 2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。 3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低； 与药物相关的因素包括： 1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。 2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。 3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。 4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。 5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。 10 抗体药物的产业化趋势 抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。 基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。 近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。 抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。 制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。 11 小结 抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。 参考文献： 1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39. 2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 3. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124. 5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301. 6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4. 7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635. 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标