Tizetatug rezetecan

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种与吸烟高度相关的侵袭性神经内分泌肿瘤，以早期转移和预后极差著称。自20世纪70年代以来，铂类联合依托泊苷化疗一直是广泛期小细胞肺癌（Extensive-Stage SCLC, ES-SCLC）的一线标准治疗方案，客观缓解率（ORR）可达60%-65%，但中位无进展生存期（PFS）仅4.7-5.5个月，中位总生存期（OS）仅9.9-10.6个月[1]。近年来，IMpower133和CASPIAN等III期研究证实，化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可改善一线治疗结局，但中位OS仅延长约2-3个月[2-3]。二线治疗中，拓扑替康、芦比替定和塔拉妥单抗的ORR为20%-40%，中位PFS约3-5个月，长期生存获益仍然有限。 在此背景下，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）作为新型精准治疗手段应运而生。ADC由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性载荷三部分组成，通过抗体特异性识别肿瘤抗原，将高毒性药物精准递送至肿瘤细胞，实现“魔法子弹”式的靶向杀伤。近年来，针对B7-H3、Trop-2、SEZ6、DLL3等靶点的ADC在ES-SCLC中展现出令人鼓舞的疗效，ORR达33.3%-68.0%，中位PFS为4.0-7.6个月。接下来，我们将系统梳理ES-SCLC领域ADC的临床研究进展，探讨其药效学特征、疗效与安全性，并展望未来优化策略。一、ADC的作用机制与结构优化 ADC的抗肿瘤活性依赖于精密的分子设计和多步骤的生物学过程。抗体通过Fab域识别肿瘤特异性抗原（如DLL3、B7-H3或Trop-2），形成ADC-抗原复合物后经受体介导内吞进入细胞，通过内体/溶酶体运输。在溶酶体的酸性环境和蛋白酶作用下，连接子裂解释放载荷，诱导DNA损伤或细胞周期阻滞，导致肿瘤细胞死亡。 连接子设计是ADC技术的核心。可裂解连接子通过pH或酶依赖性水解释放载荷，产生的代谢产物具有膜通透性，可扩散至邻近细胞产生“旁观者效应”，这对抗原表达异质性高的肿瘤尤为重要。不可裂解连接子则需完全降解抗体骨架才能释放载荷，细胞毒性局限于靶细胞附近，但系统稳定性更高。药物抗体比（DAR）是评估ADC质量的关键参数，通常介于2-8之间：DAR过低导致载荷不足，过高则增加脱靶毒性。 然而，ADC并非完美的靶向治疗。药代动力学研究显示，仅少量给药剂量到达肿瘤，大部分分布于正常组织，因连接子不稳定性导致载荷提前释放，产生类似持续性低剂量化疗的系统暴露。因此，ADC本质上是“新一代化疗”，虽增强靶向性，但治疗窗仍有限。影响ADC疗效的因素包括：抗原-抗体亲和力、抗原密度、内吞效率、溶酶体成熟状态、载荷膜通透性、肿瘤血管异质性及间质液压等。 图1. 抗体药物偶联物（ADC）的作用机制（ADC，抗体药物偶联物；SCLC，小细胞肺癌）二、B7-H3靶向ADC：最具临床前景的赛道 B7同源物3（B7-H3/CD276）是B7家族跨膜蛋白，在约65%的SCLC患者中呈中高度表达，正常组织表达有限。B7-H3高表达与肿瘤侵袭性、T细胞减少、IFN-γ降低及预后不良相关，其通过激活PI3K/AKT、ERK、STAT3等致癌信号通路促进肿瘤进展。靶向B7-H3可同时阻断其免疫抑制和非免疫促肿瘤机制，具有双重治疗价值。 Ifinatamab deruxtecan（I-DXd, DS-7300） 是目前研发进度领先的B7-H3 ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂DXd作为载荷，DAR为4，通过可裂解四肽连接子与抗体半胱氨酸残基偶联。I/II期试验（IDeate-PT01）中，21例经治ES-SCLC患者接受I-DXd治疗，ORR达52%，中位DOR、PFS和OS分别为5.9、5.8和9.9个月，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率36.4%，主要包括恶心、食欲下降和便秘。 II期IDeate-Lung01研究进一步确立了12 mg/kg为推荐剂量。该剂量组（n=42）ORR为52.4%，显著优于8 mg/kg组的26.1%；尽管≥3级TRAEs略有增加（45.2% vs 39.1%），但获益风险比更优。扩展队列（Part 2, n=95）汇总分析显示，137例患者确认ORR为48.2%，中位PFS 4.9个月，中位OS 10.3个月[4]。目前，全球III期头对头随机对照试验IDeate-Lung02（NCT06203210）正在进行，比较I-DXd与标准二线化疗（拓扑替康、氨柔比星或芦比替定）的疗效，旨在确立其标准治疗地位。此外，I-DXd联合DLL3靶向T细胞衔接器（TCE）gocatamig的Ib/II期研究（NCT06780137）也已启动，探索协同增效策略。 图2. IDeate-Lung01临床研究缓解效果 图3. IDeate-Lung01临床研究PFS和OS结果 YL201是另一款B7-H3 ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂载荷，DAR为8，通过蛋白酶可裂解连接子偶联。I/II期研究显示，在79例ES-SCLC患者中，2.0 mg/kg和2.4 mg/kg剂量组的ORR分别为67.7%和63.9%，中位PFS达7.6和5.7个月，≥3级TRAEs发生率50.0%和71.1%。基于良好疗效和安全性，2.0 mg/kg被选为III期试验（NCT06612151）剂量。 HS-20093同样靶向B7-H3，采用拓扑异构酶I抑制剂载荷，DAR为4。I期研究（ARTEMIS-001）中，53例可评估患者的ORR在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg组分别为61.3%和50.0%，中位PFS为5.9和7.3个月，主要毒性为中性粒细胞减少（39.3%）和白细胞减少（33.9%）。 此外，MHB088C（中位PFS 5.95个月，中位OS 11.73个月）、7 MW3711（ORR 62.5%，DCR 100%）、DB-1311/BNT324（ORR 45.5%）等新型B7-H3 ADC均显示出竞争性疗效数据。值得注意的是，FDA近期因I-DXd在ES-SCLC III期试验中观察到高于预期的5级间质性肺病（ILD）发生率而暂停了该试验，提示需高度警惕ADC的特殊不良反应。 图4. 7-H3靶向ADC药物治疗小细胞肺癌（SCLC）临床研究进展三、DLL3靶向ADC：从失败中重生的希望 Delta样蛋白3（DLL3）是Notch信号通路抑制性配体，在超过80%的SCLC和神经内分泌癌肿瘤细胞表面表达，正常成人组织几乎不表达。DLL3高表达与Notch低表达、ASCL1高表达及神经内分泌特征相关，通过抑制Notch信号促进SCLC细胞增殖和侵袭转移。DLL3在SCLC-A和SCLC-N亚型中高表达，是极具吸引力的精准治疗靶点。 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T） 是最早进入临床的DLL3 ADC，采用PBD二聚体作为载荷。然而，III期MERU研究显示，与安慰剂相比，Rova-T未显著改善OS（8.8 vs 9.9个月），且毒性显著（血小板减少9%、胸腔积液4%、光敏反应4%），最终停止开发[5]。SC-002 同样采用PBD载荷，虽优化了DAR和连接子设计，但毒性相似且疗效无显著改善，开发亦告终止。 新一代DLL3 ADC改用拓扑异构酶I抑制剂载荷，安全性显著改善。ZL-1310 采用喜树碱衍生物载荷，DAR为8，通过可裂解三肽连接子偶联。Ia期试验中，28例复发/难治ES-SCLC患者的ORR和DCR分别达68%和93%，≥3级TRAEs发生率39%，主要为贫血（21.4%）、中性粒细胞减少（17.9%）和血小板减少（10.7%）。特别值得注意的是，10例基线脑转移患者的ORR高达80%，DCR 100%，提示潜在颅内活性。 SHR-4849 同样采用拓扑异构酶I抑制剂载荷，DAR为8。I期研究中，42例可评估SCLC患者的ORR和DCR分别为59.5%和90.5%，≥3级TRAEs发生率37.0%，主要为中性粒细胞减少（25.9%）、白细胞减少（25.9%）和贫血（9.3%），无治疗相关停药或死亡。 此外，IBI3009、FZ-AD005、SYS6040等多款DLL3 ADC正处于I期临床评估阶段。鉴于DLL3在SCLC的高特异性表达，其作为CAR-T/NK细胞治疗和双特异性T细胞衔接器（BiTEs）靶点的研究也在同步推进。四、其他靶点ADC：探索与突破 Trop-2（滋养层细胞表面抗原2） 在SCLC中表达率约10%，但在非神经内分泌亚型（SCLC-P和SCLC-I/Y）中显著上调。Sacituzumab govitecan（SG） 是首款Trop-2 ADC，采用SN-38载荷，DAR为8。早期篮式试验中，50例经治ES-SCLC患者的ORR仅14%，中位PFS和OS分别为3.7和7.5个月。II期TROPiCS-03研究改善了患者选择，43例二线治疗患者的ORR提升至41.9%，中位PFS 4.40个月，中位OS 13.60个月，但≥3级TEAEs达74.4%，中性粒细胞减少占44.2%。SHR-A1921 在15例可评估患者中ORR为33.3%，但口腔炎发生率较高（11.8%）。总体而言，Trop-2 ADC在ES-SCLC的疗效中等，且靶点表达率有限，前景尚不明确。 SEZ6（癫痫相关同源物6） 在SCLC-A和SCLC-N亚型中高表达，正常组织表达极低。ABBV-011 采用卡利霉素载荷，因肝毒性（包括2例静脉闭塞性疾病）和有限疗效（ORR 25%）已停止开发。ABBV-706 改用拓扑异构酶I抑制剂载荷，在80例患者中1.8 mg/kg组ORR达56.1%，中位PFS 6.8个月，被选为推荐II期剂量。 CD56（神经细胞黏附分子1） 在多数SCLC中高表达，但IMGN901（lorvotuzumab mertansine）联合化疗未能改善PFS（6.2 vs 6.7个月），且致命事件增加，开发终止。新型CD56 ADC DXC-006 的I期研究正在进行中。 EGFR×HER3双靶点ADC 为SCLC治疗带来新思路。Iza-bren（BL-B01D1） 采用双特异性抗体同时靶向EGFR和HER3，偶联新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04，DAR为8。在58例SCLC患者中，确认ORR为44.8%，中位PFS 4.0个月，中位OS 12.0个月。其中20例仅接受一线PD-(L)1联合铂类化疗的患者亚组疗效更优，ORR达75.0%，中位PFS 6.9个月，中位OS 15.1个月。III期试验（NCT06500026）正在评估其在经治ES-SCLC中的疗效。 图5. 其他靶点ADC药物的临床研究进展五、颅内活性：亟需验证的治疗潜力 约10%-18%的SCLC患者初诊时即伴脑转移，疾病进展过程中40%-50%会发生脑转移，预后显著更差。尽管ADC分子量较大且DLL3、TACSTD2、SEZ6在脑转移灶中表达较低，临床证据显示部分ADC可能对脑转移有效。Rova-T的III期研究中，脑转移患者的中位OS甚至优于无脑转移者（TAHOE研究：7.3 vs 5.4个月；MERU研究：10.2 vs 8.7个月）。ZL-1310在10例脑转移患者中系统性ORR达80%，DCR 100%[6]。IDeate-Lung01研究中，I-DXd 12 mg/kg组52例基线脑转移患者的系统性ORR为46.2%，颅内ORR同样为46.2%。这可能与脑转移破坏血脑屏障及ADC的特定分子特性有关。IDeate-Lung02 III期试验已纳入无症状脑转移患者，将进一步验证ADC的颅内疗效。六、未来优化方向：结构改进与精准策略 结构优化策略包括：（1）筛选高表达、强内吞的肿瘤特异性抗原；（2）开发抗体片段（Fab、scFv、纳米抗体）增强肿瘤穿透；（3）拓展载荷类型（转录/翻译效应子、拓扑异构酶II抑制剂、PROTAC、放射性同位素、免疫刺激剂）；（4）优化连接子设计（多价亲水连接子、串联双裂解连接子）提高稳定性；（5）采用位点特异性偶联技术（糖基代谢工程、酶介导修饰）降低异质性[7-8]。 克服耐药策略需针对多重机制：抗原下调或内吞缺陷可通过联合化疗/靶向药或开发双特异性ADC（如DLL3×B7-H3）解决；药物外排泵上调可联合转运蛋白抑制剂；溶酶体功能障碍可通过调节pH改善；旁路信号激活可联合通路抑制剂。SG联合ATR抑制剂berzosertib的II期研究（NCT04826341）正在评估中。 精准治疗策略基于SCLC分子分型：SCLC-A/SCLC-N高表达DLL3和SEZ6，SCLC-P/SCLC-I/Y高表达B7-H3和Trop-2。将分子分型与靶点选择结合，可实现精准人群筛选。同时，DLL3靶向BiTE塔拉妥单抗已获批二线治疗，ADC与TCE的序贯或联合策略（如I-DXd+gocatamig、YL201+塔拉妥单抗±PD-L1）正在探索中，旨在通过直接细胞毒与T细胞介导杀伤的协同作用克服异质性。七、结语 综上所述，广泛期小细胞肺癌的治疗正经历从经验性化疗向精准靶向治疗的范式转变。ADC作为“智能化疗”的代表，通过抗体介导的精准递送和高效载荷的肿瘤内释放，在ES-SCLC中展现出超越传统化疗的疗效潜力。B7-H3靶向ADC以45.5%-67.7%的ORR和4.9-7.6个月的中位PFS成为最成熟赛道，多款药物已进入III期临床；DLL3靶向ADC在经历早期失败后重生，新一代药物以拓扑异构酶I抑制剂载荷实现疗效与安全的平衡；SEZ6、EGFR×HER3等新靶点不断涌现，丰富了治疗选择。 然而，ADC的临床转化仍面临关键挑战：颅内疗效需大规模验证；预测性生物标志物亟待确立；与TCE的最佳序贯/联合策略尚待明确；神经内分泌癌等其他适应症有待探索；ILD等特殊毒性需严密监测。未来，通过结构优化提升治疗窗、基于分子分型精准选择靶点、合理设计联合方案克服耐药，ADC有望推动ES-SCLC管理从经验治疗迈向生物标志物驱动的精准肿瘤学新时代，为这一难治性疾病带来实质性的生存获益改善。 参考文献： [1] A.C. Dingemans, M. Früh, A. Ardizzoni, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 32 (7) (Jul 2021), pp. 839-853, 10.1016/j.annonc.2021.03.207 [2]Y. Cheng, L. Han, L. Wu, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo added to Chemotherapy on Survival in patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: the ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. J Am Med Assoc, 328 (12) (2022), pp. 1223-1232, 10.1001/jama.2022.16464 [3] L. Paz-Ares, M. Dvorkin, Y. Chen, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 394 (10212) (2019), pp. 1929-1939, 10.1016/s0140-6736(19)32222-6 [4] Rudin CM, Johnson ML, Paz-Ares L, et al. Ifinatamab Deruxtecan in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Primary Analysis of the Phase II IDeate-Lung01 Trial. J Clin Oncol. 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点击上方蓝字关注肿瘤笔记 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、异质性高，极易发生远处转移的高度恶性神经内分泌肿瘤，占全部肺癌的 10%~15%，总体 5 年生存率为 12%~30%。近年来，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了SCLC 患者的生存状态，随着对 SCLC 生物学特征认识的深入 以 及 双 特 异 性 抗 体 、抗 体 药 物 偶 联 物（ADC）等新型抗肿瘤药物的研发，SCLC 的治疗格局已经发生巨大的变革，SCLC 正在迎来创新药物研发的热潮。 一、新型化疗药物：为 SCLC 带来全新治疗选择 （一）芦比替定成为二线治疗新选择 芦比替定为合成的海鞘素衍生物，是一种新型烷化剂，通过抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的转录和正向调节肿瘤微环境来诱导肿瘤细胞凋亡。在一项 Ⅱ 期篮子研究 SCLC 队列中，一线化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者接受芦比替定单药治疗，客观缓解率（ORR ）为 35.2% ，中位无进展生存（PFS ）时间为 3.5 个月，中位总生存（OS ）时间为 9.3 个月 。基于此项研究结果，2020 年 6 月，美国食品药品监督管理局加速批准芦比替定用于治疗经含铂双药化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者，成为 20 余年来首个获批 SCLC 二线治疗的抗肿瘤药物。然而，随后开展的 ATLANTIS Ⅲ 期临床研究结果显示，与标准化疗方案相比，芦比替定联合阿霉素并未改善复发性 SCLC 患者的 OS。因此，芦比替定在 SCLC 的疗效仍需要确证性的 Ⅲ 期研究进一步验证。 （二）芦比替定开启维持治疗新篇章 芦比替定可以通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成等方式，正向调节肿瘤免疫微环境。一项 Ⅰ期研究结果显示阿替利珠单抗联合芦比替定二线治疗 SCLC 的 ORR 为 57.69% ，中位 PFS 时间为 4.93 个月；提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性，而且患者耐受性良好，并确定芦比替定（ 3.2 mg/m² ）联合阿替利珠单抗作为后续研究的推荐剂量 。 IMforte 研究是一项随机对照 Ⅲ 期研究，在一线给予阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗 4 个周期后，对疾病无进展的患者在维持阶段随机分配至阿替利珠单抗联合芦比替定组或阿替利珠单抗单药组；结果显示两组的中位 PFS 时间分别为 5.4 个月和 2.1 个月，芦比替丁联合治疗组使疾病进展或死亡风险下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；两组的中位 OS 时间分别为 13.2 个月和 10.6 个月，联合治疗组使死亡风险下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ）  。  IMforte 研究应用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗取得 PFS 和 OS 双阳性结果，实现了在 IMpower133 研究基础上进一步延长患者生存的目的，在 SCLC 维持治疗领域具有开创性的意义，建立了一线维持治疗新的标准。 二、双特异性抗体：开启 SCLC 治疗新篇章 （一）靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器 Notch 信号通路与 SCLC 的发病密切相关， DLL3 作为 Notch 通路的抑制性配体，在 85%~96% 的 SCLC 细胞表面异常表达； DLL3 过表达抑制 Notch 通路活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药，并与预后不良有关。 塔拉妥单抗是一种靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器，可同时结合 SCLC 细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 ，将 T 细胞募集到肿瘤细胞附近并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞 。 在 DeLLphi‑301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥单抗单药 10 mg 组治疗经治 SCLC 患者的 ORR 为 40% ，中位 OS 时间为 14.3 个月 。 2024 年 5 ，FDA加速批准塔拉妥单抗治疗在铂类化疗期间或之后进展的 SCLC 患者。 在 DeLLphi‑304 (Ⅲ 期) 确证性的随机对照研究中，塔拉妥单抗组和标准化疗组二线治疗 SCLC 的中位 OS 时间分别为 13.6 个月和 8.3 个月（ HR =0.60 ， 95%CI 为 0.47~0.77 ），与标准化疗相比，塔拉妥单抗降低 40% 的死亡风险；而且接受塔拉妥单抗治疗 18 周后，患者的呼吸困难和咳嗽症状获得显著改善；该研究为 SCLC 治疗的又一里程碑，开启了 SCLC 二线治疗的新模式 在安全性方面，塔拉妥单抗组细胞因子释放综合征（ CRS ）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ ICANS ）事件需要关注，但严重程度多为 1~2 级，通常不需要特殊干预 。 DeLLphi‑303 （Ib期）研究评估一线化疗联合免疫治疗后塔拉妥单抗联合程序性死亡受体配体 1 （ PD‑L1 ）抑制剂作为维持治疗的疗效和安全性，结果显示中位 PFS 时间为 5.6 个月，由于随访时间不足，中位 OS 尚未达到；在安全性方面，联合维持治疗未发生剂量限制性毒性事件，最常见的任意级别治疗期间出现的不良事件包括 CRS 、味觉障碍和疲劳；塔拉妥单抗联合免疫治疗显示了较好的初步疗效和安全性，为正在进行的塔拉妥 单 抗 联 合 度 伐 利 尤 单 抗 作 为 维 持 治 疗 的 Ⅲ 期 研 究（ DeLLphi‑305 ）提供了支持，该研究也可能成为维持治疗的下一个重要突破。 在局限期 SCLC 领域，对于同步放化疗后无进展的患者给予塔拉妥单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在开展。 Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器。 Ⅰ期研究结果显示 Obrixtamig 在经治 SCLC 和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 DLL3 表达阳性的 SCLC 中，当剂量水平 ≥90 μg/kg 时 ORR 为 26% ，疾病控制率（ DCR ）为 51% ，为 后 续 研 究 提 供 了 有 力 支 持 。  DAREON‑9 研究是一项Ⅰb 期研究，纳入既往接受 ≥1 线基于铂类治疗［包 括 抗 PD‑1 、PD‑L1 药物后出现疾病进展或复发的广泛期 SCLC 患者，评估 Obrixtamig 联合拓扑替康对复发或难治性 SCLC 患者的疗效，在基线后肿瘤评估 ≥2 次的患者中 ORR 为 69% ； 在安全性方面，剂量爬坡阶段未达到最大耐受剂量， CRS 发生率为 48% ，均为 1~2 级；治疗相关神经不良反应（包括 ICANS ）发生率为 8% ，均为 1 级  ； Obrixtamig 联合拓扑替康治疗的初步疗效数据令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 联合免疫和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON™‑8 研究（ NCT06077500 ）正在开展。 （二）靶向 PD‑1 、 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体 BNT327/PM8002 是一款靶向 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项单臂 Ⅱ 期研究显示 BNT327 联合紫杉醇二线治疗 SCLC 患者的 ORR 为 61.1% ，中位 PFS 时间为 5.5 个月，疗效令人鼓舞且安全性可耐受  。目前 BNT327 联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在开展。 BNT327 联合化疗在一线也进行了探索。在一项单臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期 SCLC 的中位 PFS 时间为 6.9 个月，中位缓解持续时间为 5.5 个月， 12 个月的 OS 率为 72.7% ；在安全性方面，免疫治疗相关不良事件的发生率为 42% ，其中 ≥3 级的发生率为 10%。 BNT327 联合铂类化疗作为广泛期 SCLC 的一线治疗方案显示出令人鼓舞的初步疗效以及可接受的耐受性。 一项 BNT327 联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在进行。 依沃西单抗是一种同时靶向 PD‑1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项 Ⅰb 期研究结果显示依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 为 80% ，显示了良好的初步抗肿瘤疗效  。在局限期 SCLC 领域，目前针对同步放化疗后疾病无进展的患者，依沃西单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在开展。 三、抗体偶联药物：小细胞肺癌的下一个突破口？ （一）靶向 B7H3 的 ADC B7H3 是 B7 家族的一种跨膜蛋白，约 65% 的 SCLC 患者 存 在 B7‑H3 过 表 达 ，是 SCLC 极 具 潜 力 的 治 疗 靶 点 。  Ifinatamab Deruxtecan （I‑DXd ）是一款靶向B7‑H3的ADC 。 IDeate‑PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例经治广泛期 SCLC 患者使用 I‑DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治疗的 ORR 为 52.4% ，缓解持续时 间 为 5.9 个 月 ，显 示 出 良 好 的 抗 肿 瘤 疗 效  。  IDeate‑Lung01 是一项随机、开放性的 Ⅱ 期研究，旨在评估 I‑DXd 在广泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在剂量优化部分，患者按 1∶1 比例随机接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I‑DXd 治疗， 12 mg/kg 组和 8 mg/kg 组确认的 ORR 分别为 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 个月和 4.2 个月，中位 OS 时间分别为 11.8 个月和 9.4 个月 。 研究结果显示两种剂量的 I‑DXd 对经治的 SCLC 患者均显示出良好的疗效，其中 12 mg/kg 组的疗效更优，并确定在后续的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作为推荐剂量。 目前 I‑DXd 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate‑Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在开展。 在一线治疗领域， I‑DXd 联合阿替利珠单抗联合 或 不 联 合 卡 铂 一 线 治 疗 广 泛 期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate‑Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在开展。 HS‑20093 在 ARTEMIS‑001 （Ⅰ期）研究中， 56 例广泛期 SCLC 患者接受 剂 量 分 别 为 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS‑20093 治疗，既往治疗的中位线数为二线，两组的 ORR 分别为 58.1% 和 57.1%。 目前 HS‑20093 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS‑008 研究（ NCT06498479 ）正在开展。  YL201 在Ⅰ期研究结果显示 YL201 在经治 SCLC 患者中 ORR 为 63.9% ，中位 PFS 时间为 6.3 个月  。目前 YL201 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在开展。  MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例复发的广泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治 疗，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 队列的ORR 分别为42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 、5.9 、5.5 个月， MHB088C 在复发广泛期 SCLC 中显示出令人鼓舞的疗效 。 目前 MHB088C 对比标准化疗治疗复发 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在开展。 （二）靶向 DLL3 的 ADC 早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不尽如人意， Rova‑T 在二线治疗和维持治疗的两项Ⅲ期研究均没有获得阳性结果，这可能与早期 ADC 的毒性反应较大有关 。随着 ADC 研发技术的发展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在复发 SCLC 展现了良好应用前景。 一项Ⅰ期研究纳入既往至少接受过一线铂类化疗的广泛期 SCLC 患者，给予 ZL‑1310 单药二线治疗时未确认的 ORR 为 67% ， DCR 为 97% ；三线及以上治疗时 ORR 为 49% ， DCR 为 93% 。此外， ZL‑1310 在脑转移患者中的 ORR 达 68% ，显示了良好的颅内抗肿瘤活性； 在安全性方面，在所有剂量组中 ≥3 级治疗相关不良事件发生率仅为 29% ， DLL3‑ADC 同样显示了非常良好的耐受性 。 （三）靶向 SEZ6 的 ADC SEZ6 是一种跨膜蛋白，主要在SCLC和高级别神经内分泌瘤中表达， >80% 的 SCLC 表达SEZ6 。 ABBV‑011和ABBV‑706是靶向SEZ6的ADC 。  ABBV‑011进行了Ⅰ期研究后已终止进一步的研究；ABBV‑706 是第2代的 SEZ6‑ADC ，在首次人体研究中纳入了 23 例经治的 SCLC 患者， ORR 达 60.9% 。 在安全性方面，血液学不良反应是剂量限制性毒性事件， ABBV‑706 相关的严重不良事件发生率为 6% ，无相关死亡 。初步的结果非常令人鼓舞， SEZ6‑ADC 值得在 SCLC 中进行进一步的探索。 （四）靶向 TROP2 的 ADC 靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已 经 获 得 较 好 的 疗效，在 SCLC 也进行了探索。一项Ⅱ期研究显示戈沙妥珠单抗单药治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 41.9% ，中位 OS 时间为 13.6 个月， ≥3 级不良事件发生率为 74.4%。目前戈沙妥珠单抗对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在开展。  SHR‑A1921（I期研究） 治疗复发 SCLC 的 ORR 为 33.3% ， 3~4 级不良事件发生率为 35.3%，同样显示了具有前景的初步抗肿瘤疗效和较好的耐受性。 （五）靶向EGFR 和HER3 的双抗 ADC EGFR 和 HER3 通路与SCLC 侵袭性生物学行为密切相关。  iza‑bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC 。一项 Ⅰ期研究纳入了 58 例复发 SCLC 患者，在总体人群中接受 iza‑bren 治疗的 ORR 为 44.8% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 4.0 、 12.0 个月 ； 20 例一线接受免疫治疗患者的 ORR 达 75.0% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 6.9 、 15.1 个月， ≥3 级治疗相关不良事件发生率为 74.1%。 目前 iza‑bren 二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在进行中。 四、其他新型抗肿瘤药物的研究进展 （一）三特异性 T 细胞衔接器 ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特异性 T 细胞衔接器， ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合；抗 CD3 端结合 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞特异性杀伤肿瘤细胞。 一项Ⅱ期研究评估了ZG006 单药治疗既往接受过至少二线治疗的 SCLC 患者的疗效，总体 ORR 为 66.7% ， DCR 为 92.6% ； 10 mg 剂量组和 30 mg 剂量组的 ORR 分别为 53.8% 和 78.6% ， DCR 分别为 84.6% 和 100.0% 。 在安全性方面，治疗相关不良事件发生率为 87.5% ， ≥3 级者为 12.5%。该研究结果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 线治疗的 SCLC 患者中显示出显著的疗效和可接受的安全性。 （二） BTLA 抑制剂 BTLA 是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，与其配体 HVEM 结合后可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。 Tifcemalimab 是一种 BTLA 抑制剂，通过结合 BTLA 阻断 HVEM‑BTLA 的相互作用，从而阻断 BTLA 介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异性 T 淋巴细胞的作用。在一项 Ⅰ 、 Ⅱ 期临床研究中， Tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 35.0% ， DCR 为 55.0% ，中位 PFS 时间为 2.8 个月，中位 OS 时间为 12.3 个月  。 另一项 Ⅰb 、 Ⅱ 期研究显示 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 达 86.0% ， DCR 为 100%。目前，对于局限期 SCLC 放化疗后无进展的患者，给予特瑞普利单抗联合或不联合 tifcemalimab 作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在开展。 （三）其他新型抗肿瘤药物的研究 多种新型抗肿瘤药物仍正在研发中， AMG 119 靶向 DLL‑3 的 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞（CAR‑T ）免疫疗法治疗复发 SCLC 的 Ⅰ 期研究正在开展；此外， Aurora 激酶抑制剂、 WEE1 抑制剂、 BCL‑2 抑制剂、胰岛素样生长因子 ‑R1 抑制剂、 EZH2 抑制剂以及表观遗传学药物在 SCLC 进行了初步探索，目前仍处于早期临床试验阶段 ，未来还有待进一步的深入探索。 五、新型抗肿瘤药物应用面临的挑战 （一）耐药机制的探索 新型抗肿瘤药物耐药是临床面临的主要问题，目前针对耐药机制的探索仍在研究中。 ADC 的作用机制包括多个步骤，任一过程发生异常都会导致耐药，可能的耐药机制包括抗原或靶点异常引起的耐药、受体介导的 ADC 内化作用异常、溶酶体降解异常、载药异常以及细胞信号通路异常和肿瘤微环境异常引起的耐药等 。载药是 ADC 发挥抗肿瘤作用的主要因素， ADC 耐药机制与载药密切有关， ADC 的载药耐药性可能是由靶标酶表达的变化驱动的。此外， ABC 转运蛋白可将载药从细胞内泵出，导致药物浓度降低从而产生耐药。 DLL3 靶点表达异质性与动态变化可能影响靶向 DLL3 疗法的疗效， DLL3 在 SCLC 肿瘤内表达不均、不同分子亚型表达差异均可能导致 DLL3 疗法在不同分子亚型疗效存在差异。而化疗或靶向治疗可能通过表观遗传机制抑制 DLL3 表达，降低靶点可用性  。未来，针对 ADC 以及双抗类药物的耐药机制仍需要进一步探索。 （二）生物标志物的探索 新型抗肿瘤药物生物标记物的探索也面临诸多挑战，目前 ADC 和双抗类药物尚无理想的预测生物标志物。 DLL3 和 B7H3 等靶点蛋白表达水平的预测价值在不同研究中结果并不一致，单一的蛋白表达不是可靠的生物标志物。研 究 显 示 ，非 小 细 胞 肺 癌 通 过 定 量 连 续 评 分 计 算 的 TROP2 标准化膜比例，可以预测 Dato‑DXd 的疗效  。这似乎为 ADC 的生物标志物探索带来启发。未来，这种生物标志物能否指导 ADC 治疗仍需前瞻性的研究进一步验证。 六、总结 随着新型抗肿瘤药物在 SCLC 的研发和应用， SCLC 的治疗格局正在发生革命性的变化。新型化疗药物芦比替定成为二线治疗新的选择，芦比替定联合阿替利珠单抗开启了 SCLC 维持治疗新途径，双特异性 T 细胞衔接器塔拉妥单抗建立 SCLC 二线治疗新的标准， PD‑1 和 VEGF 双抗展现了良好的应用前景。 ADC 将成为 SCLC 领域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展现了令人鼓舞的初步疗效，多项 Ⅲ 期研究正在进行中。未来，三特异性 T 细胞衔接器、新型靶点药物、 CAR‑T 免疫疗法等新型疗法有望为 SCLC 带来更多的获益，开启 SCLC 新的治疗篇章。 来源：《中华转移性肿瘤杂志》 作者：白连伟 张良 曲明江 张雪莹 版权申明：本公众号旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展，传递更多信息之目的，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。同时，本公众号所有文章系出于且注明来源和作者，不希望被转载的媒体及人可与微信530944657联系，立即进行删除处理。