TQB-2868

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在全球肿瘤免疫治疗领域，PD-(L)1/TGF-β双抗的发展历程堪称一波三折。跨国药企的激进策略曾使这一技术路线陷入质疑，而中国药企通过差异化的临床开发策略，正为其注入新的活力。随着恒瑞医药SHR-1701在胃癌领域取得突破，以及正大天晴TQB2868向胰腺癌发起挑战，PD-(L)1/TGF-β双抗的未来正被重新书写。 本期内容 01 监管变革：从“全人群”到精准分层的必然趋势 02 前车之鉴：M7824激进策略的失败教训 03 差异化破局：恒瑞SHR-1701的务实路径 04 未来挑战：从天晴胰腺癌布局看双抗的发展方向 【01 监管变革：从“全人群”到精准分层的必然趋势】 胃癌免疫治疗正在经历从粗放式“全人群”向精准分层的深刻转变。这一转变源于对多项III期研究数据的重新审视。KEYNOTE-859、CheckMate-649、RATIONALE-305等研究的一致发现是，PD-1单抗在整体人群中的生存获益主要来源于PD-L1阳性患者的驱动，而在PD-L1阴性人群中的获益有限。 基于这些数据，FDA近年来逐步收紧了Keytruda、Opdivo在PD-L1阴性胃癌及食管癌患者中的使用范围。监管逻辑的转变十分明确：免疫治疗的适应症必须精准锚定可识别的获益人群，而非基于“全人群”的平均值。 这一监管趋势为下一代免疫药物的开发指明了方向。恒瑞医药SHR-1701在PD-L1 CPS≥1胃癌患者中的数据，正是在这一背景下展现其价值，为PD-(L)1/TGF-β双抗的精准定位提供了可能。 02 前车之鉴：M7824激进策略的失败教训 在中國企业进场之前，PD-(L)1/TGF-β双抗领域曾经历过山车般的发展。默克/葛兰素史克开发的M7824（bintrafusp alfa）作为该领域的开拓者，曾被视为抗癌新星。 M7824是一种融合了抗PD-L1抗体与TGF-β受体II胞外域的双功能分子，设计上实现在同一分子上“共定位”阻断两条免疫抑制通路。早期临床数据令人振奋，在多种肿瘤中展现出约20%的客观缓解率，尤其在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中ORR高达85.7%。这一潜力促使GSK投入高达42亿美元的合作协议。 然而，M7824随后的临床策略被认为过于激进：其选择在PD-L1高表达非小细胞肺癌一线治疗中与Keytruda直接对决。2021年1月，该III期试验因无效而被提前终止。随后在胆道癌领域的连续失败，最终导致默克与GSK合作终止。 M7824的失败为后续开发者提供了重要启示：双抗新药的潜力需要匹配务实的临床开发策略。选择合适的适应症和临床试验设计，与药物本身的机制创新同等重要。 【03 差异化破局：恒瑞SHR-1701的务实路径】 与跨国药企M7824曾采取与已上市PD-1单抗在优势人群（如PD-L1高表达非小细胞肺癌）中直接“头对头”竞争的激进策略不同，恒瑞医药为SHR-1701规划了一条差异化的临床开发路径：其核心是避开与现有PD-1单抗的优势领域正面交锋，转而聚焦于PD-1单药疗法疗效尚未满足的临床需求，特别是那些肿瘤微环境存在免疫抑制的患者群体。这一策略在晚期胃癌一线治疗中取得了显著成果。 SHR-1701是一种可同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白。其设计理念在于，TGF-β信号通路的激活是导致抗PD-(L)1疗法耐药的重要原因之一，它通过抑制T细胞浸润和促进免疫抑制性微环境来帮助肿瘤逃逸。因此，SHR-1701旨在通过同时阻断PD-L1以“解除”T细胞的免疫刹车，并中和TGF-β以“拆除”肿瘤微环境中的免疫抑制屏障，实现协同增效的抗肿瘤免疫应答。这种机制使其尤其适合治疗PD-L1 CPS≥1这类“免疫激活信号存在但同时受到TME显著抑制”的“温肿瘤”。 ​2024年ESMO大会公布的III期研究（SHR-1701-Ⅲ-307）结果显示，在HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者中，与单纯化疗相比，SHR-1701联合CAPOX化疗在所有预设的关键人群中均显示出显著的生存获益：在PD-L1 CPS≥5人群中，中位总生存期（OS）达到16.8个月，较对照组的10.4个月延长了6.4个月，死亡风险降低47%；即使在意向治疗（ITT）全体人群中，中位OS也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。此外，SHR-1701还展现出良好的安全性特征，两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当。 2025年ESMO Asia大会上进一步公布的针对PD-L1 CPS≥1患者亚组的分析数据，再次强化了其精准定位的价值。在该人群（这也是当前FDA等监管机构更倾向于认可的优势人群）中，SHR-1701联合化疗将中位OS提升至16.7个月，较对照组延长6.4个月，死亡风险显著降低43%。 尤为引人注目的是，在显著提升疗效的同时，SHR-1701还表现出独特的骨髓保护潜力。与单纯化疗组相比，SHR-1701组患者3级及以上血液学毒性发生率显著降低，例如血小板计数减少（19.2% vs 27.9%）和中性粒细胞计数减少（12.0% vs 16.0%）等。研究者认为，这可能与其抑制TGF-β通路有关，因为TGF-β在造血干细胞分化中起调节作用，阻断它或有助于缓解化疗引起的骨髓抑制。这使得SHR-1701在临床上呈现出“更强疗效、更优耐受”的双重优势。 基于这些积极数据，恒瑞医药已于2025年初提交了SHR-1701的上市许可申请，使其成为全球同类靶点组合中研发进度领先的双特异性抗体，标志着中国原研的PD-(L)1/TGF-β双抗在胃癌治疗领域取得了实质性突破。 04 未来挑战：从天晴胰腺癌布局看双抗的发展方向 在恒瑞聚焦胃癌领域的同时，正大天晴选择了更具挑战性的方向——胰腺癌。其研发的TQB2868是一种PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，目前已启动III期临床试验，用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌。 胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率不足10%，是典型的免疫“冷肿瘤”。正大天晴的策略是“三管齐下”，将TQB2868与抗血管生成药物安罗替尼及标准化疗联合，形成三重组合疗法。在2025年ASCO大会上公布的II期研究数据显示，该方案在36例可评估患者中客观缓解率达63.9%，疾病控制率100%，6个月无进展生存率达到86%。 然而，胰腺癌领域的挑战不容小觑。既往多种创新疗法在这一领域折戟，TQB2868能否最终证实其价值，仍需III期研究的最终结果。同时，如何精准识别优势人群、优化联合治疗策略以及平衡疗效与安全性，都是PD-(L)1/TGF-β双抗需要持续探索的问题。 从恒瑞在胃癌的精准定位，到天晴对胰腺癌的挑战，中国药企为PD-(L)1/TGF-β双抗领域提供了新的发展思路。然而，这一技术路线能否最终实现其潜力，仍需更多临床数据的验证和时间的检验。 PD-(L)1/TGF-β双抗的发展历程表明，在肿瘤免疫治疗领域，理性的临床开发策略与科学的机制研究同等重要。中国药企的务实态度，为这一技术路线的未来发展提供了新的可能。 ★