TQB-2868

招募受试者 上海正大天晴医药科技开发有限公司正在全国开展一项“TQB2868注射液与盐酸安罗替尼胶囊联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的随机、双盲、平行对照、多中心III期临床试验”。这项研究已得到国家药品监督管理总局的批准（批件号：2024LP00228、2024LP00221）并通过中心伦理，现全国招募受试者。 试验药物简介 TQB2868是上海正大天晴医药科技开发有限公司研发的一款靶向PD-1及TGF-β的双功能融合蛋白，注册分类为治疗用生物制品1类。 主要入选标准 经组织或细胞学确诊的胰腺导管腺癌； 根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版胰腺癌TNM分期系统为IV期转移性胰腺癌患者； 未接受过任何系统性抗肿瘤治疗或研究药物治疗； 根据RECIST v1.1，有至少1个可测量病灶； ECOG评分0-1分。 主要排除标准 首次用药前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤； 存在影响静脉注射、静脉采血疾病，或具有影响口服药物的多种因素； 首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件； 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者； 影像学（CT或MRI）显示肿瘤已侵犯重要血管，或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血，或存在既往已知的动脉瘤病史； 未能控制的，仍需反复引流的胸腔积液、心包积液或中重度腹水（研究者判断）； 首次用药前4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者； 经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。 研究中心信息 如果您符合以上条件或有意向参加该项研究，请扫描下方二维码报名。 正大天晴药业集团是集药品的科研、生产和销售为一体的创新型医药集团企业，员工14000多人，是国内抗肿瘤、肝病、呼吸领域的知名企业，位列中国医药工业百强企业榜第9位，为中国医药研发产品线最佳工业企业。 正大天晴始终将科技创新作为企业可持续发展的重要战略，为积极研制创新和高品质药品不懈努力，重点打造肿瘤、肝病、呼吸等产品集群。公司年研发投入占销售收入的20%以上，在研项目140多个，其中创新药80多个，先后承担国家重大专项课题33项，累计有效申请及专利3400多项，拥有有效授权专利1300多项，形成了“上市一代、储备一代、研发一代”的良性格局。 健康科技，温暖更多生命。为社会提供优质产品是我们不变的初心，正大天晴希望为患者提供更佳的健康解决方案，为提高公众健康水平与药品可及性不懈努力。 注：以上数据来自正大天晴内部报表，统计时间截至2024年底

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 8月12日，正大天晴宣布旗下创新药TQB2868（PD-1/TGF-β双功能融合蛋白）启动首个III期临床。这款药物将PD-1通路阻断与TGF-β信号中和合二为一，有望同时发挥免疫检查点抑制和肿瘤微环境重塑作用。事实上，PD-(L)1与TGF-β这对组合并非新鲜事—其最早的探索者是德国默克与GSK联合开发的M7824（亦称bintrafusp alfa）。尽管M7824曾被视作抗癌新星，但其激进的临床策略导致连续折戟，最终合作夭折。令人瞩目的是，在西方公司的尝试遇挫后，中国药企并未停下脚步：恒瑞医药的SHR-1701（PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白）于去年在胃癌一线治疗中取得阳性III期结果，并已向监管部门递交上市申请；如今正大天晴的TQB2868也紧随其后，在“癌王”胰腺癌领域展开冲锋。 本文将聚焦PD-(L)1/TGF-β双抗领域的全球进展与趋势，剖析从科研机制到临床布局的经验教训，并点评中外玩家在市场与适应症选择上的差异。 本期内容 01 正大天晴丨PD-1/TGF-β双功能融合蛋白 02 恒瑞丨PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白 03 M7824的沉浮：激进挑战K药的代价 04 总结与展望 【01 正大天晴丨PD-1/TGF-β双功能融合蛋白】 在深入讨论临床开发之前，有必要了解为何要将PD-(L)1通路与TGF-β信号结合起来。TGF-β（转化生长因子β）是肿瘤微环境中著名的免疫抑制因子，能够通过促进上皮-间质转化、诱导肿瘤新生血管、激活癌相关成纤维细胞以及直接抑制免疫细胞功能等方式，助长肿瘤进展。研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 bintrafusp alfa作用机制示意图 大量证据表明，胰腺癌患者中TGF-β相关的细胞因子表达升高，可能介导了对PD-(L)1疗法的原发耐药。因此，他们开发的TQB2868（PD-1/TGF-β融合蛋白）在这一适应症上有用武之地。一方面，TQB2868自带PD-1受体功能，可阻断肿瘤细胞表达的PD-L1对T细胞的“刹车”作用；另一方面，它携带的TGF-βRII陷阱结构可以中和肿瘤微环境中的TGF-β，削弱致密基质和免疫抑制因素，对胰腺癌的“TME屏障”进行重塑。然而，光有双抗可能还不够。正大天晴的策略是“三管齐下”，将TQB2868与靶向抗血管生成的安罗替尼及标准化疗（AG方案）联合，形成“免疫+靶向+化疗”三重组合，希望多角度攻破胰腺癌的防线。具体来说，PD-1/TGF-β双抗激活免疫并解除免疫抑制，安罗替尼抑制肿瘤血管新生、改善免疫微环境，而化疗直接杀伤肿瘤细胞、释放抗原增强免疫应答。这种立体进攻思路在理论上契合胰腺癌的生物学特点，也大大提高了一线治疗方案创新的复杂性。 从目前披露的临床数据来看，TQB2868的“三重疗法”初步显示出令人振奋的效果。 2025年ASCO年会上，正大天晴公布了TQB2868联合安罗替尼+AG化疗一线治疗转移性胰腺癌的Ib/II期研究结果：在40例入组患者（36例可评估）中，客观缓解率(ORR)高达63.9%，疾病控制率(DCR)达到100%，这一缓解率相比历史数据中AG化疗23%-36%的ORR提高了约2-3倍。更令人欣喜的是，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)曲线也展现出突破迹象：截至数据截止，联合疗法的中位PFS尚未达到，6个月PFS率达86%（显著高于历史对照的43.2%）；中位OS同样未成熟，但研究者预计有望突破12个月大关（而对照方案通常不到1年）。安全性方面，虽然联合方案集成了免疫药+靶向药+化疗，但耐受性依然良好：≥3级不良反应发生率约52.5%，反而低于单纯AG化疗历史数据的68-77%。这些II期数据表明，在被PD-1单抗“治冷”的胰腺癌领域，引入TGF-β通路阻断和抗血管生成，有望显著提升疗效，同时毒性增加可控。 基于如此积极的信号，中国国家药监局CDE已于今年6月正式批准TQB2868组合方案开展胰腺癌一线III期注册临床试验。 这项多中心、随机双盲对照试验计划入组568例受试者，比前期研究大幅扩大样本量，将比较“TQB2868+安罗替尼+吉西他滨/白蛋白紫杉醇”与“安慰剂+化疗”的疗效和安全性。主要终点设定为总生存期（OS），这表明监管部门和研发方都以提高生存期作为评估标准，而不仅仅满足于缓解率或PFS的改善。值得注意的是，该试验并未设置PD-1单抗对照组——考虑到胰腺癌中PD-1单药基本无效，这一设计是合理且必要的，旨在直接验证三联方案相较现行标准疗法的增益幅度。有观点戏言，如果科研上加设一个“TQB2868去除TGF-β功能臂”的对照组，或纯PD-1联合安罗替尼/化疗组，或许可更清晰地解析各组分贡献，但出于临床实用性的考虑，这样的探索并未纳入正式试验方案。 正大天晴选择胰腺癌作为TQB2868的首发战场，可谓高风险高回报的战略。一方面，胰腺癌是传统免疫治疗的“无人区”，一旦III期试验证实显著生存获益，TQB2868将有望成为全球首个在胰腺癌中证明有效的免疫类新药，填补巨大临床空白，商业价值不言而喻。另一方面，胰腺癌试验的难度也远超一般瘤种，既往无数创新疗法折戟于此，TQB2868能否改写历史还有待观察。无论结局如何，TQB2868大胆切入“冷肿瘤”的举动已充分体现出中国创新药企的差异化布局思路：在PD-(L)1单抗红海中，另辟新靶点组合、瞄准未被满足的瘤种需求，或将开创出属于自己的蓝海市场。 02 恒瑞丨PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白 尽管bintrafusp alfa折戟沉沙，国内药企并未因此却步，反而总结经验、另辟蹊径。恒瑞医药的SHR-1701（国际非专利名：retlirafusp alfa）是PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，机制上与M7824类似。这款产品选择了与M7824截然不同的临床开发思路：避开与现有PD-1单抗的直接对抗。 具体而言，SHR-1701将首个III期关键试验瞄准了HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌一线治疗，并采用SHR-1701联合化疗对比安慰剂联合化疗的方案。这样设计的巧妙之处在于：即使国际上PD-1抑制剂已在特定人群中获批用于胃癌一线，但通过选择合适的试验时机和入组条件（例如开始于2021年、入组包含PD-L1中高表达患者等），恒瑞得以使用安慰剂对照而不违反伦理，从而直接证明“在标准化疗基础上加用SHR-1701”的增量收益。事实证明这一策略取得成功：恒瑞在2024年公布的III期结果显示，SHR-1701联合CAPOX方案（一线化疗）显著延长了患者生存期。在意向治疗人群中，加用SHR-1701使中位OS从11.2个月提高到15.8个月；PD-L1阳性(CPS≥5)亚组中OS更是从10.4个月跃升至16.8个月。无论整体人群还是PD-L1高表达亚组，风险比HR均在0.5~0.66区间且具有显著统计学差异。同时，PFS和客观缓解率也有明显改善，PD-L1高表达患者ORR由32.7%提高至56.5%，疾病控制率DCR接近。更难能可贵的是，SHR-1701并未带来无法管理的新增毒性：试验中双药组与安慰剂组的≥3级治疗相关不良反应发生率相当（约60%左右），安全性可与单纯化疗相媲美。（详情见：康方、恒瑞2款双抗，巅峰对决胃癌一线） 值得一提的是，恒瑞并不打算将SHR-1701的应用局限于胃癌。目前该药物已在非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、鼻咽癌等多种实体瘤中开展临床研究。恒瑞方面也表示，未来将继续研究哪些患者人群能从SHR-1701中获益更多，以便找到其相较传统PD-1抑制剂的定位。不管怎样，恒瑞的进展已向市场释放出强烈信号：曾被唱衰的PD-(L)1/TGF-β联合作用并非没有价值，期待其上市后的真正效果。 【03 M7824的沉浮：激进挑战K药的代价】 作为该领域的开拓者，默克/葛兰素史克的M7824（bintrafusp alfa）经历了过山车般的命运。M7824由抗PD-L1的抗体与TGF-β受体II的胞外域融合而成，设计初衷是在同一分子上“共定位”阻断两条免疫抑制通路。 早期临床数据曾令人振奋：在多种肿瘤中展现出约20%的客观缓解率（ORR），其中PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者ORR高达85.7%。巨大的潜力引来GSK豪掷42亿美元的合作协议，希望将其打造为下一代重磅药物。然而，正是这种“明星光环”催生了激进的临床策略：M7824在关键的 III期试验中选择直接与PD-1抑制剂的王者——默沙东的帕博利珠单抗(Keytruda)进行正面对决，比较两者在PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗中的疗效。这是业界首次有新药试图在一线肺癌领域硬撼Keytruda，但结果却不尽人意：2021年1月，独立数据监测委员会基于中期分析建议停止该试验，因为M7824不太可能在主要终点无进展生存期（PFS）上击败Keytruda。正如业内人士事后反思的那样，在Keytruda长期占据优势的PD-L1高表达人群中硬拼，胜算本就渺茫。 雪上加霜的是，随后M7824在胆道癌(BTC)领域的尝试也相继受挫。2021年3月公布的 II期试验（M7824用于BTC二线治疗）中，M7824未能达到预设的疗效门槛。紧接着在2021年8月，另一项BTC一线III期试验因独立监测委员会判断其无法达到主要终点（总生存期OS）而被提前终止。短短一年内接连三个重大试验失利，令这一曾经的“希望之星”迅速陨落。有评论称，M7824在不到一年里累积了“三连败”，前景陷入黯淡。 最终，默克和GSK于2021年9月底宣布提前终止双方关于M7824的合作协议，这项高达42亿美元的豪赌以“和平分手”告终。默克方面表示将深入分析庞大的试验数据，以从中汲取有关TGF-β通路生物学的教训。M7824的故事警示后来的研发者：双抗新药固然令人兴奋，但选错竞争对手或适应症，贸然挑战业界顶尖标准疗法，其失败的代价不容小觑。 04 总结与展望 总的来说，PD-(L)1/TGF-β双抗正处于从概念验证走向临床应用的关键转折点。经历了M7824的大起大落后，后来者选择了更加聪明和稳健的打法，让这一策略重新焕发生机。恒瑞和正大天晴的成果证明了“双管齐下”在特定情景下确有其妙，用兵得当可攻下难啃的堡垒。当然，真正要将这些创新转化为造福患者的长期武器，仍需更多扎实的III期数据来巩固信心。随着全球范围内越来越多试验的推进，我们拭目以待PD-(L)1/TGF-β双抗能在更多癌种上展现出突破性疗效，为肿瘤免疫治疗开辟新篇章。在这场抗癌攻坚战中，每一次策略转变与探索，都是在为未来积累宝贵的经验和希望。 ★