Ibrexafungerp Citrate

一、IPA 的治疗新进展 《侵袭性肺真菌病诊治指南（2025 年版）》针对 IPA 的治疗药物提出了明确的建议。近 20 年来，伏立康唑一直是治疗 IPA 的一线方案，但其血药浓度受多种因素影响，在中国人群中存在较大差异。此外，伏立康唑是肝酶的强抑制剂，与多种药物存在显著的药物间相互作用。因此，指南强调使用伏立康唑时应特别注意进行治疗药物监测管理，以优化给药剂量，在保证疗效的同时减少不良反应。除伏立康唑外，新指南也纳入了近年来新进入临床的抗真菌药物，这些新型药物在安全性和使用便捷性等方面获得了改进。侵袭性肺曲霉病治疗药物 药物名称 是否上市 抗菌机制 抗菌谱 使用方法 伏立康唑 是 抑制真菌细胞色素 P450 依赖的 14α- 去甲基化酶，干扰细胞膜合成 曲霉、念珠菌等 静脉或口服 艾沙康唑 是 同伏立康唑，但对 CYP3A4 抑制作用较低 曲霉、念珠菌等 静脉序贯口服 泊沙康唑 是 增强对 CYP51 的亲和力，降低耐药风险 曲霉、念珠菌等 静脉或口服 两性霉素 B 脂质体 是 破坏真菌细胞膜完整性 曲霉、念珠菌、毛霉等 静脉 Fosmanogepix 是 靶向抑制真菌 GPI 锚定蛋白转移 1 基因，破坏细胞壁完整性 多种酵母菌和霉菌 静脉序贯口服 Olorofim 是 抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶活性 唑类耐药曲霉等 口服 瑞扎芬净 是 抑制 β-(1,3)-D - 葡聚糖合成酶 曲霉、念珠菌 一周一次静脉或口服 艾瑞芬净 是 抑制 β-(1,3)-D - 葡聚糖合成酶 曲霉、念珠菌 口服艾沙康唑 肺组织浓度高，个体间血药浓度变异性低，药代动力学稳定，可静脉序贯口服给药。与其他三唑类药物相比，艾沙康唑对 CYP3A4 抑制作用较低，药物间相互作用较少。基于良好的疗效和安全性等临床特性，艾沙康唑已被多项指南推荐作为治疗 IPA 的一线选择。泊沙康唑 长侧链结构增强对 CYP51 亲和力，降低耐药风险。药物在肺组织浓度远高于血浆，有利于肺部感染的治疗。治疗 IPA 疗效不逊于伏立康唑，且 42 d 全因病死率更低。难治或耐药感染可加量并监测血药浓度。治疗药物浓度监测建议为谷浓度≥1 mg/L，预防时建议为≥0.5mg/L。两性霉素 B 脂质体 在 IPA 的目标治疗中，若伏立康唑等唑类药物疗效不佳或发生耐药，可选用该药物单药治疗或含该药物的双药联合治疗。在三唑类耐药率超过 10% 的医疗单位，或者不能排除合并毛霉感染的 IPA 中，可将该药物作为一线治疗方案的选择。Fosmanogepix 一种水溶性磷酸盐前体药物，通过碱性磷酸酶代谢为活性形式 Manogepix。该药通过靶向抑制真菌糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白转移 1 基因，破坏真菌细胞壁的完整性，进而导致细胞死亡。该药可覆盖多种酵母菌和霉菌，且在体内组织分布广泛，口服生物利用度超过 90%，能够方便地实现静脉给药与口服给药的序贯治疗。此外，该药的药物间相互作用较少，这使其在临床使用过程中更加便捷。目前，该药已获得美国食品药品监督管理局授予的 “快速通道” 资格和 “孤儿药” 认定，用于治疗包括 IPA 在内的多种侵袭性真菌病。欧洲药品管理局也将该药确定为治疗 IPA 的 “孤儿药”。Olorofim 一种新型抗真菌药物，通过抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶活性发挥作用，但对人二氢乳清酸脱氢酶无活性，因此安全性良好。体外数据提示，该药物对唑类耐药曲霉表现出较高活性。该药已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局授予孤儿药资格、合格传染病产品资格认定或突破性疗法认定，用于治疗 IPA 等侵袭性真菌感染。瑞扎芬净 一种新型棘白菌素类药物，通过抑制 β-(1,3)-D - 葡聚糖合成酶有效地抑制曲霉活性，半衰期长达 133 h，一周仅需给药一次，极大地提升了患者用药便捷性和依从性。体外数据显示，瑞扎芬净对曲霉具有抗菌活性，但尚需要进一步临床研究以支持其在治疗 IPA 患者中的应用。艾瑞芬净 一种结构独特的新型 β-(1,3)-D - 葡聚糖合成酶抑制剂，其作用机制与棘白菌素类药物类似，通过抑制 1.3-β-D - 葡聚糖的合成靶向作用于真菌细胞壁，从而达到破坏真菌的目的。与棘白菌素类药物相比，该药具有较高的口服生物利用度。体外数据显示，艾瑞芬净与唑类或两性霉素 B 联合对曲霉表现出显著协同作用，其在 IPA 的联合治疗方面具有一定的应用前景。 二、IPA 治疗药物给药新途径 除已经上市或即将进入临床的新型药物外，改变原有给药途径也是提高疗效与安全性的重要措施。纳米递送系统 在提高抗真菌药物的疗效和安全性方面发挥了重要作用。纳米技术能够改善药物的溶解性、稳定性和靶向性，从而提高药物在感染部位的浓度，减少全身毒性反应。 脂质体纳米粒：是目前应用最广泛的纳米递送系统之一。其通过将药物包裹在脂质双层中，能够显著提高药物的稳定性和生物利用度。例如，两性霉素 B 脂质体在 IPA 治疗中表现出良好的疗效和安全性。 聚合物纳米粒：具有良好的生物相容性和可降解性。通过设计特定的聚合物材料，可以实现药物的缓释和靶向递送。吸入制剂 吸入制剂通过将药物直接输送到肺部感染部位，能够显著提高药物的局部浓度，减少全身毒性反应。两性霉素 B 雾化吸入是目前研究较多的吸入制剂之一。研究表明，雾化吸入两性霉素 B 能够在肺部形成高浓度的药物环境，有效抑制曲霉的生长，同时减少全身毒性反应。然而，目前临床数据仍较为有限，需要进一步研究其在不同临床场景中的应用效果。 三、IPA 治疗新方法展望针对真菌蛋白的潜在治疗靶点 CotA 激酶：该酶通过保守的下游效应物和翻译抑制因子部分发挥调控作用，从而驱动烟曲霉的侵袭性生长和毒力表达。CotA 激酶的研究为开发新的抗真菌策略提供了潜在靶点。未来的研究方向包括进一步研究 CotA 激酶的结构和功能，开发特异性抑制剂。 特异性蛋白 Ntp1：该蛋白的特定氨基酸区域是抗真菌蛋白结合的关键位点，且在调节真菌生长、发育、孢子形成、菌核形成、毒素合成和致病性方面发挥重要作用，为开发新型抗真菌药物和策略提供了重要的分子靶点。然而，该蛋白在不同真菌中的保守性和功能多样性尚需进一步研究，这可能影响药物的广谱活性。研发针对多靶点药物，应对多重耐药真菌感染 多靶点药物的研发是应对多重耐药真菌感染的重要策略。 聚噁唑啉活性分子：我国研究者通过以聚噁唑啉的非天然骨架多肽结构模拟宿主防御肽、同时引入 DNA 结合功能基团，成功设计了细胞膜和 DNA 双靶点抗耐药真菌聚噁唑啉活性分子。双靶点活性分子对多种临床常见耐药真菌具有高杀菌活性和选择性，展现出良好的临床应用前景。 Mandimycin：是一种含有 Mycosamine 和罕见二脱氧糖基团的多烯大环内酯类抗生素。该药通过特异性的靶向结合真菌细胞膜中多种磷脂，破坏细胞膜完整性，导致细胞内离子泄漏和细胞死亡。其独特的化学结构同时保证了更好的药代动力学特性和更低的肾毒性，为开发新的抗真菌疗法提供了新方向。免疫调节协助抗真菌治疗 治疗 IPA、改善患者预后除了早期有效抗真菌药物的应用，同时还需关注改善患者免疫状态。其中 “宿主导向治疗” 是未来的重要治疗突破方向。该治疗方式通过调节宿主的免疫反应，增强机体对真菌的防御能力，从而与抗真菌药物协同作用，提高治疗效果。目前已探索到多种与 IPA 相关的潜在免疫治疗靶点，包括自噬关键蛋白 ATG16L1，B 细胞受体信号通路的关键分子 BTK，C 型凝集素受体 Dectin-1 以及长链正五聚素蛋白 3。 非中性粒细胞减少型 IPA 患者，虽无明显中性粒细胞减少，但可能因慢性肺部疾病、免疫抑制剂使用、糖尿病等存在其他免疫功能缺陷，导致抗曲霉免疫防御能力下降。宿主导向治疗可针对这些患者的特定免疫缺陷进行调节，增强抗真菌免疫反应，提高治疗效果。部分针对上述免疫调节分子的抗体或小分子处于临床试验阶段。例如，针对 BTK 的抑制剂，虽主要用于血液系统恶性肿瘤，但其调节免疫反应的潜力也受关注，未来可以探索其在抗真菌免疫调节中的应用。侵袭性肺曲霉病治疗新方法与机制 治疗策略 作用机制 具体内容 针对真菌蛋白的治疗靶点 CotA 激酶 调控烟曲霉的生长和毒力，通过保守的下游效应物和翻译抑制因子部分发挥作用 特异性蛋白 Ntp1 抗真菌蛋白结合的关键位点，调节真菌生长、发育、孢子形成、菌核形成、毒素合成和致病性 针对多靶点药物 聚噁唑啉活性分子 细胞膜和 DNA 双靶点，模拟宿主防御肽，结合 DNA 功能基团 Mandimycin 特异性靶向结合真菌细胞膜中多种磷脂，破坏细胞膜完整性 免疫调节协助抗真菌治疗 ATG16L1 自噬关键蛋白，调节免疫反应，清除细胞内曲霉 BTK B 细胞受体信号通路关键分子，促进 B 细胞产生抗曲霉抗体 Dectin-1 C 型凝集素受体，识别曲霉细胞壁的 β- 葡聚糖 PTX3 与曲霉细胞壁成分结合，促进免疫细胞吞噬能力四、总结 近年来新型抗真菌药物研发取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。未来，抗真菌药物的研发和抗真菌治疗有可能在多个方面取得突破。深入研究真菌病原体的致病机制和宿主免疫反应，为新药研发和新方案提供更多靶点与思路。积极推进新型药物递送技术的研究，也是提高疗效与安全性的新方法。最后，可通过精准诊疗研究，进一步优化抗真菌药物的应用，实现疗效与安全性的提升。 情人节要到了 参考文献：苏欣, 孙超. 侵袭性肺曲霉病的药物治疗新进展与展望[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(2): 109-112. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250804-00466                                                                                          . 点击链接下载原文：侵袭性肺曲霉病的药物治疗新进展与展望.pdf                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    求关注，求点赞，求转发，求在看，各种求……

近年来真菌感染相关疾病日益严重，每年感染3亿人左右，导致约160万人死亡，严重威胁公共健康。临床有限的抗真菌药物种类和不断出现的耐药菌株使得新型抗真菌药物的研发迫在眉睫。β-1,3-葡聚糖合成酶负责催化合成真菌细胞壁主要组分β-1,3-葡聚糖，是三萜类与棘白菌素类上市抗真菌药物的共同作用靶点。其中，三萜类药物（Ibrexafungerp，艾瑞芬净）是近二十多年来唯一获FDA批准的新型抗真菌药物，也是首个获批的口服非唑类治疗阴道念珠菌病（VVC）的药物，但三萜类药物发挥功能的具体分子机制尚不清楚。 2026年2月4日，北京大学基础医学院柏林课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为Inhibition mechanism of the fungal β-1,3-glucan synthases by triterpenoid antifungal drugs的研究论文，系统揭示了三萜类抗真菌药物靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的抑制机制，以及临床耐药突变的作用机制，为改造现有抗真菌药物和靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的新型药物研发奠定了基础。 该研究利用冷冻电镜解析了真菌两种β-1,3-葡聚糖合成酶Fks1与Fks2在apo状态及结合三萜类药物分子Enfumafungin复合物的三维结构，结合突变体酶活与抑菌实验，识别了三萜类药物分子在FKS跨膜区的特异结合位点，并进一步分析解释了临床相关耐药突变的结构基础。Enfumafungin是一种三萜类天然产物，在2000年被发现具有抗真菌活性，进一步改造合成的Ibrexafungerp在2022年上市。本研究发现三萜类分子主要贴附在FKS的跨膜螺旋TM5上，并未引起靶点结合区的构象变化，而是诱导稳定了周围的麦角固醇分子，通过重排邻近脂质微环境将FKS稳定在特定构象（basal state）（图1a-c）。 以往研究显示Fks1糖基转移酶活性位点区表现为高度动态，本研究捕获并分析了两种不同构象的结构（basal与open态），结合体内与体外研究证明FKS活性位点的动态对其活性与功能至关重要（图1d-f）。根据以上结果，本研究提出了FKS的“构象转换—催化—药物锁定”的工作模型（图2）。不同于很多小分子药物常利用占位活性口袋抑制靶点，三萜类药物通过重排脂质微环境间接影响靶点蛋白活性，这种新型抑制机制为靶向缺乏结合口袋的靶点开展药物设计提供了一种新的思路。 图1 Enfumafungin通过改变脂质环境稳定FKS活性口袋及其生理功能分析 总的来说，本研究阐明了三萜类抗真菌药物如何结合靶点并发挥抑制功能以及临床耐药突变的分子机制，加深了对β-1,3-葡聚糖合成酶催化机制的理解，为后续靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的药物改造与新型抑制剂分子设计提供了结构平台与理论基础。 北京大学基础医学院柏林研究员是本研究论文的独立通讯作者，北京大学基础医学院博士研究生游子龙、孙雷以及王乐瑄为本文的共同第一作者。北京大学基础医学院云彩红教授及北京大学第一医院宋营改研究员也为本研究提供了重要支持与帮助。 图2 β-1,3-葡聚糖合成酶的催化与Enfumafungin抑制模型。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69114-8 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！