Tizetatug rezetecan

免责声明：本文属于个人笔记分享，不涉及投资引导！ 一、核心财务数据梳理 2025年年报核心数据 根据已披露数据，恒瑞医药2025年全年业绩呈现高质量增长态势： 指标 2025年数值 同比增速 关键解读 营业收入 316.29亿元 +20.8% 创新药+BD双驱动 归母净利润 77.11亿元 +21.6% 利润增速匹配收入 扣非净利润 74.13亿元 +20.0% 主业盈利能力强 研发费用 69.61亿元 +18.5% 占营收比重22.0% 销售毛利率 86.21% +1.4ppt 创新药占比提升拉动 销售净利率 24.40% +0.8ppt 经营效率持续优化 创新药收入 163.42亿元 +26.1% 占药品收入58.3% 对外许可收入 33.92亿元 +25.6% 常态化BD变现 2026年一季报核心数据 2026年Q1延续高增长趋势，创新药占比首次突破61%： 指标 2026年Q1数值 同比增速 环比/同比变化 营业收入 81.41亿元 +13.0% 略低于预期(85.3亿) 归母净利润 22.82亿元 +21.8% 符合预期(21.8亿) 扣非净利润 21.72亿元 +16.6% 主业稳健 创新药销售收入 45.26亿元 +25.8% 较2025年Q1(+20%)提速 创新药占比 61.69% +7.7ppt 首次突破60%大关 对外许可收入 7.87亿元 - 主要来自GSK合作确认 毛利率 86.6% +1.4ppt 结构优化持续 净利率 28.0% +2.0ppt 盈利能力提升 关键亮点： 非肿瘤创新药爆发：Q1非肿瘤产品收入12.13亿元，同比大增92.1%，主要驱动来自瑞马唑仑(+47.1%)、恒格列净(+110.5%)等品种快速放量 仿制药加速出清：Q1仿制药收入约28.1亿元，同比下降8.6%，收入结构优化趋势明确 BD收入常态化：Q1确认7.87亿元许可收入（主要来自GSK 5亿美元首付款的分期确认），成为业绩重要组成部分 二、创新药政策环境：从"控费"到"鼓励创新"的历史性转折 政策转向的三大里程碑 1. 全链条支持政策落地（2025年7月） 国家医保局联合卫健委发布《支持创新药高质量发展的若干措施》（医保发〔2025〕16号），标志着政策导向发生结构性转变： 研发端：探索为创新药研发提供必要的医保数据服务，依托全国统一的医保信息平台，支持企业合理确定研发方向 支付端：鼓励商业健康保险公司通过创新药投资基金等方式，为创新药研发提供稳定的长期投资，培育"耐心资本" 准入端：通过药物经济学、卫生技术评估等方法，支持真创新和差异化创新进入医保目录 2. 医保+商保双轨制建立（2025年12月） 2025年国家医保目录调整呈现四大突破性变化： 谈判成功率创新高：2025年医保目录新增114种药品，其中50种为一类创新药，总体成功率88%（较2024年的76%大幅提升） 首版商保目录发布：同步发布《国家商业健康保险创新药品目录（第一版）》，纳入19种药品，构建"基本医保+商业保险"双轨支付体系 罕见病药物倾斜：罕见病药物企业获公开表彰，体现对高临床价值、高负担品种的优先保障 命名变更信号：原"北京医保谈判发布会"更名为"创新药高质量发展会议"并移至广州，象征意义深远 3. 审评审批加速（2023-2025年持续深化） 罕见病药优先审评时限压缩至70日 2024年1类创新药获批数量达48种，是2018年的5倍以上 2025年上半年已近40种创新药获批，呈现"井喷效应" 政策红利的量化影响 根据机构研究数据： 进入医保的创新药平均销量增长达300% 峰值渗透率提升至非医保品种的5倍 2025年医保目录更新后，恒瑞医药有10款药物和5款适应症新纳入目录，包括瑞康曲妥珠单抗、夫那奇珠单抗、艾玛昔替尼等重磅品种 三、公司最新投资亮点梳理 恒瑞年报通报的管线目录 亮点一：创新药收入占比突破61%，增长动能持续强化 收入结构发生质的飞跃： 2025年创新药收入163.42亿元（+26.1%），占药品收入58.3%（+6.5ppt） 2026年Q1创新药收入45.26亿元（+25.8%），占比进一步提升至61.69% 公司明确目标：2026年全年创新药销售收入增速超过30% 重磅产品密集上市： 2025年公司共有6款1类新药获批上市，创历史新高： 瑞卡西单抗（艾心安®）：全球首款超长效PCSK9单抗，治疗高胆固醇血症 硫酸艾玛昔替尼（艾速达®）：首款国产JAK1抑制剂，覆盖类风湿关节炎、特应性皮炎、斑秃、强直性脊柱炎四大适应症 瑞格列汀二甲双胍片（瑞霖唐®）：2型糖尿病复方制剂 瑞康曲妥珠单抗（艾维达®）：HER2 ADC，治疗HER2突变非小细胞肺癌 苹果酸法米替尼（艾比特®）：联合卡瑞利珠单抗用于复发或转移性宫颈癌 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（瑞坦宁®）：预防化疗引起的恶心呕吐 2026-2027年催化剂： 预计约9款新产品/新适应症获批，包括海曲泊帕（6岁以上ITP）、环孢菌素A滴眼液（干眼症）、阿托品滴眼液（儿童近视）、URAT抑制剂（高尿酸血症）等 HRS9531（GLP-1/GIP双靶点）已于2025年9月递交NDA，有望2026年获批，成为减重市场重磅炸弹 HR17031（胰岛素/GLP-1复方）、SHR-1918（ANGPTL3降脂药）预计2027年获批 亮点二：BD出海进入常态化，5亿美元+120亿美元大单验证全球竞争力 2025年BD交易创历史新高： 公司全年达成5笔海外授权交易，确认对外许可收入33.92亿元（+25.6%），已成为营业收入的重要组成部分： 时间 合作方 产品 靶点/机制 首付款 潜在里程碑 授权区域 2025.03 默沙东(MSD) HRS-5346 Lp(a)抑制剂 2亿美元 17.7亿美元 全球(除大中华区) 2025.04 德国默克 SHR7280 GnRH受体拮抗剂 1500万欧元 未披露 中国大陆 2025.07 GSK HRS-9821+11个项目选择权 PDE3/4抑制剂 5亿美元 约120亿美元 全球(除大中华区) 2025.09 Glenmark 瑞康曲妥珠单抗 HER2 ADC 未披露 未披露 部分海外区域 2025.09 Braveheart Bio HRS-1893 心肌肌球蛋白抑制剂 未披露 10.88亿美元 全球(除大中华区) BD战略的深层意义： 从"单一产品授权"到"平台化输出"：与GSK的交易不仅包括HRS-9821，还包含至多11个临床前项目的选择权，标志着恒瑞的研发平台能力获得国际MNC认可 首付款确认节奏优化：2025年Q3收到GSK和Braveheart超过5亿美元首付款，形成合同负债39.71亿元，将在未来2-3年按履约进度分期确认，提供确定性收入来源 估值体系重构：对外许可收入毛利率接近100%，显著拉动整体盈利水平，同时验证公司创新药的全球定价能力 2026年BD展望： 公司尚有超30款产品临床进展位于同靶点全球前三，预计未来每年可达成若干早期药物授权，对外授权收入有望维持10%以上增速。重点关注： SHR-A1811（HER2 ADC）：已有8项适应症被CDE纳入突破性治疗，海外授权潜力巨大 SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）：预计2028年获批，当前已吸引多家MNC关注 GLP-1产品组合：HRS9531、HRS7535（口服GLP-1）等具备广阔海外市场空间 亮点三：研发管线厚度行业第一，ADC平台进入收获期 研发投入持续高强度： 2025年研发费用69.61亿元，占营收比重22.0% 2026年Q1研发投入22.24亿元（费用化16.51亿元，资本化率24.0%） 截至2026年Q1，公司拥有100多个NME（新分子实体）在临床开发中，每年约20个NME进入临床阶段 ADC平台爆发式增长： 恒瑞已建成国内最全面的ADC技术平台，12款ADC产品处于临床开发阶段： 瑞康曲妥珠单抗（HER2 ADC）：2025年5月获批，首个适应症为HER2突变NSCLC，后续将拓展乳腺癌、胃癌等大适应症 SHR-A1921（Trop2 ADC）、SHR-A1904（CLDN18.2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）：均处于II/III期临床，预计2027-2028年集中获批 2026年ASCO年会催化剂：公司将读出多项ADC管线数据，包括Nectin-4 ADC（MIBC/NSCLC）、HER2 ADC（CRC）、c-MET ADC（实体瘤）、Claudin18.2 ADC（实体瘤）等 慢病领域第二增长曲线： 公司正从"肿瘤单极驱动"向"肿瘤+慢病双轮驱动"转型： 代谢领域：恒格列净（SGLT-2）2026年Q1销售+110.5%，GLP-1/GIP双靶点药物HRS9531已报产 心血管领域：瑞卡西单抗（PCSK9）2025年1月获批，SHR-1918（ANGPTL3）预计2027年获批 自免领域：艾玛昔替尼（JAK1）、夫那奇珠单抗（IL-17A）2025年获批后快速放量，2026年Q1非肿瘤创新药+92.1% 亮点四：政策红利持续释放，2026年医保放量可期 2025年医保谈判成果： 公司共有10款药物和5款适应症新纳入2025版医保目录，包括： 瑞康曲妥珠单抗（HER2 ADC） 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（止吐药） 夫那奇珠单抗（IL-17A，银屑病） 艾玛昔替尼（JAK1，自免四适应症） 瑞卡西单抗（PCSK9，降脂） 2026年放量逻辑： 准入加速：2025年医保目录于2026年1月1日正式执行，医院准入流程加快 价格温和：国产创新药普遍获得温和降价待遇，体现政策对本土创新的倾斜 以价换量效应：根据历史数据，进入医保后创新药平均销量增长300%，恒瑞2026年创新药增速目标30%具备坚实基础 商业健康保险补充支付： 首版商保创新药目录纳入19种药品，恒瑞多款高价值创新药有望入选，构建"基本医保+商保"双轨支付，进一步打开支付天花板。 四、盈利预测与估值逻辑 盈利预测上调 基于2025年年报和2026年一季报的强劲表现，多家券商上调盈利预测： 机构 2026E归母净利润 2027E归母净利润 核心假设 某券商 94.12亿元 111.38亿元 创新药+30%，BD收入常态化 某券商 101.93亿元 120.20亿元 创新药占比65%，毛利率86% 某券商 111.5亿元 135.2亿元 ADC平台爆发，GLP-1获批 一致预期：2026-2028年归母净利润分别为94-102亿元、111-120亿元、133-135亿元，对应增速20-27%、15-18%、18-20%。 估值重构逻辑 恒瑞医药的估值体系正在发生三重转变： 1. 从"仿制药企"到"创新药企"： 创新药收入占比从2022年的38.1%提升至2026年Q1的61.7% 创新药毛利率85-90%，显著高于仿制药的60-70% 估值中枢从仿制药的15-20倍PE向创新药的30-40倍PE迁移 2. 从"中国恒瑞"到"全球恒瑞"： BD出海验证全球竞争力，2025年确认33.92亿元许可收入 与GSK、默沙东、默克等MNC建立战略合作，打开海外估值空间 参照海外创新药企（如Regeneron、Vertex）的估值体系，具备重估潜力 3. 从"单一肿瘤"到"多元慢病"： 非肿瘤创新药2026年Q1增速92.1%，代谢、自免、心血管全面开花 GLP-1、PCSK9、JAK1等重磅品种提供长期增长确定性 降低对肿瘤单一领域的依赖，估值折价收窄 基于DCF估值和分部估值法，多家券商给出68-77元目标价，对应2026年35-40倍PE。核心逻辑： 2026年Q2-Q4约9款新产品/新适应症获批 ASCO 2026年会ADC管线数据读出 GLP-1/GIP药物HRS9531获批（预计2026年底） 新的BD交易落地（重点关注HER2 ADC、Trop2 ADC海外授权） 五、风险提示 创新药审评风险：新药获批速度、适应症扩展不及预期 医保谈判降价超预期：虽然政策倾斜，但部分品种可能面临较大降价压力 BD交易不确定性：海外授权交易受地缘政治、监管审批等因素影响 研发失败风险：创新药临床试验存在失败可能，尤其是First-in-Class品种 竞争加剧：GLP-1、ADC等热门靶点竞争激烈，可能影响市场份额和定价能力 总结 恒瑞医药正处于创新转型的收获期和国际化突破的关键节点。2025年年报和2026年一季报验证了公司"创新药+BD出海"双轮驱动战略的成功： 创新药收入占比突破61%，非肿瘤领域爆发式增长（+92.1%） BD出海常态化，2025年确认33.92亿元许可收入，与GSK的5亿美元+120亿美元大单验证全球竞争力 政策环境历史性转向，从"控费谈判"到"鼓励创新"，医保+商保双轨制打开支付天花板 研发管线厚度行业第一，ADC平台、GLP-1、自免等重磅品种即将集中获批 曾经因为集采的阴影似乎正在走远，那个熟悉的估值有望回升！

探索新型抗肿瘤药物的突破性进展2026-04-20来源：肿瘤医学论坛 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、异质性高，极易发生远处转移的高度恶性神经内分泌肿瘤，占全部肺癌的 10%~15%，总体 5 年生存率为 12%~30%。近年来，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了SCLC 患者的生存状态，随着对 SCLC 生物学特征认识的深入 以 及 双 特 异 性 抗 体 、抗 体 药 物 偶 联 物（ADC）等新型抗肿瘤药物的研发，SCLC 的治疗格局已经发生巨大的变革，SCLC 正在迎来创新药物研发的热潮。 一、新型化疗药物：为 SCLC 带来全新治疗选择 （一）芦比替定成为二线治疗新选择 芦比替定为合成的海鞘素衍生物，是一种新型烷化剂，通过抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的转录和正向调节肿瘤微环境来诱导肿瘤细胞凋亡。在一项 Ⅱ 期篮子研究 SCLC 队列中，一线化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者接受芦比替定单药治疗，客观缓解率（ORR ）为 35.2% ，中位无进展生存（PFS ）时间为 3.5 个月，中位总生存（OS ）时间为 9.3 个月 。基于此项研究结果，2020 年 6 月，美国食品药品监督管理局加速批准芦比替定用于治疗经含铂双药化疗后发生疾病进展的 SCLC 患者，成为 20 余年来首个获批 SCLC 二线治疗的抗肿瘤药物。然而，随后开展的 ATLANTIS Ⅲ 期临床研究结果显示，与标准化疗方案相比，芦比替定联合阿霉素并未改善复发性 SCLC 患者的 OS。因此，芦比替定在 SCLC 的疗效仍需要确证性的 Ⅲ 期研究进一步验证。 （二）芦比替定开启维持治疗新篇章 芦比替定可以通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成等方式，正向调节肿瘤免疫微环境。一项 Ⅰ期研究结果显示阿替利珠单抗联合芦比替定二线治疗 SCLC 的 ORR 为 57.69% ，中位 PFS 时间为 4.93 个月；提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性，而且患者耐受性良好，并确定芦比替定（ 3.2 mg/m² ）联合阿替利珠单抗作为后续研究的推荐剂量 。 IMforte 研究是一项随机对照 Ⅲ 期研究，在一线给予阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗 4 个周期后，对疾病无进展的患者在维持阶段随机分配至阿替利珠单抗联合芦比替定组或阿替利珠单抗单药组；结果显示两组的中位 PFS 时间分别为 5.4 个月和 2.1 个月，芦比替丁联合治疗组使疾病进展或死亡风险下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；两组的中位 OS 时间分别为 13.2 个月和 10.6 个月，联合治疗组使死亡风险下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ）  。  IMforte 研究应用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗取得 PFS 和 OS 双阳性结果，实现了在 IMpower133 研究基础上进一步延长患者生存的目的，在 SCLC 维持治疗领域具有开创性的意义，建立了一线维持治疗新的标准。 二、双特异性抗体：开启 SCLC 治疗新篇章 （一）靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器 Notch 信号通路与 SCLC 的发病密切相关， DLL3 作为 Notch 通路的抑制性配体，在 85%~96% 的 SCLC 细胞表面异常表达； DLL3 过表达抑制 Notch 通路活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药，并与预后不良有关。 塔拉妥单抗是一种靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器，可同时结合 SCLC 细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 ，将 T 细胞募集到肿瘤细胞附近并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞 。 在 DeLLphi‑301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥单抗单药 10 mg 组治疗经治 SCLC 患者的 ORR 为 40% ，中位 OS 时间为 14.3 个月 。 2024 年 5 ，FDA加速批准塔拉妥单抗治疗在铂类化疗期间或之后进展的 SCLC 患者。 在 DeLLphi‑304 (Ⅲ 期) 确证性的随机对照研究中，塔拉妥单抗组和标准化疗组二线治疗 SCLC 的中位 OS 时间分别为 13.6 个月和 8.3 个月（ HR =0.60 ， 95%CI 为 0.47~0.77 ），与标准化疗相比，塔拉妥单抗降低 40% 的死亡风险；而且接受塔拉妥单抗治疗 18 周后，患者的呼吸困难和咳嗽症状获得显著改善；该研究为 SCLC 治疗的又一里程碑，开启了 SCLC 二线治疗的新模式 在安全性方面，塔拉妥单抗组细胞因子释放综合征（ CRS ）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ ICANS ）事件需要关注，但严重程度多为 1~2 级，通常不需要特殊干预 。 DeLLphi‑303 （Ib期）研究评估一线化疗联合免疫治疗后塔拉妥单抗联合程序性死亡受体配体 1 （ PD‑L1 ）抑制剂作为维持治疗的疗效和安全性，结果显示中位 PFS 时间为 5.6 个月，由于随访时间不足，中位 OS 尚未达到；在安全性方面，联合维持治疗未发生剂量限制性毒性事件，最常见的任意级别治疗期间出现的不良事件包括 CRS 、味觉障碍和疲劳；塔拉妥单抗联合免疫治疗显示了较好的初步疗效和安全性，为正在进行的塔拉妥 单 抗 联 合 度 伐 利 尤 单 抗 作 为 维 持 治 疗 的 Ⅲ 期 研 究（ DeLLphi‑305 ）提供了支持，该研究也可能成为维持治疗的下一个重要突破。 在局限期 SCLC 领域，对于同步放化疗后无进展的患者给予塔拉妥单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在开展。 Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器。 Ⅰ期研究结果显示 Obrixtamig 在经治 SCLC 和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 DLL3 表达阳性的 SCLC 中，当剂量水平 ≥90 μg/kg 时 ORR 为 26% ，疾病控制率（ DCR ）为 51% ，为 后 续 研 究 提 供 了 有 力 支 持 。  DAREON‑9 研究是一项Ⅰb 期研究，纳入既往接受 ≥1 线基于铂类治疗［包 括 抗 PD‑1 、PD‑L1 药物后出现疾病进展或复发的广泛期 SCLC 患者，评估 Obrixtamig 联合拓扑替康对复发或难治性 SCLC 患者的疗效，在基线后肿瘤评估 ≥2 次的患者中 ORR 为 69% ； 在安全性方面，剂量爬坡阶段未达到最大耐受剂量， CRS 发生率为 48% ，均为 1~2 级；治疗相关神经不良反应（包括 ICANS ）发生率为 8% ，均为 1 级  ； Obrixtamig 联合拓扑替康治疗的初步疗效数据令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 联合免疫和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON™‑8 研究（ NCT06077500 ）正在开展。 （二）靶向 PD‑1 、 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体 BNT327/PM8002 是一款靶向 PD‑L1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项单臂 Ⅱ 期研究显示 BNT327 联合紫杉醇二线治疗 SCLC 患者的 ORR 为 61.1% ，中位 PFS 时间为 5.5 个月，疗效令人鼓舞且安全性可耐受  。目前 BNT327 联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在开展。 BNT327 联合化疗在一线也进行了探索。在一项单臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期 SCLC 的中位 PFS 时间为 6.9 个月，中位缓解持续时间为 5.5 个月， 12 个月的 OS 率为 72.7% ；在安全性方面，免疫治疗相关不良事件的发生率为 42% ，其中 ≥3 级的发生率为 10%。 BNT327 联合铂类化疗作为广泛期 SCLC 的一线治疗方案显示出令人鼓舞的初步疗效以及可接受的耐受性。 一项 BNT327 联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在进行。 依沃西单抗是一种同时靶向 PD‑1 和 VEGF 的双特异性抗体，一项 Ⅰb 期研究结果显示依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 为 80% ，显示了良好的初步抗肿瘤疗效  。在局限期 SCLC 领域，目前针对同步放化疗后疾病无进展的患者，依沃西单抗作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在开展。 三、抗体偶联药物：小细胞肺癌的下一个突破口？ （一）靶向 B7H3 的 ADC B7H3 是 B7 家族的一种跨膜蛋白，约 65% 的 SCLC 患者 存 在 B7‑H3 过 表 达 ，是 SCLC 极 具 潜 力 的 治 疗 靶 点 。  Ifinatamab Deruxtecan （I‑DXd ）是一款靶向B7‑H3的ADC 。 IDeate‑PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例经治广泛期 SCLC 患者使用 I‑DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治疗的 ORR 为 52.4% ，缓解持续时 间 为 5.9 个 月 ，显 示 出 良 好 的 抗 肿 瘤 疗 效  。  IDeate‑Lung01 是一项随机、开放性的 Ⅱ 期研究，旨在评估 I‑DXd 在广泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在剂量优化部分，患者按 1∶1 比例随机接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I‑DXd 治疗， 12 mg/kg 组和 8 mg/kg 组确认的 ORR 分别为 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 个月和 4.2 个月，中位 OS 时间分别为 11.8 个月和 9.4 个月 。 研究结果显示两种剂量的 I‑DXd 对经治的 SCLC 患者均显示出良好的疗效，其中 12 mg/kg 组的疗效更优，并确定在后续的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作为推荐剂量。 目前 I‑DXd 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate‑Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在开展。 在一线治疗领域， I‑DXd 联合阿替利珠单抗联合 或 不 联 合 卡 铂 一 线 治 疗 广 泛 期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate‑Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在开展。 HS‑20093 在 ARTEMIS‑001 （Ⅰ期）研究中， 56 例广泛期 SCLC 患者接受 剂 量 分 别 为 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS‑20093 治疗，既往治疗的中位线数为二线，两组的 ORR 分别为 58.1% 和 57.1%。 目前 HS‑20093 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS‑008 研究（ NCT06498479 ）正在开展。  YL201 在Ⅰ期研究结果显示 YL201 在经治 SCLC 患者中 ORR 为 63.9% ，中位 PFS 时间为 6.3 个月  。目前 YL201 对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在开展。 MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例复发的广泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治 疗，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 队列的ORR 分别为42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 时间分别为 5.5 、5.9 、5.5 个月， MHB088C 在复发广泛期 SCLC 中显示出令人鼓舞的疗效 。 目前 MHB088C 对比标准化疗治疗复发 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在开展。 （二）靶向 DLL3 的 ADC 早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不尽如人意， Rova‑T 在二线治疗和维持治疗的两项Ⅲ期研究均没有获得阳性结果，这可能与早期 ADC 的毒性反应较大有关 。随着 ADC 研发技术的发展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在复发 SCLC 展现了良好应用前景。 一项Ⅰ期研究纳入既往至少接受过一线铂类化疗的广泛期 SCLC 患者，给予 ZL‑1310 单药二线治疗时未确认的 ORR 为 67% ， DCR 为 97% ；三线及以上治疗时 ORR 为 49% ， DCR 为 93% 。此外， ZL‑1310 在脑转移患者中的 ORR 达 68% ，显示了良好的颅内抗肿瘤活性； 在安全性方面，在所有剂量组中 ≥3 级治疗相关不良事件发生率仅为 29% ， DLL3‑ADC 同样显示了非常良好的耐受性 。 （三）靶向 SEZ6 的 ADC SEZ6 是一种跨膜蛋白，主要在SCLC和高级别神经内分泌瘤中表达， >80% 的 SCLC 表达SEZ6 。 ABBV‑011和ABBV‑706是靶向SEZ6的ADC 。 ABBV‑011进行了Ⅰ期研究后已终止进一步的研究；ABBV‑706 是第2代的 SEZ6‑ADC ，在首次人体研究中纳入了 23 例经治的 SCLC 患者， ORR 达 60.9% 。 在安全性方面，血液学不良反应是剂量限制性毒性事件， ABBV‑706 相关的严重不良事件发生率为 6% ，无相关死亡 。初步的结果非常令人鼓舞， SEZ6‑ADC 值得在 SCLC 中进行进一步的探索。 （四）靶向 TROP2 的 ADC 靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已 经 获 得 较 好 的 疗效，在 SCLC 也进行了探索。一项Ⅱ期研究显示戈沙妥珠单抗单药治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 41.9% ，中位 OS 时间为 13.6 个月， ≥3 级不良事件发生率为 74.4%。目前戈沙妥珠单抗对比标准化疗二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在开展。 SHR‑A1921（I期研究） 治疗复发 SCLC 的 ORR 为 33.3% ， 3~4 级不良事件发生率为 35.3%，同样显示了具有前景的初步抗肿瘤疗效和较好的耐受性。 （五）靶向EGFR 和HER3 的双抗 ADC EGFR 和 HER3 通路与SCLC 侵袭性生物学行为密切相关。  iza‑bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC 。一项 Ⅰ期研究纳入了 58 例复发 SCLC 患者，在总体人群中接受 iza‑bren 治疗的 ORR 为 44.8% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 4.0 、 12.0 个月 ； 20 例一线接受免疫治疗患者的 ORR 达 75.0% ，中位 PFS 、 OS 时间分别为 6.9 、 15.1 个月， ≥3 级治疗相关不良事件发生率为 74.1%。 目前 iza‑bren 二线治疗 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在进行中。 四、其他新型抗肿瘤药物的研究进展 （一）三特异性 T 细胞衔接器 ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特异性 T 细胞衔接器， ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合；抗 CD3 端结合 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞特异性杀伤肿瘤细胞。 一项Ⅱ期研究评估了ZG006 单药治疗既往接受过至少二线治疗的 SCLC 患者的疗效，总体 ORR 为 66.7% ， DCR 为 92.6% ； 10 mg 剂量组和 30 mg 剂量组的 ORR 分别为 53.8% 和 78.6% ， DCR 分别为 84.6% 和 100.0% 。 在安全性方面，治疗相关不良事件发生率为 87.5% ， ≥3 级者为 12.5%。该研究结果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 线治疗的 SCLC 患者中显示出显著的疗效和可接受的安全性。 （二） BTLA 抑制剂 BTLA 是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，与其配体 HVEM 结合后可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。 Tifcemalimab 是一种 BTLA 抑制剂，通过结合 BTLA 阻断 HVEM‑BTLA 的相互作用，从而阻断 BTLA 介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异性 T 淋巴细胞的作用。在一项 Ⅰ 、 Ⅱ 期临床研究中， Tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗复发 SCLC 患者的 ORR 为 35.0% ， DCR 为 55.0% ，中位 PFS 时间为 2.8 个月，中位 OS 时间为 12.3 个月  。 另一项 Ⅰb 、 Ⅱ 期研究显示 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗广泛期 SCLC 的 ORR 达 86.0% ， DCR 为 100%。目前，对于局限期 SCLC 放化疗后无进展的患者，给予特瑞普利单抗联合或不联合 tifcemalimab 作为巩固治疗的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在开展。 （三）其他新型抗肿瘤药物的研究 多种新型抗肿瘤药物仍正在研发中， AMG 119 靶向 DLL‑3 的 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞（CAR‑T ）免疫疗法治疗复发 SCLC 的 Ⅰ 期研究正在开展；此外， Aurora 激酶抑制剂、 WEE1 抑制剂、 BCL‑2 抑制剂、胰岛素样生长因子 ‑R1 抑制剂、 EZH2 抑制剂以及表观遗传学药物在 SCLC 进行了初步探索，目前仍处于早期临床试验阶段 ，未来还有待进一步的深入探索。 五、新型抗肿瘤药物应用面临的挑战 （一）耐药机制的探索 新型抗肿瘤药物耐药是临床面临的主要问题，目前针对耐药机制的探索仍在研究中。 ADC 的作用机制包括多个步骤，任一过程发生异常都会导致耐药，可能的耐药机制包括抗原或靶点异常引起的耐药、受体介导的 ADC 内化作用异常、溶酶体降解异常、载药异常以及细胞信号通路异常和肿瘤微环境异常引起的耐药等 。载药是 ADC 发挥抗肿瘤作用的主要因素， ADC 耐药机制与载药密切有关， ADC 的载药耐药性可能是由靶标酶表达的变化驱动的。此外， ABC 转运蛋白可将载药从细胞内泵出，导致药物浓度降低从而产生耐药。 DLL3 靶点表达异质性与动态变化可能影响靶向 DLL3 疗法的疗效， DLL3 在 SCLC 肿瘤内表达不均、不同分子亚型表达差异均可能导致 DLL3 疗法在不同分子亚型疗效存在差异。而化疗或靶向治疗可能通过表观遗传机制抑制 DLL3 表达，降低靶点可用性  。未来，针对 ADC 以及双抗类药物的耐药机制仍需要进一步探索。 （二）生物标志物的探索 新型抗肿瘤药物生物标记物的探索也面临诸多挑战，目前 ADC 和双抗类药物尚无理想的预测生物标志物。 DLL3 和 B7H3 等靶点蛋白表达水平的预测价值在不同研究中结果并不一致，单一的蛋白表达不是可靠的生物标志物。研 究 显 示 ，非 小 细 胞 肺 癌 通 过 定 量 连 续 评 分 计 算 的 TROP2 标准化膜比例，可以预测 Dato‑DXd 的疗效  。这似乎为 ADC 的生物标志物探索带来启发。未来，这种生物标志物能否指导 ADC 治疗仍需前瞻性的研究进一步验证。 六、总结 随着新型抗肿瘤药物在 SCLC 的研发和应用， SCLC 的治疗格局正在发生革命性的变化。新型化疗药物芦比替定成为二线治疗新的选择，芦比替定联合阿替利珠单抗开启了 SCLC 维持治疗新途径，双特异性 T 细胞衔接器塔拉妥单抗建立 SCLC 二线治疗新的标准， PD‑1 和 VEGF 双抗展现了良好的应用前景。 ADC 将成为 SCLC 领域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展现了令人鼓舞的初步疗效，多项 Ⅲ 期研究正在进行中。未来，三特异性 T 细胞衔接器、新型靶点药物、 CAR‑T 免疫疗法等新型疗法有望为 SCLC 带来更多的获益，开启 SCLC 新的治疗篇章。 仅供医学人士参考