Ixekizumab

Wang Y, Yu Y. Phage therapy as a revitalized weapon for treating clinical diseases. Microbiome Res Rep.2025;4:33.https://dx.doi.org/10.20517/mrr.2025.31 随着全球多重耐药性（MDR）细菌感染率的持续攀升和传统抗生素疗效的不断下降，噬菌体（bacteriophage）疗法作为一种极具潜力的替代方案，正重新进入科学界和临床医学的视野。噬菌体凭借其独特的杀菌机制、高度的靶向特异性以及在感染部位自我复制的能力，为对抗“超级细菌”提供了新的武器。与此同时，基于噬菌体的噬菌体展示技术也在肿瘤诊断和靶向药物递送领域取得了重大进展。本篇评论文章严格依据Wang & Yu的综述文献，系统性地深入探讨噬菌体在抗感染和肿瘤治疗两大领域的应用机制、治疗策略、临床进展、局限性与未来前景。临床证据显示，噬菌体疗法在治疗呼吸系统、口腔、创面、血流和泌尿系统感染以及实体瘤方面显示出显著疗效。然而，其广泛应用仍面临宿主范围狭窄、细菌易产生耐药性、免疫原性、递送效率低下以及监管法规不明确等严峻挑战。未来的研究应重点关注人工智能驱动的噬菌体优化、标准化的药代动力学评估以及跨学科合作，以加速其临床转化。 1. 引言：一种古老武器的现代复兴 噬菌体是专门感染细菌并在其内部复制，最终导致宿主细胞裂解的病毒。这一概念最早由Frederick Twort在1915年发现，并于1917年由Félix D'Herelle独立发现并命名 (D'Herelle, 1917)。噬菌体在20世纪初（如1921年在巴黎成功治疗痢疾）曾被寄予厚望，但随着20世纪中叶广谱抗生素的黄金时代到来，噬菌体疗法逐渐淡出主流视野。 然而，近几十年来，抗生素的过度使用和滥用导致了灾难性的后果。多重耐药性（MDR）细菌感染已成为全球公共卫生的重大威胁，据《柳叶刀》2022年发布的一项系统分析，MDR感染已成为全球第二大死亡原因，仅次于缺血性心脏病 (2019 Antimicrobial Resistance Collaborators, 2022)。抗生素管线几近枯竭，迫使我们必须寻找替代策略。 在这一背景下，噬菌体疗法得以“复兴”。生物技术的进步使我们能够高效地筛选、鉴定、改造和生产临床级噬菌体。如图2所示，一系列关键里程碑标志着这一领域的复苏：2015年欧盟首个随机对照试验（PhagoBurn）的启动 (Jault et al., 2019)，2016年FDA批准首例针对MDR不动杆菌感染的“同情用药”（Tom Patterson案例），以及2019年首个基因工程噬菌体疗法的成功应用 (Dedrick et al., 2019)。 噬菌体对宿主的侵染遵循两种主要的生命周期（见图1）： 1.裂解周期（Lytic cycle）：这是烈性噬菌体（virulent phages）采用的路径。噬菌体将其DNA注入宿主细菌，利用宿主的复制和翻译系统大量合成新的噬菌体颗粒，最后释放裂解酶（如溶菌酶）破坏细胞壁，导致细菌裂解并释放数百个子代噬菌体，继续感染新的宿主。这是噬菌体疗法发挥杀菌作用的基础。 2.溶原周期（Lysogenic cycle）：这是温和噬菌体（temperate phages）采用的路径。噬菌体DNA注入后，并不立即复制，而是整合到宿主细菌的基因组中，成为“前噬菌体”（Prophage）。它随着宿主细胞的分裂而“潜伏”并被动复制。在特定环境压力下（如紫外线照射、抗生素暴露），前噬菌体可以被激活，切换到裂解周期。 本篇评论将深入探讨这一复兴疗法在MDR感染和肿瘤治疗两大前沿领域的具体应用和挑战。 图2.噬菌体治疗发展的关键里程碑 2. 噬菌体疗法：对抗MDR细菌感染的精准武器 噬菌体疗法作为一种精准的抗微生物制剂，具有传统抗生素无法比拟的优势： ●高度特异性：噬菌体通常只针对特定菌株或菌种，能够精确清除病原体，而不会破坏肠道等部位的正常共生菌群。 ●自我扩增性：只要存在敏感宿主（即病原菌），噬菌体就能在感染部位自我复制，实现“自给自足”的低剂量给药。 ●安全性：噬菌体对真核细胞（人体细胞）无害，临床报告显示其具有极佳的安全性，鲜有严重不良事件。 ●生物膜穿透性：许多噬菌体能产生解聚酶，降解细菌生物膜（Biofilm）的胞外多聚物（EPS），有效解决生物膜相关的慢性感染。2.1 噬菌体的核心抗菌机制 噬菌体通过三种主要机制发挥抗菌活性： 1.直接裂解：如前所述，烈性噬菌体通过裂解周期直接杀死病原菌。 2.恢复抗生素敏感性：这是一个精妙的进化“权衡”。许多MDR细菌（如铜绿假单胞菌）依赖外排泵（efflux pumps）将抗生素泵出细胞外以产生耐药性。而巧合的是，一些噬菌体恰恰利用这些外排泵作为其入侵细菌的识别受体。因此，当细菌为抵抗噬菌体感染而进化（如下调或突变外排泵）时，它们会同时失去对抗生素的耐药性。此外，有研究通过基因工程改造噬菌体，使其能递送抗生素致敏基因元件进入耐药菌体内 (Liu et al., 2020)。 3.破坏生物膜：生物膜是细菌的“堡垒”，可导致抗生素耐药性提高约1000倍。噬菌体不仅能穿透生物膜基质，其编码的天然解聚酶还能降解细菌表面多糖，瓦解生物膜结构，使病原菌暴露于噬菌体和宿主免疫系统。2.2 噬菌体治疗策略（见图3） 图3.噬菌体治疗细菌感染的策略。 根据感染的特性，噬菌体疗法可采取多种策略： ●单一噬菌体疗法：针对已明确病原体的感染（如CRAB肺炎），可实现精确靶向。但其主要缺陷是细菌易通过表面受体突变等方式快速产生耐药性。 ●噬菌体鸡尾酒疗法：这是目前的主流策略。通过合理配制多种噬菌体，使其能同时靶向细菌的不同受体或不同菌种。这不仅扩大了治疗谱，而且极大地降低了细菌产生耐药性的概率。 ●噬菌体-抗生素协同疗法 (PAS)：除了噬菌体能恢复细菌对抗生素的敏感性外，研究还发现，亚抑制浓度的抗生素（即低于杀死细菌的浓度）可以刺激细菌生长或诱导应激反应，反而促进了噬菌体的复制和裂解效率。一项涉及100名患者的多中心队列研究显示，联合疗法的细菌清除率比噬菌体单一疗法高出70%。 ●噬菌体衍生酶：使用噬菌体编码的酶（如内溶素Endolysins和解聚酶Depolymerases）作为药物。内溶素能直接水解细胞壁中的肽聚糖，导致细菌渗透性裂解，对革兰氏阳性菌尤其有效。这种“酶制剂”的优点是作用迅速，且极少诱导细菌耐药。 ●基因工程噬菌体：通过基因编辑技术对噬菌体进行“升级”。例如，改造其尾部纤维蛋白以扩大宿主范围 (Yehl et al., 2019)；将温和噬菌体改造为严格的裂解型噬菌体（删除整合酶或抑制子基因）；删除可能携带的毒力基因以增强安全性。2.3 噬菌体疗法的临床应用实例 在过去的二十年中，噬菌体疗法已从概念走向临床现实。以下是原文中总结的几个关键领域的成功案例（见表1）： 表1 治疗性噬菌体应用的当前临床病例 Type Causative pathogen Phage Outcome Cystic fibrosis (CF) M. abscessus BPs Δ 33HTH_HRM10, D29_HRM GD40 The positive rate of drug-resistant bacterial cultures decreased from 77.9% to 41.1% (P = 0.006), and the patient successfully underwent lung transplantation Cystic fibrosis (CF) A. xylosoxidans JWDelta, JWT 2-1 Although the pathogenic bacteria persisted in bronchoalveolar lavage cultures, patients showed progressive respiratory improvement Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) A. baumannii Ab_SZ3 Clinical improvement was evident by day 7, with negative bronchoalveolar lavage cultures and noticeable enhancement in lung function Orthopedic surgeries K. pneumoniae KP1, KP2 The patient experienced pain relief, improved joint function, and no recurrence of infection during a 14-month follow-up Orthopedic surgeries K. pneumoniae Kp_GWPB3, Kp_GWPA139 Pulmonary symptoms were alleviated, pleural effusion decreased, and fracture fixation was successful IIIB open femoral fracture (IIIB-OFF) P. aeruginosa BFC 1.10 Complete infection resolution within nine months, enabling successful hip replacement Burn wound (BW) A. baumannii PΦ-Bw-Ab Demonstrated significant susceptibility to bacteriophages, indicating its potential as a targeted therapeutic agent Burn wound (BW) P. aeruginosa PP1450, PP1777, PP1792, PP1797 The patient’s critical condition improved, with enhanced quality of life MDR bacteremia P. faecium Φ9184, ΦHi3 Phage therapy achieved significant clinical improvement and reduced intestinal colonization burden, though the patient ultimately died of pneumonia 7.5 months after phage treatment cessation Urinary tract infections (UTI) E. coli EcAP29Φ234, EcAP29Φ237 Complete pathogen eradication was achieved three weeks after treatment, with urine cultures remaining negative four years later Urinary tract infections (UTI) K. pneumoniae a three-phage cocktail Four weeks of intravenous phage therapy alone achieved complete resolution without recurrence 2.3.1 呼吸系统疾病 呼吸系统感染，特别是囊性纤维化（CF）患者的感染，是噬菌体疗法的重点应用领域。 ●里程碑案例：CF与脓肿分枝杆菌 (M. abscessus) 感染： ○一篇由Nick J. A.等人发表在《细胞》的重磅研究（Nick et al., 2022），报道了一名26岁CF患者，其M. abscessus感染对多种抗生素耐药。 ○治疗方案：使用了两种基因工程噬菌体（BPSA33HTH_HRM10 和 D29_HRMGD0）进行静脉注射。 ○临床结果：患者的MDR细菌培养阳性率从治疗前的77.9%显著下降到41.1% (P=0.006)，并在后续280天内进一步降至10% (P<0.0001)。 ○最终意义：成功的微生物控制使该患者获得了肺移植资格，生活质量极大改善。该案例的成功在于工程噬菌体（一种被改造为严格裂解型，另一种扩大了宿主范围）有效裂解了细菌并破坏了生物膜。 ●COPD与CRAB感染：一名88岁的COPD患者因耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染导致呼吸衰竭。通过振动筛网雾化器每12小时吸入噬菌体，第7天即观察到临床改善，肺泡灌洗液（BAL）培养物转阴 (Tan et al., 2021)。 ●骨科术后肺炎克雷伯菌 (K. pneumoniae) 感染：一名70岁男性患者在多次骨科手术后出现复发性肺炎克雷伯菌感染。采用噬菌体KP1和KP2联合厄他培南治疗，通过Hickman导管直接递送到感染假体部位。在14个月的随访中，患者疼痛缓解，关节功能改善，且感染未复发 (Doub et al., 2022)。2.3.2 难治性创面感染 噬菌体疗法在处理创伤、烧伤和手术部位的难治性感染方面显示出巨大潜力。 ●创伤性创面：一项前瞻性比较试验证明了噬菌体疗法（BPT）优于常规抗生素疗法（CAT）。在54名大面积创伤患者中，BPT组在14天时的无菌愈合率远高于CAT组（100% vs. 20%, P<0.001），平均愈合时间缩短28天，住院时间中位数减少20天 (Bhartiya et al., 2024)。 ●骨髓炎：一名IIIB型开放性股骨骨折（IIIB-OFF）患者，并发MDR铜绿假单胞菌骨髓炎。该菌株具有极强的生物膜形成能力。在经验性抗生素治疗失败（并导致肾损伤）后，采用了局部噬菌体鸡尾酒（BFC 1.10）联合静脉注射头孢他啶-阿维巴坦和外科清创术的综合治疗。九个月后，感染被根除，成功植入了人工髋关节 (Racenis et al., 2022)。 ●烧伤创面：一名85%总体表面积（TBSA）烧伤的危重患者，并发MDR铜绿假单胞菌感染，导致反复的呼吸机相关性肺炎、植皮区感染和菌血症。采用了雾化和静脉联合噬菌体疗法，并辅以免疫刺激（干扰素-γ）和抗生素。最终患者危急状况完全缓解 (Teney et al., 2024)。2.3.3 菌血症 ●粪肠球菌 (E. faecium) 菌血症：一名57岁女性患者，7年间反复出现粪肠球菌菌血症，并最终对联合抗生素产生耐药。采用了两种裂解性噬菌体（19184 和 Hi3）联合抗生素治疗。患者的临床症状持续改善，肠道中的MDR细菌负荷显著降低。然而，在停止噬菌体治疗7.5个月后，患者死于肺炎，这可能与体内产生了抗噬菌体的中和抗体有关 (Stellfox et al., 2024)。此案例展示了疗效，也揭示了潜在的局限性。2.3.4 泌尿系统感染 (UTIs) ●E. coli 尿脓毒症：一名17岁的女性肾移植受者（KTR），因产ESBL（超广谱β-内酰胺酶）大肠杆菌导致复发性尿脓毒症，4个月内4次入院。在抗生素和粪菌移植（FMT）均告失败后，采用了两种噬菌体（EcAP290234 和 ECAP290237）联合抗生素的静脉注射治疗。三周后实现持续的微生物根除，并在长达48个月的随访中尿培养均呈阴性 (Gainey et al., 2023)。 ●临床试验进展：Locus Biosciences公司开发的LBP-EC01是一种CRISPR技术增强的噬菌体鸡尾酒，专门针对耐药大肠杆菌。其2/3期ELIMITATE试验的初步数据显示，给药后4小时内尿液中大肠杆菌载量迅速下降，并在第10天完全缓解了UTI症状 (Kim et al., 2024)。 3. 噬菌体技术的延伸：肿瘤诊断与治疗的新前沿 噬菌体的应用已超越传统的抗感染功能，扩展到肿瘤学领域。这一转变基于两大发现：特定细菌（如具核梭杆菌）与肿瘤进展密切相关；噬菌体本身具有肿瘤靶向性和免疫调节能力。3.1 噬菌体直接用于肿瘤治疗 ●靶向肿瘤相关细菌： ○一项由Zheng D. W.等人发表在《自然-生物医学工程》上的开创性研究（Zheng et al., 2019），针对结直肠癌（CRC）中富集的具核梭杆菌（Fn）。 ○他们开发了一种创新的P1噬菌体，并将其与装载伊立替康（化疗药）的葡聚糖纳米粒（IDNPs）结合，构建了一种杂交纳米系统。 ○结果：该系统不仅显著抑制了Fn的生长，增强了化疗药物在肿瘤部位的特异性积聚，而且巧妙地保护了肠道中的共生菌群，展示了“噬菌体-药物偶联”的巨大潜力。 ●免疫调节：噬菌体本身可作为一种免疫激活剂。例如，M13噬菌体具有富含CpG的基因组，可通过TLR通路激活抗原呈递细胞（APCs），从而增强抗肿瘤免疫反应。3.2 噬菌体展示技术 (Phage Display) 噬菌体展示技术由George Smith于1985年发明 (Smith, 1985)，彻底改变了生物医学研究。 ●技术原理（见图4）：该技术通过基因工程，将编码外源肽或蛋白质（如抗体片段）的DNA片段插入到噬菌体衣壳蛋白（通常是pIII或pVIII）的基因中。这样，外源蛋白就能“展示”在噬菌体颗粒的表面，同时保持噬菌体的感染能力。 图4.噬菌体展示技术示意图 ●筛选过程（Biopanning）： 1.构建文库：构建一个包含高达10^9至10^11个不同克隆的噬菌体展示文库。 2.亲和筛选：将文库与固定在平板上的靶分子（如肿瘤特异性抗原）一起孵育。 3.洗涤：洗去非特异性或低亲和力的噬菌体。 4.洗脱：用酸或竞争性配体洗脱与靶标牢固结合的噬菌体。 5.扩增：用洗脱的噬菌体感染大肠杆菌，进行扩增。 6.迭代：重复3-5轮“筛选-扩增”过程，高亲和力的噬菌体克隆将被极大富集。3.3 噬菌体展示技术的应用3.3.1 肿瘤诊断与成像 噬菌体展示技术能筛选出对肿瘤生物标志物具有纳摩尔（nM）级别高亲和力的肽配体。这些肽配体相比传统抗体，具有体积小、免疫原性低、易于合成、组织穿透性强和药代动力学特性更优（能快速从非靶组织清除）等优势。 ●应用实例： ○筛选出靶向HER2的KCCYSL肽和靶向Galectin-3的ANTPCGPYTHDCPVKP肽，用于肿瘤成像 (Kumar & Deutscher, 2008)。 ○筛选出细胞穿透肽（CPPs），可用于递送诊断性放射性同位素，如18F标记的RGD肽，能通过整合素依赖性内吞作用在过表达整合素的肿瘤中特异性积聚 (Dijkgraaf et al., 2013)。3.3.2 药物开发（抗体与纳米抗体） 噬菌体展示技术已成为现代生物制药的基石，催生了十余种已上市的抗体药物。 ●已上市药物： ○肿瘤：Atezolizumab (阿替利珠单抗) (Schmid et al., 2018) 和 Avelumab (阿维鲁单抗) (Powles et al., 2020)（PD-L1抑制剂）；Ramucirumab (雷莫芦单抗)（靶向VEGFR-2，用于晚期胃癌）(Fuchs et al., 2014; Garon et al., 2014)。 ○自身免疫病：Belimumab (贝利尤单抗)（用于系统性红斑狼疮）(Navarra et al., 2011)；Ixekizumab (依奇珠单抗) 和 Guselkumab (古塞奇尤单抗)（用于银屑病）。 ○其他：Raxibacumab (雷昔库单抗)（用于吸入性炭疽）(Migone et al., 2009; Tsai & Morris, 2015)。 ●纳米抗体 (Nb) 开发：该技术还能高效筛选纳米抗体（源自骆驼科动物的单域抗体）。例如，筛选出的高亲和力PD-L1特异性Nb20，能穿透肿瘤基质，增强T细胞浸润 (Shi et al., 2021)。另一项研究筛选出靶向B7-H3的纳米抗体B12，构建的CAR-T细胞在胰腺癌和神经母细胞瘤模型中显示出强大疗效 (Li et al., 2023)。3.3.3 靶向药物递送 通过在噬菌体表面展示靶向配体，可将其改造为高效的纳米递送载体。 ●肿瘤靶向：工程改造噬菌体衣壳，使其展示双环RGD4C配体，该配体能特异性结合肿瘤细胞和血管内皮细胞上过表达的αvβ3/αvβ5整合素，实现对肿瘤和肿瘤血管的双重靶向递送 (Przystal et al., 2019)。 ●跨越血脑屏障 (BBB)：利用噬菌体展示技术筛选出能靶向转铁蛋白受体（TfR）的纳米配体，成功实现了药物跨血脑屏障的递送 (Wu et al., 2019)。 ●构建纳米颗粒：筛选出MCF-7乳腺癌细胞特异性的肽，并将其融合到pVIII衣壳蛋白上。这种融合蛋白能与装载阿霉素的脂质体自组装，形成的靶向纳米颗粒在体内显示出更强的肿瘤回归效应 (Wang et al., 2014)。 4. 挑战与未来展望 尽管噬菌体疗法前景广阔，但其从实验室走向标准临床实践的道路仍充满挑战。4.1 当前面临的主要局限 1.宿主范围狭窄：噬菌体的高度特异性是一把双刃剑。它虽然保护了共生菌群，但也限制了其在病原体未明确或多菌种混合感染（如糖尿病足）中的应用。 2.细菌耐药性：细菌与噬菌体之间存在持续的“军备竞赛”。细菌可以通过修饰表面受体、产生CRISPR-Cas系统或限制性内切酶来快速进化出耐药性。临床试验中报道的耐药率高达75% (Rendueles et al., 2023)。 3.药理学障碍： ○稳定性：噬菌体在不同生理环境（如胃酸）中的稳定性各不相同。 ○免疫原性：作为病毒颗粒，噬菌体可被人体免疫系统识别。产生的中和抗体（Neutralizing antibodies）是导致治疗失败的主要原因之一（如前述菌血症案例）。 ○内毒素释放：噬菌体（特别是裂解革兰氏阴性菌时）可能导致细菌大量裂解，释放脂多糖（LPS，即内毒素），有引发严重炎症反应或败血性休克的风险 (Tetz et al., 2017)。 4.递送障碍：在粘膜环境（如呼吸道或肠道）中，粘蛋白等成分会阻碍噬菌体的扩散，形成细菌“庇护所”。4.2 未来的五大挑战与应对 要将噬菌体疗法推向主流，必须解决以下五个关键问题： 1.药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 的缺失： ○噬菌体是“活的”药物，其PK/PD模型与传统化学药物完全不同。传统药物PK/PD在健康人身上即可测定，而噬菌体的药效依赖于在感染部位的局部扩增。 ○未来方向：必须建立新的PK/PD模型，将噬菌体的裂解量、吸附动力学、潜伏期和生物膜穿透能力等参数纳入考量 (Gelman et al., 2021; Kaneko et al., 2023)，以确定最佳给药方案。 2.监管框架的空白： ○现有的药品监管法规是为标准化、成分均一的化学药品设计的，无法适应噬菌体疗法（尤其是个性化“鸡尾酒”疗法）的动态和个性化特性。 ○未来方向：监管机构（如FDA, EMA）亟需建立专门针对噬菌体制品的安全和质量标准、灵活的给药方案以及明确的责任框架 (Vázquez et al., 2022)。 3.经济可行性评估： ○理论上，噬菌体开发成本低于抗生素 (Nagel et al., 2022)，且“自我复制”特性可能实现单次治愈。但目前缺乏真实的成本-效益分析数据。 ○未来方向：建立区域性或国家级的“噬菌体库”，并结合AI辅助的匹配系统，可以极大缩短筛选时间，降低成本，使其成为经济上可行的解决方案。 4.标准化生产和测试： ○生产：病原体的遗传多样性导致噬菌体的分离、纯化和配方稳定性难以统一，给临床试验的重现性带来困难 (Kassa, 2021)。 ○测试：目前缺乏标准化的“噬菌体药敏试验”（PST）方案，导致实验室间的差异率极高 (Yerushalmy et al., 2023)。 ○未来方向：必须整合生物信息学和AI，建立标准化的噬菌体平台和统一的安全评估（如血液学、微生物组数据）及药敏测试流程。 5.社会文化障碍： ○公众对“病毒”一词固有的负面印象（Stigma）以及对抗生素的长期依赖，造成了对噬菌体疗法的接受度障碍。 ○未来方向：尽管一项对59项临床研究的系统回顾证实了噬菌体疗法的安全性和有效性 (Uyttebroek et al., 2022)，但仍需通过公共教育、患者成功案例分享和媒体战略，重塑社会认知。 5. 结论 噬菌体疗法已经从一种历史上的医学奇闻，演变为对抗MDR感染和推进精准肿瘤学的临床可行策略。其在MDR呼吸道、创面、血流和UTI感染中的成功案例，以及噬菌体展示技术在肿瘤诊断、药物开发和靶向递送方面的革命性应用，均展示了其巨大潜力。然而，从宿主特异性、细菌耐药性、免疫原性到PK/PD模型缺失、监管空白和生产标准化等一系列严峻挑战仍然存在。未来，只有通过跨学科的协同努力，结合人工智能驱动的噬菌体设计、标准化的临床评估和创新的监管政策，才能充分释放这一“活体药物”的全部潜力，使其成为应对全球健康危机的变革性工具。 参考文献 1.2019 Antimicrobial Resistance Collaborators. 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临床特征 坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum, PG）的临床表型多样，主要分为四种经典变异型。最常见的经典溃疡型PG，初期表现为触痛性炎性丘疹、脓疱或水疱，随后边缘呈紫罗兰色、潜行性扩展，中心坏死形成疼痛性溃疡，愈后常留下筛状萎缩性瘢痕（Gulliver征）。脓疱型PG以急性出现的离散性脓疱为特征，常伴发热和关节痛，与炎症性肠病（IBD）活动相关。大疱型（或称非典型）PG表现为痛性出血性水疱或大疱，迅速进展为浅表溃疡，与血液系统恶性肿瘤高度相关（高达70%病例）。增殖型PG则起病隐匿，进展缓慢，表现为非化脓性糜烂或浅表溃疡，表面可呈疣状。 此外，还有与手术操作和同形反应相关的特殊类型，如术后PG和造口周围PG。儿科PG约占4%，更常表现为多发性溃疡，好发于头颈部，同形反应发生率更高。头颈部PG、黏膜PG和肛殖区PG因其不典型表现，诊断极具挑战性。 诊断工具与评估 PG的诊断仍是排他性的，需整合临床、病史和实验室数据。目前有三种主要的诊断标准体系（Su等人标准、德尔菲共识和PARACELSUS评分），其中PARACELSUS评分诊断准确率最高（89%）。鉴别诊断范围广泛，包括感染、系统性血管炎、其他中性粒细胞性皮病、血管性疾病、肿瘤和外源性组织损伤。 PG的组织病理学虽不具特异性，但活动期经典溃疡型病变主要表现为组织中性粒细胞浸润、上皮潜行性破坏和溃疡形成，偶见血管损伤伴纤维蛋白样坏死，但无白细胞碎裂性血管炎证据。不同临床亚型的组织学特征各异。在适当临床背景下，排除感染后，采取“ex-adjuvantibus”治疗性诊断方法是可行的。 由于缺乏经过验证的疾病活动度评估工具，UPGRADE倡议正致力于建立PG临床试验核心结局指标集，重点关注疼痛、生活质量和临床体征三个领域。 流行病学与病因学 PG的准确流行病学数据难以获取，估计发病率为每百万人年3-10例，患病率约为每百万人年58例，70%以上患者年龄超过50岁，女性略占优势。PG患者死亡率显著高于普通人群。 病因涉及多因素，包括物理创伤（同形反应见于约30%病例）、药物触发（如可卡因/左旋咪唑、异维A酸等）以及伴随的系统性疾病。高达75%的PG患者伴有系统性疾病，最常见的是IBD（15-30%）、关节炎（10-20%）和血液系统疾病（7-15%），后者主要为IgA丙种球蛋白病和髓系恶性肿瘤。 发病机制 PG的发病机制涉及遗传易感背景下的免疫失调。最新证据表明，毛囊附属器结构可能是炎症的初始靶点。在遗传易感个体中，炎症启动导致毛囊周围T细胞向辅助性T细胞（Th）1/Th17表型极化，进而形成以中性粒细胞为主导的自身炎症环境，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-23、IL-36等细胞因子过度表达。 中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在组织损伤中扮演核心角色。补体级联反应，特别是C5a，作为强效趋化因子，也参与其中。此外，适应性免疫、单核/巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和成纤维细胞也贡献于疾病的复杂发病网络。 遗传学方面，除PAPA综合征相关的PSTPIP1基因突变外，在综合征性和散发性PG中也发现了MEFV、NLRP3、NOD2、IL1RN等自身炎症基因的致病性变异，这些变异导致IL-1β等促炎因子释放加剧。 发病机制驱动的治疗 PG的治疗需结合局部治疗、伤口管理和镇痛策略。系统性皮质类固醇（CS）和环孢素仍是证据最充分的一线治疗（STOP-GAP试验）。近年来，基于对发病机制的深入理解，靶向治疗显示出巨大潜力。 ?证据等级1（临床试验数据）： ?TNF-α抑制剂：英夫利西单抗和阿达木单抗疗效显著，尤其对于病程短于12周的患者。 ?C5a抑制剂：Vilobelimab（IFX-1）在二期研究中显示出高缓解率，三期临床试验正在进行中。 ?IL-1抑制剂：卡那单抗和阿那白滞素对常规治疗无效的PG及其综合征表现有效。 ?IL-17抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗有成功报道，但也可诱发PG（ paradoxical reaction）。 ?证据等级2（队列研究）： ?氨苯砜：常与系统用药联用，具有抗中性粒细胞作用。 ?霉酚酸酯：作为激素节约剂有效。 ?局部治疗：强效局部皮质类固醇（如氯倍他索丙酸盐）和局部钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）适用于轻度或局限性PG。 ?证据等级3和4（病例对照研究/系列报告）： 多种其他生物制剂（如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、利桑珠单抗、司柏奇单抗）、小分子药物（如JAK抑制剂托法替布、乌帕替尼、磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特）以及静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等，在难治性PG中显示出疗效。 伤口护理 伤口护理对促进愈合至关重要。PG-TIME（组织、感染、湿度平衡和上皮化）方案为炎症期和非炎症愈合期的管理提供了框架。新兴策略如高压氧疗法、富血小板血浆（PRP）和脱水人羊膜/绒毛膜（dHACM）移植物也显示出应用前景。 展望 未来PG诊疗的挑战包括提高诊断准确性和开发更有效的疗法。在等待关键临床试验结果的同时，不应延迟使用超说明书生物制剂或其联合方案。抗IL-12/23和抗IL-23药物因其安全性、耐受性和疗效，未来可能成为基础治疗。充分治疗相关基础疾病（如IBD、血液系统恶性肿瘤）对PG管理至关重要。UPGRADE核心结局集的最终确定将有助于标准化治疗反应评估，从而改善治疗策略和患者护理。