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欢迎关注凯莱英要闻 2025年9月6日至9日，国际肺癌研究学会（IASLC）2025年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）将在西班牙巴塞罗那举行。8月14日，WCLC陆续公布常规摘要，其中部分国产ADC研究结果表现突出，有4款高关注度ADC药物的相关研究结果值得关注。 正大天晴 TQB2102 HER2 双抗 ADC 产品 TQB2102 治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期临床研究数据 TQB2102是正大天晴自主研发的首款新型HER2双特异性抗体偶联药物（ADC），靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4，采用可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂相连，药物抗体比（DAR）为6，差异化设计大幅提高药物的内化效率，进而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。 本次WCLC公布的 II 期研究旨在评估TQB2102在至少接受过一线治疗的局部晚期或转移性 HER2 基因异常非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。入组患者接受TQB2102单药治疗，剂量为7.5mg/kg，每3周静脉注射一次。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。 截至2025年3月31日，该研究共入组 59 例患者，并将其分为三个队列： 队列1：HER2突变患者，N=37； 队列2：HER2基因扩增或蛋白过表达（IHC 2+/3+）患者，N=11； 队列3：HER2突变和EGFR突变同时发生的患者，N=11。 患者中位年龄为57岁，年龄范围在34-73岁之间。其中，男性患者占比 55.9%，ECOG PS评分为1的患者占比62.7%。 研究结果显示，在51例可评估疗效的患者中，有32例（占比62.7%）达到了部分缓解。具体到各队列：队列1：ORR为61.1%（22 例）；队列2：ORR为44.4%（4 例）；队列3：ORR 高达100%（6 例）。值得关注的是，在32名出现应答的受试者中，有23名在第一次肿瘤评估时就观察到了应答。 更为亮眼的是，队列1中有1名患者在接受4个周期的治疗后达到了完全缓解。各队列的疾病控制率也表现不俗，分别为97.2%、88.9% 和100%。在基线存在脑转移的患者中，ORR为62.5%。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括白细胞减少（64.9%）、恶心（63.2%）、贫血（61.4%）、血小板减少（56.1%）、中性粒细胞减少（54.4%）以及食欲下降（54.4%）。有 66.7% 的患者发生了3级及以上TRAE，其中较为常见的是贫血（17.5%）、血小板减少（15.8%）、中性粒细胞减少（14.0%）和白细胞减少（14.0%）。此外，有2例患者报告出现间质性肺疾病，其中1例为2级，1 例为3级。目前，PFS数据尚不成熟。 明慧医药 QLC5508 QLC5508治疗小细胞肺癌患者的安全性和有效性的I期研究 QLC5508（MHB088C）是明慧医药利用其专有的SuperTopoi™ ADC平台开发的创新B7-H3靶向抗体偶联药物，以其强大的抗肿瘤活性和卓越的安全性而著称，显著扩大了治疗窗口。今年5月，明慧医药与齐鲁制药达成13.45亿元的合作，授予其大中华区开发、生产和商业化权利。 本次WCLC公布是一项多中心 I 期研究，包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，QLC5508通过静脉输注给药，剂量范围为0.8 mg/kg-4.0mg/kg，给药周期为每两周一次（Q2W）或每三周一次（Q3W）。 在剂量扩展阶段，入组患者为接受含铂系统化疗±PD-1/PD-L1治疗失败、既往治疗线数不超过三线或无法耐受标准治疗的ES-SCLC（广泛期小细胞肺癌）患者。扩展阶段选择的剂量水平为 1.6mg/kg Q2W、2.0mg/kg Q2W 和 2.4mg/kg Q3W。试验的主要终点为安全性和耐受性。 截至2025年6月13日，三个剂量组（1.6mg/kg Q2W、2.0mg/kg Q2W、2.4mg/kg Q3W）共纳入106例患者，分别包含30例、46例和30例患者。大多数患者（90.6%）为IV期疾病。既往接受过二线、三线及以上治疗的患者分别有28 例（26.4%）、15例（14.2%）和7例（6.6%）。超过一半的患者（58.5%）接受过免疫治疗，11 例（10.4%）患者既往接受过伊立替康治疗。 结果显示，安全性方面，1.6mg/kg Q2W组、2.0mg/kg Q2W组和 2.4mg/kg Q3W组中，发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的患者分别为15例（50.0%）、16例（34.8%）和13例（43.3%）。发生率≥10% 的最常见≥3 级 TRAEs 为中性粒细胞减少（17.0%）和白细胞减少（10.4%）。2例（4.3%）患者因间质性肺病停止治疗，均来自 2.0mg/kg Q2W组。1.6 mg/kg组有1例患者（3.3%）因治疗相关恶病质死亡。 疗效方面，在疗效分析集（N=103）中，1.6 mg/kgQ2W组、2.0mg/kg Q2W组和 2.4mg/kg Q3W组的中位无进展生存期分别为5.55个月、5.95 个月和5.52个月。三个队列的总生存期分别为 11.50 个月、11.73 个月和 11.50个月。 HLX43 复宏汉霖 PD-L1 ADC HLX43治疗晚期/转移性实体瘤的安全性、耐受性和初步疗效的 I期研究 HLX43是一款靶向PD-L1的广谱抗肿瘤ADC，兼具免疫检查点阻断与载荷细胞毒性的双重作用机制。临床前研究显示，HLX43在PD-1/PD-L1单抗耐药的非小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌等多个瘤种中显示出显著疗效，且耐受性良好。在 2025 ASCO 上，HLX43的 I期临床数据首次发布，展现出令人鼓舞的初步疗效和安全性，对鳞状/非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），有无EGFR突变、有无脑/肝转移、PD-L1阳性/阴性的NSCLC患者都展现了优异的治疗潜力，且安全性良好。 这项多中心 I 期研究对HLX43的评估分为两个部分：剂量递增阶段（Ia 期）纳入晚期实体瘤患者，每三周（Q3W）静脉注射HLX43，剂量分别为0.5、1、2、2.5、3和4mg/kg。剂量扩展阶段（Ib 期）评估HLX43在对标准治疗耐药的NSCLC患者中的安全性和初步疗效。患者接受HLX43的剂量为2、2.5或3mg/kgQ3W，以确定推荐的II期剂量（RP2D）。 根据此次更新的摘要信息，HLX43在晚期实体瘤、尤其是绝大多数接受过检查点抑制剂（CPI）治疗并失败的后线耐药NSCLC患者中，持续表现出高应答率，在特定亚组如EGFR野生型非鳞状NSCLC人群中，HLX43展现了更为优异的疗效，客观缓解率（ORR）达47.4%，同时延续了良好的安全性。值得关注的是，HLX43在PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中皆显示良好的疗效，不依赖肿瘤标志物筛选. 截至2025年2月28日，共计85名患者接受了HLX43治疗，其中21名晚期实体瘤患者和64名NSCLC患者分别被纳入Ia期（剂量递增阶段）和Ib期（剂量扩展阶段）研究，88.2%（75/85）的患者在入组前曾接受过检查点抑制剂（CPI）治疗并失败。 NSCLC疗效优异，特定亚群更显著：在76名NSCLC患者（69名患者可评估疗效）中，ORR为31.9%（22/69），疾病控制率（DCR）为87.0%（60/69）。亚组分析结果显示，HLX43在特定人群中疗效更好：Ib期2mg/kg和2.5mg/kg组的ORR分别达到38.1%（8/21）和33.3%（7/21）；CPI耐药的NSCLC患者（n=61）ORR达32.8%（20/61），EGFR野生型非鳞状NSCLC患者（n=19）ORR达47.4%（9/19）。 安全性方面，在Ia期，4 mg/kg组观察到1例剂量限制性毒性事件，涉及发热性中性粒细胞减少症。95.2%的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），主要为1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3mg/kg和4mg/kg组，最常见的为中性粒细胞减少（19%）、白细胞减少（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；同时报告irAE患者人群ORR得到提升。在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%（16/50），而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%（6/19），未显示明显差异。 综上所述，HLX43在标准治疗失败的晚期NSCLC患者中，包括在PD-(L)1抑制剂治疗后进展的患者中展现出优异的抗肿瘤活性和可控的安全性。目前，HLX43 Ib期扩展队列研究仍在入组中。 SHR-4849 恒瑞医药 TROP2 ADC SHR-A1921联合阿得贝利单抗治疗一线标准治疗失败后晚期非小细胞肺癌的探索性临床研究 SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。DLL3 在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。 本次WCLC公布的研究旨在评估 TROP2 ADC（SHR-A1921）联合PD-L1阿得贝利单抗在一线标准治疗后进展的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。 这项单臂前瞻性 II期临床试验（NCT06480136）纳入的患者为晚期驱动基因阴性且不再适合根治性手术或放疗联合化疗的 NSCLC 患者（根据第8版IASLC TNM分期标准将晚期定义为IIIb-IV期）。受试者将接受 SHR-A1921（3mg/kg，静脉注射，每3周一次）联合阿得贝利单抗（1200 mg，静脉注射，每3周一次）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者撤回知情同意或达到其他终止标准。阿得贝利单抗的最大给药周期为35个周期或2年，之后患者可继续接受SHR-A1921单药治疗，直至达到终止标准。本研究的主要目标是评估该联合治疗的疗效，次要目标是评估其安全性，探索性目标是评估治疗期间生物标志物的动态变化。该研究于2024年7月8日开始入组，目前仍在进行中。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“queenachuen”。 “在看”点一下

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）通过将靶向抗体与高效细胞毒性药物结合，实现了对肿瘤细胞的精准打击，被誉为“生物导弹”。近年来，ADC领域迎来爆发式增长（表1为2024年已进入III期临床的部分ADC药物）。ADC药物主要分成三个部分，抗体，linker和payload，以下从多个角度解析其最新展望。Jiuzhou News         ▲表1-2024年进入III期临床的部分ADC药物（数据来源：公开资料、药智数据）靶点多样性与适应症扩展1.新兴靶点竞争白热化①CLDN18.2：针对胃癌、胰腺癌等实体瘤，信达生物（IBI343）、恒瑞（SHR-A1904）等企业的药物已进入III期临床，通过差异化设计（如定点偶联、Fc沉默技术）优化疗效与安全性。②B7-H3：翰森制药（HS-20093）、第一三共/默沙东（Ifinatamab deruxtecan）等在小细胞肺癌（SCLC）中表现突出，疾病控制率（DCR）达70%-85%。③TROP2：科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（全球第二个TROP2 ADC）获批用于三阴性乳腺癌，恒瑞的SHR-A1921则在卵巢癌中布局III期临床。2. 适应症向实体瘤全面渗透ADC的应用从血液肿瘤扩展至肺癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤。例如：①HER3-DXd（靶向HER3）：针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据显示ORR达29.8%，中位生存期11.9个月。②维替索妥尤单抗（靶向组织因子）：成为首个获批用于复发转移性宫颈癌的ADC，死亡风险降低30%，ORR为化疗组的3倍。技术升级1. Linker技术升级①Val-Cit/Val-Ala/GGFG等多肽Linker：这是目前应用最广泛的酶响应型Linker。其优势在于循环系统中的高度稳定，能够做到仅仅在肿瘤细胞中释放payload，可以明显降低药物中脱靶的毒性，从而大大降低副作用。目前全球以上市的ADC药物中，其中8款采用此类Linker（如Enhertu等）。②新型酶响应Linker：包括硫酸酯酶/磷酸酶激活Linker等，其中部分已处于临床前研究阶段，可针对提升肿瘤特异性释放效率。③多payload偶联技术：例如Araris Biotech的核心技术AraLinQTM可将2-3种不同的payload（Topo1和MMAE等）连接到抗体，显示出出色的协同效应和药物耐受性，可能使治疗效果更上一层楼。④不可裂解Linker的优化：主要是硫醚键Linker的优化，通过抗体在溶酶体中的降解释放Payload等，其在血液循环中更加稳定，但同时缺乏旁观者效应。2.Payload的创新设计①传统Payload的优化：其一、微管抑制剂：例如MMAE类、DM1/DM4等主要通过结构修饰等方式，改进DAR和偶联位点的控制，从而降低血液毒性，实现低剂量高效治疗。其二、拓扑异构酶抑制剂：例如喜树碱类毒素衍生物（依喜替康、Dxd和SN-38）目前因高疗效和低毒性正当红，临床也进展顺利。②新型高效Payload：其一、DNA损伤剂：如杜卡霉素是种pm级毒素，具有强旁观者效应。PNU-159682可抑制拓扑异构酶Ⅱ，同时效力比阿霉素高100倍。其二、RNA聚合酶Ⅱ抑制剂：如Amanitin，通过一致RNA转录杀伤休眠肿瘤细胞，已进入临床试验。其三、新型微管蛋白抑制剂：如Eribulin，对紫杉醇耐药者仍有效，同时临床效果较好。③双/多payload组合：利用协同机制设计，例如康弘药业的KH815结合Topo1i与RNA聚合酶抑制剂，临床前抗肿瘤活性强。3. 双抗ADC与联合疗法探索双特异性抗体（如康方生物的卡度尼利单抗）与ADC联用，增强肿瘤微环境调控能力，克服耐药性。九洲药业现有的偶联药物平台建立了较完整的Linker+Payload化合物库，具备针对不同Linker和Payload的研发和GMP生产能力，同时凭借强大的多肽和小分子合成能力，可完成各类难获得起始原料的自主供应。AI与精准医疗：从粗放治疗到细胞级导航1. AI预测模型的突破复旦大学团队开发的AI模型整合临床特征、数字病理与细胞空间分布，可预测HER2+乳腺癌患者对SHR-A1811的疗效，训练集准确率达95%，真实世界验证准确率86%，显著优于传统评估方法。这项研究有望改写 HER2+乳腺癌的治疗范式，通过解码肿瘤的空间生物学特征，让乳腺从“粗放式治疗”迈向“细胞级精准医疗”。未来结合术中快速检测技术，有望实现治疗方案的实时定制。挑战与未来展望1.安全性管理部分ADC存在间质性肺病、眼部毒性等副作用（如T-Duo的3级眼部毒性发生率21.2%），需通过剂量优化与患者分层降低风险。2.政策与市场前景“港澳药械通”政策加速创新药落地（如维替索妥尤单抗），预计2025年全球ADC市场规模突破200亿美元，中国占比超30%。3.下一代技术方向①“现货型”ADC：异体CAR-T联合ADC治疗实体瘤。②多靶点ADC：同时靶向肿瘤细胞与微环境，增强穿透力。小结ADC药物正从单一靶点向多维度精准治疗进化，结合AI与空间组学技术，未来有望实现“一人一策”的个性化医疗。随着药企的全球化合作深化，ADC将成为肿瘤治疗领域的核心支柱，为患者带来更多治愈希望。九洲药业在ADC领域已具备从研发到商业化生产的基础能力，客户聚焦国内外，同时通过技术平台和产能的持续优化，可为客户提供完善的服务。参考资料1.各公司官网2.2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）3.Ding Ma, Lei-Jie Dai, Xiang-Rong Wu. Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Cancer Cell. 2025, 25.4.Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022,7(1):93.5.李云峰，辛杰，李静，等. 抗体偶联药物连接技术的研究进展[J]．中国新药与临床杂志，2022, 41(12): 719-728.6.Mckertish, C.M.; Kayser, V. Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer. Biomedicines. 2021, 9, 872.7.Baah, S.; Laws, M.; Rahman, K.M. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules. 2021, 26, 2943.8.Raffaele Colombo, Paolo Tarantino, Jamie R. Rich, Patricia M. LoRusso, Elisabeth G.E. de Vries. The Journey of Antibody–Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discovery. 2024, 14, 2089-2108. 免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。