Ixekizumab

2026年4月30日，礼来公司公布了2026年第一季度财务业绩，并上调了2026年全年业绩指引。 2026第一季度财报重点 ➤ 2026年第一季度营收同比增长56%，达198亿美元，主要得益于穆峰达（替尔泊肽）的销量增长，部分被实际价格下降所抵消。 ➤ 2026年第一季度，按报告期账面财务数据，礼来每股收益（EPS）增长170%至8.26美元；按非通用会计准则（Non-GAAP）调整后每股收益增长156%至8.55美元。2026年第一季度两者均包含0.52美元的收购IPR&D费用，而2025年第一季度该费用为1.72美元。 ➤ 上调2026年全年业绩指引：预计全年营收将在820亿美元至850亿美元之间，非通用会计准则（Non-GAAP）每股收益（EPS）指引在35.5美元至37美元之间。 ➤ 药物审批进展：美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Foundayo（orforglipron），用于治疗肥胖或伴有体重相关合并症的超重成人患者。 ➤ 研发管线进展：多个III期研究取得积极结果，包括 Foundayo（orforglipron）用于伴有肥胖或超重且心血管风险升高的2型糖尿病成人患者；匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；依奇珠单抗和替尔泊肽用于银屑病合并肥胖的成人患者；以及retatrutide在2型糖尿病中的研究。 ➤ 业务拓展：已达成协议收购 Orna Therapeutics、Centessa Pharmaceuticals plc、Kelonia Therapeutics 以及 Ajax Therapeutics。 ➤ 公司计划于2026年12月7日召开投资者交流大会。 *声明：  1. 本文中所述部分药物的相关适应症尚未在中国获批  2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症的使用  / 戴文睿先生 (David A. Ricks) / 礼来董事长兼首席执行官 “ 2026年实现强劲开局，第一季度营收同比增长56%，并将全年业绩指引上调20亿美元。其中一项关键里程碑是美国FDA批准了 Foundayo——目前唯一一款可在一天中任何时间服用、且不受饮食和饮水限制的口服GLP-1RA。Foundayo 将显著扩大从GLP-1RA疗法中获益的人群范围。与此同时，我们在四大治疗领域均取得了重要的研发进展，并通过四项收购进一步强化礼来的长期增长基础。 Lilly 关于商标和商品名 本文中提及的所有商标或商品名称均为礼来公司所有，若提及其他公司的商标或商品名称，其所有权则归各自所有者所有。为便于阅读，本文中提及的商标和商品名未标注®和™符号，但这并不意味着礼来公司或（在适用情况下）其他各自所有者不会在适用法律允许的最大范围内主张对这些商标和商品名的权利。我们使用或展示其他公司的商标和商品名，并非暗示与这些公司存在任何关系或意味获得这些公司的背书或赞助。 Lilly 关于礼来公司 礼来公司是一家致力于通过科学创新改善人类健康水平，惠及全球患者的医药公司。作为医疗健康行业的领军者，礼来公司拥有近150年的历史。今天，我们的药物已帮助全球数千万人。运用生物技术、化学和基因医学的力量，我们的科学家正在积极推动新的医学进展，以应对严峻的全球健康挑战。重新定义糖尿病与肥胖疗法，减少肥胖对人体的长期影响；助力阿尔茨海默病的防治行动；为一系列威胁人类健康的免疫性疾病提供解决方案；以及将难以治愈的癌症转变为可控的疾病。礼来公司迈向健康世界的每一步，都源自于我们“致力于让数百万患者生活得更美好”的信念。这包括致力于解决全球多重挑战的创新临床试验，同时确保药物的可及性和可负担性。如果需要了解更多关于礼来公司的信息，请登录：www.lilly.com.cn。 CMAT-28495

摘要 银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，其表现形式多样，包括周围关节关节炎、轴向炎症、肌腱炎、指炎以及银屑病相关的皮肤和指甲变化。相当一部分患者会出现结构性的关节损伤，这种损伤可以通过标准X光片进行监测。在PsA患者中，结构性损伤的进展与身体功能显著下降、健康相关生活质量下降以及工作生产力下降有关。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是首批被批准用于PsA患者的生物制剂，已被证明可以减缓这些患者的结构性损伤进展速度。最近，针对白细胞介素（IL）-23p19亚单位（如guselkumab和risankizumab）和IL-17（如secukinumab、ixekizumab和bimekizumab）的生物制剂也被批准用于治疗活动性PsA患者，本综述主要关注guselkumab。在独立的III期随机对照研究中，接受guselkumab、secukinumab、ixekizumab和bimekizumab治疗的活动性PsA患者相比安慰剂组显示出更少的结构性损伤进展。guselkumab和risankizumab均能抑制IL-23p19亚单位；然而迄今为止，只有guselkumab在抑制这一患者群体的结构性损伤进展方面显示出统计学上的显著疗效。银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，其表现形式多样，包括周围关节关节炎、轴向炎症、肌腱炎、指炎以及银屑病相关的皮肤和指甲变化。相当一部分患者会出现结构性的关节损伤，这种损伤可以通过标准X光片进行监测。在PsA患者中，结构性损伤的进展与身体功能显著下降、健康相关生活质量下降以及工作生产力下降有关。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是首批被批准用于PsA患者的生物制剂，已被证明可以减缓这些患者的结构性损伤进展速度。最近，针对白细胞介素（IL）-23p19亚单位（guselkumab和risankizumab）和IL-17（secukinumab、ixekizumab和bimekizumab）的生物制剂也被批准用于治疗活动性PsA患者，本综述主要关注guselkumab。在独立的III期随机对照研究中，接受guselkumab、secukinumab、ixekizumab和bimekizumab治疗的活动性PsA患者相比安慰剂组显示出更少的结构性损伤进展。guselkumab和risankizumab均能抑制IL-23p19亚单位；然而迄今为止，只有guselkumab在抑制这一患者群体的结构性损伤进展方面显示出统计学上的显著疗效。银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，其表现形式多样，包括周围关节关节炎、轴向炎症、肌腱炎、指炎以及银屑病相关的皮肤和指甲变化。相当一部分患者会出现结构性的关节损伤，这种损伤可以通过标准X光片进行监测。在PsA患者中，结构性损伤的进展与身体功能显著下降、健康相关生活质量下降以及工作生产力下降有关。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是首批被批准用于PsA患者的生物制剂，已被证明可以减缓这些患者的结构性损伤进展速度。最近，针对白细胞介素（IL）-23p19亚单位（guselkumab和risankizumab）和IL-17（secukinumab、ixekizumab和bimekizumab）的生物制剂也被批准用于治疗活动性PsA患者，本综述主要关注guselkumab。在独立的III期随机对照研究中，接受guselkumab、secukinumab、ixekizumab和bimekizumab治疗的活动性PsA患者相比安慰剂组显示出更少的结构性损伤进展。guselkumab和risankizumab均能抑制IL-23p19亚单位；然而迄今为止，只有guselkumab在抑制这一患者群体的结构性损伤进展方面显示出统计学上的显著疗效。**关键总结点** - 银屑病关节炎（PsA）患者的结构性关节损伤随着时间的推移可能导致严重的残疾和身体功能受损。 - 手部和脚部的侵蚀和关节间隙狭窄可以通过标准X光片进行监测。 - 国际治疗建议支持对标准非生物制剂反应不佳或预后指标较差的PsA患者使用生物制剂，包括那些存在X光片显示的关节损伤的患者。 - 靶向T辅助17细胞通路的生物制剂已被证明能够改善活动性PsA的症状和体征。 - Guselkumab是一种完全人源化的双作用白细胞介素-23p19亚单位抑制剂，在每4周100毫克以及第0周、第4周和每8周各100毫克的剂量方案下，与安慰剂相比，在24周时显示出统计学上显著的结构性损伤进展抑制效果。银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，其表现形式多样，包括周围关节关节炎、轴向炎症、肌腱炎、指炎以及银屑病相关的皮肤和指甲变化。相当一部分患者会出现结构性的关节损伤，这种损伤可以通过标准X光片进行监测。在PsA患者中，结构性损伤的进展与身体功能显著下降、健康相关生活质量下降以及工作生产力下降有关。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是首批被批准用于PsA患者的生物制剂，已被证明可以减缓这些患者的结构性损伤进展速度。最近，针对白细胞介素（IL）-23p19亚单位（guselkumab和risankizumab）和IL-17（secukinumab、ixekizumab和bimekizumab）的生物制剂也被批准用于治疗活动性PsA患者，本综述主要关注guselkumab。在独立的III期随机对照研究中，接受guselkumab、secukinumab、ixekizumab和bimekizumab治疗的活动性PsA患者相比安慰剂组显示出更少的结构性损伤进展。guselkumab和risankizumab均能抑制IL-23p19亚单位；然而迄今为止，只有guselkumab在抑制这一患者群体的结构性损伤进展方面显示出统计学上的显著疗效。**银屑病关节炎（PsA）的疾病负担** 银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，主要影响皮肤和关节，具有异质性。PsA的疾病负担可能非常严重，症状涉及六个领域：周围关节、轴向疾病、肌腱炎、指炎、皮肤和指甲[1]。与PsA相关的关节损伤会随着时间的推移而逐渐加重，最终可能变得不可逆[2]，从而导致长期预后较差，包括身体功能下降、生活质量降低以及工作生产力大幅受损[3]。即使接受了适当的治疗，PsA的诊断延迟6个月也与更多的侵蚀性关节和更严重的身体功能受损相关[4]。与X光片显示的病情进展风险增加相关的特征包括肿胀关节的数量、指炎、肌腱炎、现有的关节损伤（有侵蚀或关节间隙狭窄的关节数量[JSN]）以及血清C反应蛋白（CRP）水平[5,6,7,8]。当前的治疗建议支持对X光片显示的病情进展风险较高的患者使用生物制剂改变性抗风湿药（bDMARDs）[1, 9, 10]。 肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是2002年首批被批准用于PsA患者的bDMARDs，至今仍是许多PsA患者的首选治疗药物[1, 9, 10]。TNFi在改善PsA的症状和体征以及抑制结构性关节损伤进展方面有效[1, 9, 10]。此外，先前的研究表明，即使在通过其他指标未能达到临床缓解的患者中，TNFi也能限制X光片显示的病情进展[11,12,13]。这些结果表明，在疾病活动度较低的情况下，治疗也可能对预防X光片显示的损伤具有保护作用。尽管TNFi对许多PsA患者有效，但仍有一部分患者对这些疗法无效或疗效减退[14]，或者存在使用禁忌症[15]。最近，针对 janus激酶和磷酸二酯酶4的靶向合成DMARDs[16,17,18]以及阻断T细胞活化的bDMARDs[19]和抑制白细胞介素（IL）-12/23p40、IL-23p19、IL-17A和IL-17A/F的bDMARDs也被批准用于治疗活动性PsA患者[20,21,22,23,24,25]。本文综述了抑制IL-23p19和IL-17的治疗抗体的效果，重点关注IL-23p19亚单位抑制剂guselkumab。**搜索策略** 为了撰写这篇论文，使用PubMed及以下搜索词组合进行了文献检索：银屑病关节炎；关节损伤；X光片显示的病情进展；结构性损伤进展；成像；X光片；磁共振成像；评估；评分；白细胞介素/IL-23；白细胞介素/IL-17；生物制剂；肿瘤坏死因子/TNF抑制剂；抗肿瘤坏死因子/TNF；guselkumab；risankizumab；secukinumab；ixekizumab；bimekizumab；III期；随机对照试验；和研究设计。**伦理批准** 本文基于先前进行的研究，不包含任何由作者进行的新的涉及人类参与者或动物的研究。**银屑病关节炎中的结构性关节损伤** 周围关节损伤是PsA患者中最常见的受累领域，表现为寡关节炎或多关节炎模式[26]。手和手腕是最常受影响的关节，其次是脚、踝关节、膝关节和肩关节[27]。患者通常表现为寡关节炎模式，特征是≤4个关节以不对称的方式受累，随着活跃关节数量的增加，许多患者会进展为更对称的多关节炎（≥5个关节）模式[28]。多关节炎PsA可能与类风湿性关节炎（RA）患者的分布相似，不同之处在于PsA的特点是远端指间关节受累[29]。与PsA相关的结构性损伤通常是渐进性的[30]，但多达一半的PsA患者在诊断后2年内就会出现X光片上的骨损伤[31]。PsA中的结构性损伤表现多样，既影响轴向关节也影响周围关节[32]。与RA不同，PsA中的X光片变化通常是骨和软骨的破坏性损伤（侵蚀和JSN）与新骨形成的结合[27, 31,32,33]。“铅笔进入杯子”畸形是手部严重侵蚀的结果，是PsA特有的X光片特征[27]。周围关节的肌腱炎表现为钙化和肌腱/韧带附着点的骨赘形成以及侵蚀[34]。轴向骨骼中的病理性骨形成可能表现为关节融合和强直[32]。传统X光片一直是监测PsA患者结构性损伤的标准成像技术，被全球监管机构视为临床试验的黄金标准[33]。这种成像方式相对便宜且大多数患者都可以接受，且操作快速[33]。然而，X光片仅能提供二维图像[35]，PsA早期阶段的结构性损伤往往较微妙，可能在常规X光片上难以识别[31, 35]。磁共振成像（MRI）具有高灵敏度，可以检测软组织肿胀和骨髓水肿等炎症迹象；但由于成本高昂且相对不易获取，其应用受到限制[35, 36]。超声检查是另一种评估软组织（如肌腱和肌腱附着点）的方法，在PsA患者的管理中越来越受欢迎[37]。这种成像技术特别有助于检测周围关节异常，如滑膜炎和肌腱炎，且对大多数患者来说容易进行[35]。然而，超声检查的局限性在于它无法穿透骨头，因此检测侵蚀的灵敏度低于MRI，同时也无法检测轴向病变[33]。**评估** 鉴于结构性关节损伤对患者长期预后的影响，量化结构性关节损伤的程度和进展是评估PsA治疗方法临床试验的重要方面[38]。目前有多种X光片评分系统用于评估PsA患者的周围关节损伤；这些系统最初是为RA患者开发的，后来进行了修改以纳入PsA的特征[27]。PsA修改后的总Sharp评分（mTSS）和更常见的PsA修改后的van der Heijde-Sharp（vdH-S）评分被用于随机对照试验中评估结构性损伤进展[27]。这两种评分系统都考虑了手和脚的侵蚀和JSN，vdH-S评分系统包括了更多的关节。PsA的修改内容包括“铅笔进入杯子”特征和明显的骨溶解，这些作为独立于侵蚀和JSN评分的特征进行评分（图1）。图1 该图像的替代文本可能是通过AI生成的。**特征性侵蚀和新骨形成** 同一患者中，手和脚的关节在PsA修改后的vdH-S评分中的情况。双手近端指骨的绒毛状骨膜炎（箭头所示）以及右脚第一脚趾和左脚第五脚趾的远端指骨的骨溶解(*)（a, b）。指间关节显示关节间隙狭窄和侵蚀（细箭头所示），其中一个为Ω形侵蚀（粗箭头）（c）。拇指的指间关节显示半脱位和“铅笔进入杯子”现象（d）。侵蚀性疾病使近端指骨末端变窄（“铅笔”部分；细箭头），其嵌入相邻指骨的扩大的基部中（“杯子”部分；箭头）。JSN导致关节间隙狭窄，属于银屑病关节炎（PsA）的vdH-S van der Heijde-Sharp评分。图像经过修改并添加了标签（来源：Crespo-Rodriguez AM等，Insights Imaging. 2021;12:121，根据Creative Commons许可：https://creativecommons.org/licenses/by/4.0）。mTSS（范围0–470）包括手（28个关节）、手腕（侵蚀14个关节；JSN 12个关节）和脚（侵蚀12个关节；JSN 10个关节）[38]。侵蚀的评分范围为0（无侵蚀）至5（侵蚀超过关节的80%），最高子分为270分；JSN的评分范围为0（无）至4（强直），最高子分为200分。“铅笔进入杯子”变化、明显的骨溶解、关节间隙增宽和其他PsA相关的骨改变也会被评分，但不包括在侵蚀和JSN子分中。PsA修改后的vdH-S评分（范围0–528）评估手部40个关节的侵蚀和JSN，最高得分分别为200分和160分；脚部12个关节的评分分别为120分和48分（图1）[27]。侵蚀的评分范围为0至5：0=无侵蚀，1=离散性侵蚀，2=大侵蚀但未越过中线，3=大侵蚀越过中线；这些组合可能导致4分或5分[27]。手部每个关节的最高分为5分，脚部每个关节的最高分为10分（每侧各5分）。JSN的评分如下：0=正常，1=狭窄不超过25%，2=狭窄不超过50%，3=狭窄50–99%或半脱位，4=关节间隙消失或强直。用于评估PsA X光片显示的病情进展的评分系统在评估这一患者群体时存在重要局限性。这两种评分都限于手和脚，因此不包括大型周围关节（如膝关节、踝关节）或轴向关节，并且对于什么是“临床显著”的进展程度没有共识[39]。尽管如此，这些评分方法在多关节型银屑病关节炎（PsA）患者中已经能够区分安慰剂和几种active治疗方法（见下文）。IL-23与结构损伤：IL-23被称为银屑病和PsA发病机制中的“主调节因子”，因为它能诱导T辅助（Th）17细胞分化并随后表达IL-17[40]。皮肤中IL-23/IL-17轴的失调是导致银屑病病变特征性角质形成细胞增殖的主要驱动因素[41]。支持IL-23引发银屑病皮肤炎症机制的证据来自小鼠模型研究，该研究发现IL-23能够扩增骨髓中的髓系细胞群体（髓系生成），并且银屑病斑块中的IL-17A+髓系细胞数量增加[42]。此外，IL-23和IL-17的表达升高与关节的病理变化相关。在IL-23小鼠模型中，观察到严重的骨丢失和破骨细胞生成增强与髓系前体细胞的扩增有关[43]。在另一个银屑病小鼠模型中，皮肤中IL-23水平升高的小鼠不仅出现了类似银屑病的皮肤病变，还经历了类似于人类的指炎和附着点炎[44]。IL-17和IL-23都参与了骨稳态的调节，在PsA患者中这一过程可能会发生显著改变[45]。促炎细胞因子，包括TNF、IL-17和IL-23，会诱导破骨细胞的形成，从而导致骨吸收过多，这在X光片上表现为骨侵蚀[45]。相比之下，PsA中的骨形成机制尚未完全明了，但可能存在多个刺激成骨细胞的途径[45, 46]。Guselkumab是一种全人源、双重作用的单克隆抗体，能够选择性地抑制IL-23p19亚单位[24]，同时也能够结合CD64+髓系细胞[47]。DISCOVER-1[48]和DISCOVER-2[49]是针对活动性PsA成年患者的三期、多中心、随机、安慰剂对照试验。在这两项研究中，参与者必须被诊断为PsA至少6个月，并符合银屑病关节炎（Psoriatic ARthritis, CASPAR）的分类标准[50]，即便接受了标准的非生物制剂治疗仍病情活跃。DISCOVER-1的入选者必须有≥3个肿胀关节（0–66个），≥3个压痛关节（0–68个），以及CRP水平≥0.3 mg/dL；而DISCOVER-2的入选者则需要≥5个肿胀关节（0–66个），≥5个压痛关节（0–68个），CRP水平≥0.6 mg/dL。在DISCOVER-1中，31%的参与者之前接受过一种或两种TNFi治疗，而所有DISCOVER-2的参与者都是生物制剂新手。两组参与者均被随机分配接受每4周一次100 mg的guselkumab（Q4W），或在第0周和第4周各接受100 mg的guselkumab，之后每8周一次（Q8W），或者在第24周转换为每4周一次100 mg的guselkumab。DISCOVER-1的最终药物给药在第48周进行，最终疗效和安全性评估分别在第52周和第60周进行[51]。在DISCOVER-2中，最终药物给药在第100周进行，最终评估在第100周（疗效）和第112周（安全性）进行[52]。DISCOVER-1中有381名参与者被随机分配接受每4周一次100 mg的guselkumab（N=128），每8周一次100 mg的guselkumab（N=127），或安慰剂（N=126）[48]；DISCOVER-2中有739名参与者被随机分配接受相应的治疗（每4周一次100 mg的guselkumab，N=245；每8周一次100 mg的guselkumab，N=248；安慰剂，N=246）[49]。两项研究的主要终点都是第24周达到美国风湿病学会（American College of Rheumatology）反应标准（ACR20）≥20%改善的患者比例。在DISCOVER-1和DISCOVER-2中，接受guselkumab治疗的参与者达到这一反应的比例显著更高（Q4W组59%，Q8W组52% vs 安慰剂组22%；p<0.0001）[48]和（Q4W组64%，Q8W组64% vs 安慰剂组33%；p<0.0001）[49]。Guselkumab在这些患者群体中显示出多方面的疗效，无论是Q4W还是Q8W治疗组的参与者，在第24周时在附着点炎和指炎缓解、皮肤完全清除、疾病活动度最低以及通过综合指标评估的疾病活动度低方面都取得了更高的反应率。此外，guselkumab在长达2年的时间内始终表现出稳健的疗效[51,52,53]。guselkumab对结构损伤的影响仅在DISCOVER-2研究中进行了评估。基线时，各治疗组的平均年龄为45–46岁，42–52%的参与者为女性；平均每个参与者有12–13个肿胀关节和20–22个压痛关节，64–72%的参与者有附着点炎[49]。手部和脚部的X光片在第0周、第24周、第52周和第100周获取，由两名不知治疗组和时间点的阅片者独立评分[49, 52, 54]。结构损伤的进展使用PsA修正的vdH-S评分进行评估[27]。在第24周，Q4W组的vdH-S评分从基线的平均变化量在统计学上显著低于安慰剂组（0.29 vs 0.95；p=0.011）。Q8W组从基线的平均变化量在数值上也低于安慰剂组，但未达到统计学显著性（0.52 vs 0.95；p=0.072）[49]。在两个guselkumab治疗组中，观察到2年内的结构损伤进展水平较低[52, 54]。在第二年（第52–100周），PsA修正的vdH-S评分的平均变化量相对于第一年有所下降[52]。结构损伤的进展也在临床反应的背景下进行了评估，即ACR20/50/70、银屑病关节炎疾病活动度评分低（PASDAS LDA）、银屑病关节炎疾病活动度（DAPSA）LDA、疾病活动度最低（MDA）和标准化健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI；身体功能）[55]。在第1年达到这些反应的参与者在第100周的vdH-S评分平均变化量低于未达到反应的参与者[55]。此外，在被分类为放射学无进展的参与者中（总vdH-S变化≤0.5），达到MDA以及MDA标准（肿胀关节数≤1、患者疼痛≤15、患者整体评估≤20、HAQ-DI≤0.5）的反应率在数值上高于第24周、第52周和第100周的放射学进展参与者[55]。在另一项分析中，第8周达到DAPSA LDA与第100周的结构损伤进展减少显著相关[56]。随着炎症性关节疾病的进展，软骨降解会导致循环中的胶原片段水平增加。在其他炎症性疾病（如RA、强直性脊柱炎和系统性硬化症）的患者中，已经观察到胶原降解标志物水平升高，表明关节中软骨的损失[57,58,59,60]。在DISCOVER-2的参与者中，基线时I型、III型、IV型和VI型胶原降解（分别为C1M、C3M、C4M和C6M）的水平相对于健康对照组较高，并且与使用CRP的28关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）相关[61]。在第24周，guselkumab组的这些生物标志物水平低于安慰剂组[61]。在Q4W和Q8W组的参与者中，所有四种胶原降解标志物都从基线有所下降，并且在C1M（第24周、第52周和第100周）和C6M（第100周）达到统计学显著性[62]。APEX（ClinicalTrials.gov: NCT04882098）是一项正在进行的三期b阶段、多中心、随机、安慰剂对照研究，针对对标准疗法反应不足的活性PsA生物制剂新手参与者[63]。符合条件的参与者以7:5:7的比例被随机分配，在第0周、第4周和之后每8周接受100 mg的guselkumab，或者在第24周转换为每4周一次100 mg的guselkumab[63]。该研究包括一个持续到第48周的主要研究期，随后是一个延续到第156周的长期扩展期，而DISCOVER-2的最终疗效评估时间点为第100周（图2）。APEX的主要终点是第24周达到ACR20反应的患者比例，主要次要终点是第24周PsA修正的vdH-S评分相对于基线的变化。主要终点已经达到，接受guselkumab治疗的参与者在第24周达到ACR20反应的比例显著高于安慰剂组（Q4W组66.6%，Q8W组68.3% vs 安慰剂组47.0%；两者p<0.001）[64]。此外，第24周时，两个guselkumab组的结构损伤进展显著少于安慰剂组（LS平均变化量：Q4W组0.55 [p=0.002] 和 Q8W组0.54 [p<0.001] vs 安慰剂组1.35）。如APEX参与者的放射学变化概率图所示，接受guselkumab治疗与接受安慰剂的参与者之间有明显的分界[图3]。计划的3年研究期将允许评估两种guselkumab给药方案对PsA患者结构损伤的长期影响。Risankizumab是一种人源化单克隆抗体，能够抑制IL-23p19亚单位[25]。Risankizumab在PsA患者中的疗效在KEepsAKE-1研究中进行了评估，这是一项三期、多中心、随机、安慰剂对照研究[65]。这项研究的纳入标准与DISCOVER-2大致相同。符合条件的参与者是至少6个月前被诊断为PsA的成年人，符合CASPAR标准，具有≥5个肿胀关节和≥5个压痛关节，并且有银屑病的证据。与DISCOVER-2不同，KEepsAKE-1的参与者CRP水平必须≥0.3 mg/dL（而DISCOVER-2为≥0.6 mg/dL），并且通过中心解读的手部和脚部X光片确定有≥1个侵蚀性关节（DISCOVER-2则没有这一要求）。两项研究的参与者尽管之前接受了标准的非生物制剂治疗，但病情仍然活跃，且都是生物制剂新手。KEepsAKE-1共有964名参与者，其中483名被随机分配在第0周、第4周和第16周接受150 mg的risankizumab，481名接受安慰剂。这项研究中参与者的基线人口统计和临床特征与DISCOVER-2的人群大致一致。KEepsAKE-1各治疗组的中位年龄为52岁；48–51%为女性；肿胀关节和压痛关节的平均数量分别约为12个和21个；60–61%的参与者有附着点炎[65]。在第24周，接受risankizumab治疗的参与者达到ACR20反应的比例显著高于安慰剂组（57.3% vs 33.5%；p<0.001）。Risankizumab在这个人群中显示出多方面的疗效，包括实现附着点炎和指炎的缓解、皮肤几乎完全清除以及疾病活动度最低。结构损伤的进展使用中心解读的手部和脚部X光片进行评估。虽然APEX研究使用了PsA修正的vdH-S评分（范围0–528），但KEepsAKE-1研究使用了mTSS评分（范围0–470）。与APEX相比，KEepsAKE-1中第24周时risankumab组和安慰剂组在mTSS从基线的平均变化量上没有显著差异（0.23 vs 0.32；p=0.50）[65]。FUTURE 5是一项三期、随机、安慰剂对照研究，评估了靶向IL-17A的单克隆抗体secukinumab在活动性PsA患者中的疗效和安全性[66]。FUTURE 5的参与者必须符合CASPAR标准，并且有活动性病变（≥3个肿胀关节和≥3个压痛关节），尽管之前已经接受了非甾体抗炎药物或最多两种TNFi治疗；没有CRP水平的特定要求。总共有996名参与者被随机分配在第0周、第1周、第2周和第3周接受安慰剂注射、300 mg或150 mg的secukinab，之后每4周一次；或者第4周接受150 mg的secukinab。结构损伤通过手部和脚部的普通X光片进行评估，并使用PsA修正的vdH-S评分进行评分（中心解读）。在第24周，接受300 mg secukinab（含负荷剂量）、150 mg secukinab（含负荷剂量）或150 mg secukinab（不含负荷剂量）的参与者与安慰剂组相比，PsA修正的vdH-S评分的平均变化量显著较小（0.08 [p<0.01]，0.17 [p<0.05]，和?0.09 [p<0.05] vs 0.50）。SPIRIT-1是一项三期、随机、安慰剂对照研究，评估了另一种IL-17A抑制剂ixekizumab在活动性PsA患者中的疗效和安全性[67]。符合条件的参与者符合CASPAR标准，具有≥3个肿胀关节、≥3个压痛关节，以及至少一个侵蚀性关节（手或脚；中心解读）或CRP≥6 mg/L；所有参与者都是生物制剂新手。放射学损伤使用PsA修正的vdH-S评分进行评估。已招募的参与者（N = 417名）被随机分配接受以下治疗方案：每2周一次（Q2W）80毫克ixekizumab、每4周一次（Q4W）80毫克ixekizumab、每2周一次40毫克adalimumab或安慰剂。与接受安慰剂的参与者相比，接受ixekizumab Q2W、ixekizumab Q4W或adalimumab的参与者在第24周时的放射学进展显著减少（PsA修正vdH-S的平均变化分别为：0.08 [p ≤ 0.001]；0.17 [p ≤ 0.01]；0.10 [p ≤ 0.001]，而安慰剂组为0.49）。Bimekizumab是一种抑制IL-17A/F的生物制剂（bDMARD）。在三期、随机、安慰剂对照研究BE OPTIMAL [68]中评估了bimekizumab的疗效和安全性。该研究的参与者符合CASPAR标准，具有≥3个肿胀关节、≥3个压痛关节，并且尽管接受了标准非生物制剂治疗仍存在银屑病的病史或当前症状；所有参与者均未曾使用过生物制剂。结构损伤通过PsA修正vdH-S评分进行评估，手部和脚部的X光片由中央阅片专家组进行解读。共有852名参与者被随机分配接受每4周一次160毫克bimekizumab、安慰剂或每2周一次40毫克adalimumab治疗。在第16周时，接受bimekizumab治疗的参与者与安慰剂组相比，放射学进展显著减少（平均变化分别为0.01 vs 0.31；p = 0.0012）；而adalimumab对照组参与者的平均变化为-0.03（未进行统计学测试）。**未来展望** 评估生物制剂在抑制银屑病（PsA）患者结构损伤进展方面的疗效通常较为复杂，并受到多种临床和实际因素的限制。银屑病患者关节损伤的表现多样化且进展速度一般较慢，这可能限制了在典型试验期间评估放射学变化的能力。特别是出于伦理原因，银屑病临床试验中的安慰剂对照组通常仅持续6个月或更短时间。尽管DISCOVER-1和DISCOVER-2研究证明了guselkumab两种给药方案在治疗活动性银屑病的症状和体征方面的有效性，但DISCOVER-2研究中观察到的Q8W组结构损伤进展水平较低，与安慰剂组相比并未达到统计学显著性。 如上所述，先前评估抑制IL-23和IL-17的疗法对银屑病放射学进展疗效的研究采用了多种标准组合（包括肿胀关节和压痛关节的数量、侵蚀性关节的数量以及CRP水平）来筛选出结构损伤风险较高的患者群体。APEX研究的纳入标准基于包括DISCOVER-1和DISCOVER-2在内的先前研究数据进行分析得出。在预测结构损伤方面的有效性时，评估了多个因素：PsA亚型、PsA持续时间、血清CRP水平、指（趾）炎数量、附着点炎的存在情况、有侵蚀性的关节数量以及肿胀关节的数量[63]。其中，血清CRP水平和侵蚀性关节数量是识别未来可能发生放射学进展风险患者的最强预测指标。因此，要符合APEX研究的纳入标准，参与者必须在基线时具有≥3个肿胀关节、≥3个压痛关节、血清CRP水平≥0.3 mg/dL以及≥2个侵蚀性关节（手/脚；由中央阅片专家组评估）。相比之下，DISCOVER-2研究要求参与者具有≥5个肿胀关节、≥5个压痛关节以及CRP水平≥0.6 mg/dL；但并未要求必须存在侵蚀性关节（图2）。APEX研究具有足够的样本量来评估结构损伤的进展，其样本量是根据DISCOVER-2研究中观察到的vdH-S评分变化来确定的[63]。此外，APEX研究的随机化策略将参与者分为四个层次，这些层次根据以下因素的组合来代表放射学进展的相对风险：不同阅片专家之间的差异（侵蚀性关节数量差异<8；≥8）、是否使用皮质类固醇、侵蚀性关节数量（>5至<16；≥16）以及基线时的CRP水平（<5.7 mg/dL；≥5.7 mg/dL）[64]。 按预测的进展风险进行分层是一种独特的方法，使得参与者在治疗组之间的分布更加均匀[64]，这与DISCOVER-2研究有所不同。值得注意的是，APEX研究基线时的总体疾病活动度与之前评估生物制剂对银屑病患者放射学进展影响的研究结果相似[49, 64, 65, 66, 67, 68]。尽管各研究的纳入标准有所不同，并非所有研究都要求基线时存在侵蚀性关节，但通过ACR反应成分评估的疾病活动度在各研究群体中是一致的（表1）。除了APEX研究要求基线时必须存在≥2个侵蚀性关节外，其随机化策略还允许对guselkumab抑制结构损伤进展的效果进行充分评估。 **表1：评估针对IL-23p19和IL-17的生物制剂疗效及其对活动性银屑病患者结构损伤进展影响的研究的基线特征** 安慰剂对照研究长期以来一直被视为评估治疗疗效的金标准，许多监管机构要求将治疗效果与安慰剂进行比较而非活性对照。然而，在其他有效治疗方法可用的情况下，使用安慰剂存在伦理上的挑战[69]。随着数据收集方法的进步（例如更敏感的成像技术和人工智能的应用），临床试验设计预计也将发生变化[70]。未来的临床试验可能会减少对安慰剂对照的依赖，缩短观察时间，并采用先进的成像技术。 抑制结构损伤进展的能力，以及在不同组织中实现疾病活动的最小化，是实现银屑病患者缓解和改善长期预后的关键因素。像APEX这样的研究结果将有助于我们更好地理解该患者群体的结构损伤情况，以及guselkumab在具有较高结构损伤进展风险的银屑病患者中的疗效。