Ibrexafungerp Citrate

重症监护病房中，念珠菌属、曲霉属和耶氏肺孢子菌是绝大多数严重真菌感染的病原体。由于临床表现缺乏特异性、影像学征象重叠以及真菌生物标志物在非中性粒细胞减少宿主中的诊断效能欠佳，其诊断尤为复杂。在ICU中，管理原则对于平衡早期挽救生命的治疗与避免不必要的抗真菌药物暴露、毒性及耐药选择至关重要。整合快速诊断、个体化药代动力学/药效学优化和有针对性的降阶梯策略是现代抗真菌管理的基石。 ICU成人患者侵袭性真菌病标准，旨在协调不同研究的纳入标准，提高临床试验之间的可比性（表1）。虽然这些标准化定义已被证明对研究目的具有重要价值，但在日常临床决策中，由于诊断的不确定性、复杂的病程以及启动治疗的紧迫性需要更务实和个体化的方法，这些定义虽然有用，但需要在吃透后，才能灵活运用。 表1. ICU成人患者侵袭性真菌病（FUNDICU）诊断标准：用于危重症患者侵袭性真菌感染的诊断 确诊侵袭性曲霉病的定义，确诊侵袭性曲霉病需满足以下至少一项标准： 通过活检或针吸穿刺从正常无菌部位或肺部获取的标本，经组织学或细胞病理学证据显示组织侵袭，同时检出与曲霉属相符的菌丝（经培养或PCR证实）； 通过活检或针吸穿刺从正常无菌部位获取的标本（取自与感染过程一致的病灶），经培养分离出曲霉属。 可能IPA和可能TBA的定义，在研究中对可能IPA和可能TBA进行评估时，应仅针对至少存在以下一项相符体征和症状的患者进行评估（评估的先决条件）： 在适当的抗生素治疗（如有必要，需对细菌感染进行源头控制）至少3天后仍持续存在的发热（≥38.3°C） 在退热至少48小时后，仍在使用抗生素且无其他明显原因的情况下再次出现发热 胸膜炎性胸痛 胸膜摩擦音 呼吸困难a 咯血 尽管给予适当的抗生素治疗和呼吸支持，呼吸功能不全仍加重 存在至少一项相符体征或症状的患者，应评估是否存在以下至少一项ICU宿主因素（用于诊断可能IPA和可能TBA）： 流感；COVID-19；中度/重度慢性阻塞性肺疾病；失代偿期肝硬化；未受控制的HIV感染且CD4细胞计数 <200/mm³；实体肿瘤。 在存在至少一项相符体征或症状及至少一项入组标准的患者中，可能IPA或可能TBA的定义为：存在至少一项临床标准及至少一项真菌学标准。 临床标准 支气管镜下存在气管支气管溃疡和/或结节和/或假膜和/或斑块和/或焦痂（用于定义可能TBAb）；胸部CT显示存在肺部浸润影和/或空腔形成，且不能归因于其他原因（用于定义可能IPA） 真菌学标准 支气管肺泡灌洗液曲霉培养阳性；血清半乳甘露聚糖 >0.5 ODIc；支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖 ≥1.0 ODIc、d。 缩略语： BALF：支气管肺泡灌洗液；COPD：慢性阻塞性肺疾病；COVID-19：2019冠状病毒病；CT：计算机断层扫描；HIV：人类免疫缺陷病毒；ICU：重症监护病房；IPA：侵袭性肺曲霉病；ODI：光密度指数；PCR：聚合酶链反应；TBA：气管支气管曲霉病。 a 不适用于在评估可能IPA/TBA时已接受通气超过48小时的患者。若在启动通气时存在呼吸困难，则适用于最初48小时内。 b 对于COVID-19或流感患者，即使无相符的体征和症状，只要同时满足以下两项，也可诊断可能TBA：（i）支气管镜下存在气管支气管溃疡和/或结节和/或假膜和/或斑块和/或焦痂；（ii）任一真菌学标准阳性。 c Platelia曲霉抗原检测试剂盒。 d 当无法使用Platelia检测时，若另一种半乳甘露聚糖检测在良好设计的研究中与Platelia检测进行了比较，并显示出与Platelia 1.0临界值相当的特异性，则可使用该检测。 1. 危重症患者的侵袭性念珠菌病 侵袭性念珠菌病仍然是重症监护病房中的一项重大挑战，其发病率和死亡率均较高。大型多中心EUCANDICU研究报告显示，每1000例ICU入院患者中累积发病率约为7.07例，其中念珠菌血症约占四分之三，腹腔念珠菌病约占近四分之一。死亡率超过40%，反映了该人群疾病的严重程度。在菌种分布方面，过去十年间已观察到从白念珠菌向非白念珠菌的逐渐转变，后者目前占ICU病例的一半以上。然而，一项荟萃分析和荟萃回归研究表明，在ICU人群中可能并非普遍观察到这种模式。这种变异性，连同抗真菌药物耐药性的上升及暴发流行的报告，凸显了更个体化治疗方法的必要性。在非白念珠菌菌种中，耳念珠菌已成为一种重要的医疗相关病原体，感染率不断上升，并出现多起ICU暴发流行，尤其是在COVID-19大流行期间及之后。其高效传播和不确定的长期定植使得防控具有挑战性，在ICU环境中尤其如此。从临床角度来看，尽管大多数研究未显示与其他念珠菌属相比30天或90天死亡率增加，但耳念珠菌与更高的微生物学复发风险相关，因此需要密切随访。同样，耐唑类药物的近平滑念珠菌也变得越来越常见，发病率和暴发流行报告均有所增加，通常涉及ICU，尤其是在COVID-19大流行之后。关于其临床影响的数据存在矛盾，文献中一些报告描述了氟康唑耐药的近平滑念珠菌感染患者死亡率增加，而另一些则未发现此关联。然而，这些研究受到若干方法学局限性的影响，包括纳入人群的异质性和较小的队列样本量。然而，目前最大的多中心研究发现，耐药与敏感分离株之间的30天死亡率无显著差异，但耐药与一年复发风险增加相关。总体而言，抗真菌药物耐药性可能不影响短期结局，但可能使长期疾病控制及治疗决策复杂化。不断演变的流行病学和耐药念珠菌菌株的出现，凸显了加强监测和优化、菌种特异性管理策略的迫切需要，因为在危重症患者中，由于高死亡率、严重的临床表现以及在某些情况下有限的治疗选择，治疗仍然特别具有挑战性。 1.1危重症患者侵袭性念珠菌病的治疗方法 临床实践中采用了多种治疗策略，每种策略均有其理论基础和证据基础。包括预防性治疗（曾用名：抢先治疗）、经验性抗真菌治疗、针对具有相符体征和症状的患者（诊断驱动）的治疗。 预防性治疗（i）虽然在概念上具有吸引力，但在非中性粒细胞减少和非移植ICU人群中尚未显示出明确的死亡率获益，因此常规不推荐使用。其使用可能仅考虑用于非常特定的高风险场景，例如近期接受过腹部手术并发复发性穿孔或吻合口漏的患者。 经验性抗真菌治疗（ii），即在存在临床感染怀疑（基于危险因素和相符的体征或症状）但缺乏微生物学确认或生物标志物支持时启动抗真菌治疗，与安慰剂相比，在随机对照试验中同样未能显示出明确的生存获益，尽管在类似研究中最终发现患有念珠菌血症的患者分母通常仍然较小，因此可能由于检验效能不足而未能发现该亚组的真正优势。鉴于这一考虑，我们认为经验性治疗在特定病例中仍是一个合理的选择，特别是在存在明确危险因素（如多灶性念珠菌定植或长期ICU住院）背景下出现脓毒性休克或临床状态迅速恶化的患者。 针对具有相符体征和症状的患者（诊断驱动）的治疗（iii），通常基于真菌生物标志物，正越来越多地被探索作为优化治疗启动和停用的一种手段。在现有工具中，血清β-D-葡聚糖是研究最广泛的。然而，其在ICU中的临床效用频繁遇到假阳性（例如，腹部手术后或静脉注射免疫球蛋白后）以及对某些菌种（如耳念珠菌和近平滑念珠菌）敏感性降低的限制。因此，BDG的阳性预测值较低，尽管其总体阴性预测值较高，但对某些念珠菌属的敏感性也可能受损。当评估生物标志物指导的抗真菌治疗启动方法的影响时，CANDISEP试验表明，与基于培养的策略相比，基于BDG的启动并未改善28天死亡率，但确实显著增加了抗真菌药物暴露。相比之下，BDG指导的停药策略可能提供一些优势，尽管现有证据结果不一。近期一项随机对照试验表明，联合使用两次阴性BDG和甘露聚糖测定来停止抗真菌治疗的策略未能减少抗真菌药物的消耗，反而增加了医疗成本，而另一项RCT则显示，使用BDG指导的抗真菌治疗方案可缩短治疗持续时间，且对结局无不良影响。BDG在治疗监测中的作用也不确定，因为其清除动力学高度可变且通常延迟，尤其是在深部感染中。总体而言，基于生物标志物的方法似乎在指导停用而非启动抗真菌治疗的决策方面最为有用。 1.2侵袭性念珠菌病的靶向抗真菌治疗 一旦感染得到确认，靶向抗真菌治疗仍然是管理的基石（表2）。鉴于棘白菌素类药物的广谱性、杀菌活性及良好的安全性，当前指南推荐将其作为念珠菌血症及其他形式IC的一线治疗。对于无并发症的病例，在满足特定条件（包括血流动力学稳定、血培养证实清除、菌种敏感性以及至关重要的是充分的源头控制）后，建议降级为唑类药物（通常为氟康唑）。及时拔除感染的血管内导管、引流脓肿以及对感染灶进行外科处理，均是治疗的重要组成部分，不应被视为抗真菌治疗的辅助手段。若无有效的源头控制，微生物学清除的可能性降低，复发风险增加，治疗失败的可能性也显著升高。然而，在危重症患者中，满足所有这些标准通常具有挑战性，因为这些患者常伴有血流动力学不稳定、多灶性疾病以及难以控制的感染源。 表2. 危重症患者念珠菌血症的治疗选择 临床情境 推荐一线治疗 替代治疗 备注 初始靶向治疗 棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或雷扎芬净）a 脂质体两性霉素B 或 氟康唑（若为敏感菌株且耐药风险低） 棘白菌素类药物因其广谱、杀菌活性及安全性仍为首选。雷扎芬净因每周一次给药方案及强效抗念珠菌活性，现已纳入一线选择 降阶梯治疗 氟康唑（若为敏感分离株、患者病情稳定、血培养阴性、充分的源头控制） 伏立康唑或泊沙康唑（若对氟康唑耐药） 早期转为口服唑类（≥5天后）可减少导管相关负担及成本。仅在临床改善和微生物学清除后方可降阶梯 中枢神经系统/眼部受累 脂质体两性霉素B ± 氟胞嘧啶 大剂量氟康唑或伏立康唑（若敏感） 棘白菌素类药物穿透性差，因此不推荐用于中枢神经系统/眼部感染 棘白菌素类或唑类耐药菌种 脂质体两性霉素B 福斯马诺吉克斯或艾瑞芬净（若可及） 难治性病例可考虑联合治疗。实施感染控制及抗真菌药物管理措施。 治疗持续时间 首次血培养阴性且症状消退后至少14天 - 不常规推荐短疗程；观察性研究表明，在特定的“无并发症念珠菌血症”病例中，短疗程可能具有安全性（需经RCT验证） 源头控制 - - 管理的重要组成部分：拔除血管内导管、引流脓肿及处理腹腔感染灶 缩略语： CNS，中枢神经系统；LD，负荷剂量；RCT，随机对照试验。 a 棘白菌素类：卡泊芬净 70mg 负荷剂量 → 50mg 每日一次；米卡芬净 100mg 每日一次；阿尼芬净 200mg 负荷剂量 → 100mg 每日一次；雷扎芬净 400mg 每周一次；氟康唑：400–800mg 每日一次；脂质体两性霉素B：3–5mg/kg 每日一次。 近期引入的雷扎芬净（一种长效棘白菌素类药物，每周给药一次，对包括耳念珠菌在内的大多数念珠菌属具有强效体外活性）可能提供更大的灵活性，尤其适用于需要延长治疗或血管通路有限的患者。在最新的全球指南中，雷扎芬净已与其他棘白菌素类药物一起被纳入一线选择。除棘白菌素类外，  1.3 危重症患者侵袭性念珠菌病的PK/PD问题 药代动力学和药效学变异性是ICU抗真菌管理中另一个难题。体液分布改变、低白蛋白血症、器官功能障碍、体外治疗（如肾脏替代治疗或体外膜氧合）以及多种药物相互作用均会影响药物暴露和疗效。此外，许多重症监护患者因基础疾病或脓毒症本身的影响而发生急性肾损伤。因此，剂量优化和治疗药物监测（尤其是对于三唑类药物）是确保疗效和避免毒性的合理方法。对于仍是IC一线治疗的棘白菌素类药物，在特定情况（如持续肾脏替代治疗期间）下的剂量优化是一个持续争论的领域。透析膜对棘白菌素类药物的吸附程度仍存在争议：临床前研究表明，使用某些CRRT系统时卡泊芬净浓度显著降低，而初步回顾性临床数据未在体内证实这一效应。因此，需要进一步的前瞻性研究来阐明这些发现的临床相关性，并指导该人群的剂量推荐。另一个重要且仍有争议的方面涉及棘白菌素类药物TDM的作用，在特定病例中可能有潜在用处——主要不是检测毒性（通常较低），而是评估存在药物暴露不足风险的患者是否需要剂量升级。 1.4 危重症患者念珠菌血症的治疗持续时间 侵袭性念珠菌病的抗真菌治疗持续时间根据感染部位而异，深部或腹腔定位需要更长的疗程，其治疗时长受源头控制的时机和充分性强烈影响。对于念珠菌血症，首次血培养阴性后继续治疗至少14天的长期推荐（仍被最新国际指南采纳）源自1994年发表的一项比较试验，该试验中两个治疗组均采用了这一固定持续时间。该方法随后被纳入常规实践，并自此作为一个治疗教条持续存在，尽管缺乏进一步验证。然而，随着感染病领域朝着抗微生物药物管理和缩短治疗方向的广泛趋势，目前对于念珠菌血症应用更短抗真菌疗程的兴趣日益增加。实现这一目标的第一步是识别可能从减少治疗持续时间中获益而不影响疗效的患者亚群。近期提出的“无并发症念珠菌血症”操作定义纳入了宿主相关因素、临床标准和微生物学参数，包括无重大免疫抑制状态、及时有效的源头控制、早期临床应答、念珠菌血症快速清除以及有利的抗真菌敏感性谱。然而，该定义尚未在前瞻性临床研究中得到验证，其在常规临床决策中的适用性仍不确定，尤其是对于危重症患者。来自少数观察性研究的既往证据表明，在特定的“无并发症念珠菌血症”病例中，较短的疗程可能是安全有效的，与标准持续时间相比，死亡率或复发率无显著差异。尽管这些发现令人鼓舞，但它们主要是回顾性的，需要前瞻性随机试验来证实缩短治疗途径的安全性和有效性；因此，目前仍保留在微生物学明确清除后继续抗真菌治疗至少14天的经典推荐。 2. 危重症患者的侵袭性肺曲霉病 IPA传统上与中性粒细胞减少和重度免疫抑制相关，但目前在ICU的危重症非中性粒细胞减少患者中越来越被认识到。全球每年估计有20万至100万例病例，占内科ICU入院患者的1%-5%，在流感和COVID-19暴发期间发病率进一步上升。死亡率仍然很高，每年近40万例死亡，其中约一半直接归因于IPA。多种宿主相关因素使危重症患者易患IA，包括重症病毒性肺炎、长期皮质类固醇暴露、肝功能衰竭、慢性呼吸系统疾病（如COPD）、未受控制的HIV感染、实体肿瘤以及创伤（包括严重烧伤。 诊断尤其具有挑战性，因为临床表现不特异，且典型的影像学表现在ICU患者中不常见。EORTC/MSGERC标准虽然在免疫受损人群中是标准，但在这种情况下过于严格。为提高诊断准确性，已开发了其他定义，如Asp-ICU算法、其生物标志物增强版本（Asp-ICU-BM）以及最新的FUNDICU标准。当在一项包括202例危重症患者的多中心观察性研究中应用这些定义时，FUNDICU标准被证明是最准确的，尽管它们与IPA临床诊断的一致性仅为53%，限制了其作为日常实践中常规诊断工具的直接适用性（尽管值得注意的是，这一结果与以下事实一致：FUNDICU标准是为研究目的而制定的，即提高研究的标准化的可比性，从而优先考虑特异性而非严格最大化敏感性，而非用作临床实践中的诊断工具）。然而，如上所述多中心观察性研究的作者所提出的，纳入额外的宿主因素——如存在中度或重度急性呼吸窘迫综合征以及心脏手术后状态——可显著提高诊断性能，更新后的FUNDICU临床算法的敏感性达到97%，特异性达到63%。 2.1 危重症患者IPA的一线和替代抗真菌治疗 目前危重症患者IPA的一线治疗依赖于具有抗霉活性的三唑类药物，主要是伏立康唑和艾沙康唑。伏立康唑仍然是疗效证据最强的药物。在Herbrecht及其同事的比较随机试验中，伏立康唑显示出与既往标准治疗两性霉素B相比显著改善的生存率。其高口服生物利用度允许从静脉制剂早期转为口服制剂，可能有助于缩短住院时间并减少静脉导管相关并发症[48]。尽管有效，但由于非线性药代动力学、显著的个体间变异性以及不良事件（尤其是肝毒性和神经毒性）的风险，伏立康唑需要进行TDM。艾沙康唑是一种较新的广谱唑类药物，已成为有效的替代选择。SECURE试验证明其不劣于伏立康唑，且具有更好的安全性特征，表现为更少的肝毒性、皮肤和视觉不良事件以及更少的药物间相互作用。最近，多中心ISA-SITA研究提供了真实世界证据，描述了艾沙康唑在177例危重症ICU患者中的应用，注意到与大多数既往关于ICU中IPA的文献相比，总体生存率估计较为有利，且尽管血浆水平可能存在一定变异性，但耐受性良好。值得注意的是，目前艾沙康唑不常规要求进行TDM；然而，在危重症患者中，已观察到显著的药代动力学变异性，并报告有亚治疗水平，支持在这种情况下考虑TDM。泊沙康唑也已作为一种治疗选择进行了研究，证明不劣于伏立康唑；尽管如此，其在IPA中的临床应用仍主要限于高危人群的预防和挽救治疗。脂质体两性霉素B仍然是一个重要的替代选择，尤其是在唑类耐药、有禁忌症或不耐受的情况下。棘白菌素类药物（如卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净）通常保留用于挽救治疗或作为难治性疾病的辅助药物[48]。目前用于治疗ICU患者IPA的抗真菌药物总结见表（3）。需要注意的是，确定伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑作为一线或替代疗法的关键试验主要是在血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植受者中进行的，纳入的非中性粒细胞减少ICU患者非常有限。 表3. 用于治疗ICU患者侵袭性曲霉病的抗真菌药物 药物 适应症 剂量（标准方案） 优点 局限性 TDM 伏立康唑 一线 6 mg/kg 静脉输注 q12h × 2次，继以4 mg/kg 静脉输注/口服 q12h 疗效数据最强，可静脉/口服转换 非线性PK，高个体间变异性，肝毒性，神经毒性 需要 艾沙康唑 一线替代 372 mg（硫酸艾沙康唑鎓；相当于200 mg 艾沙康唑）q8h × 6次，继以372 mg q24h 静脉输注/口服 不劣于伏立康唑，不良事件和相互作用更少，无需常规TDM 在ICU中PK存在变异性，在肥胖/重症患者中可能出现亚治疗水平 考虑 泊沙康唑 挽救/替代 第1天300 mg 静脉输注/口服 q12h，继以300 mg q24h 一项试验显示不劣于伏立康唑，对高危患者有预防疗效 在IA中应用有限（主要用于预防/挽救治疗） 需要 脂质体两性霉素B（L-AmB） 替代（唑类耐药/不耐受） 3–5 mg/kg 静脉输注 每日一次 对耐药菌株有效，应用成熟 肾毒性，电解质紊乱 不需要 棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净） 挽救/联合 卡泊芬净：70 mg 静脉输注 负荷剂量，继以50 mg 每日一次；米卡芬净：100 mg 静脉输注 每日一次；阿尼芬净：200 mg 静脉输注 负荷剂量，继以100 mg 每日一次 安全性好，对难治性疾病有用，辅助作用 单药疗效欠佳，在ICU中数据有限 不需要 缩略语： IA，侵袭性曲霉病；ICU，重症监护病房；IV，静脉输注；LD，负荷剂量；TDM，治疗药物监测。 2.2 危重症患者IPA的治疗策略 IPA的抢先治疗主要依赖于在缺乏临床症状和体征的情况下，基于半乳甘露聚糖检测阳性或胸部CT显示肺部浸润影来启动抗真菌治疗。尽管IPA在非中性粒细胞减少患者（包括入住ICU的患者）中的发病率正在增加，但这种方法主要是在HM患者和HCT受者中进行了评估。在危重症ICU患者中，由于支持其常规使用的证据不足，不推荐抢先治疗。 支持ICU患者预防性策略的证据仍然有限，除实体器官移植受者外，不推荐使用进行预防治疗。最新的数据来自一项前瞻性多中心病例对照研究（POSACOVID），该研究评估了接受皮质类固醇治疗的有创机械通气COVID-19患者中使用泊沙康唑预防的效果。在该队列中，83例接受预防的患者与166例匹配对照相比，CAPA发生率在各中心之间存在差异：中心1和中心2分别为每1000 ICU-天1.69和0.84例事件，中心3为每1000 ICU-天7.18例事件。尽管中心1（系统使用预防）与中心3相比观察到的较低发生率可能提示CAPA风险的潜在降低，但这种效应并非在所有中心均一致，如中心2（未进行预防）同样观察到较低的发生率。重要的是，尽管Hatzl等人早期的工作未显示任何死亡率获益，但POSACOVID研究未评估生存结局；因此，无法从该队列中得出关于泊沙康唑预防对死亡率影响的结论。CAPA发生率可能降低而缺乏相应生存结局证据的观察结果凸显了围绕这些发现解读仍存在不确定性。总体而言，这些数据支持采取谨慎的、针对具体中心的方法，并强调在推荐ICU环境中常规预防之前需要进一步的高质量研究。 因此，早期识别依赖于密切的临床监测，对于尽管使用广谱抗菌药物治疗但仍存在无法用其他原因解释的持续发热和/或新发或加重的呼吸或全身状况恶化的患者，应产生临床怀疑。鉴于IPA相关的高死亡率，一旦产生此类怀疑，应尽快启动经验性抗真菌治疗。当前的经验性方法主要依赖于具有抗霉活性的三唑类药物，特别是伏立康唑和艾沙康唑。 2.3 IPA的联合治疗与挽救治疗 鉴于可用的随机试验很少，联合抗真菌治疗既作为一线治疗，也（更一致地）作为挽救治疗进行了研究。关于一线治疗，2025年美国胸科学会指南有条件地推荐使用三唑类药物联合棘白菌素类药物。然而，该推荐基于低质量证据，主要来自HM和HCT人群，其对无潜在恶性肿瘤的ICU患者的适用性仍不确定。国际指南也建议将联合治疗作为一种可能的补救或挽救选择。探索不同抗真菌联合方案的观察性研究和一项初步RCT得出了相互矛盾的结果：一些研究提示结局改善，而另一些研究报告与标准一线单药治疗相比无显著差异，或对单药治疗的应答更好。重要的是，这些研究大多纳入了HM患者，与危重症患者等“非经典”情境的相关性有限。实际上，ICU人群的药代动力学和药效学特征与非ICU环境中观察到的特征存在显著差异，限制了现有证据的普适性。两项研究专门评估了ICU患者中的联合治疗。Yang及其同事比较了卡泊芬净、伏立康唑及其联合治疗，报告各治疗组之间的应答率无显著差异。类似地，Zhuo Li及其同事发现伏立康唑联合卡泊芬净并未改善全因死亡率，甚至与全血细胞减少相关，提示潜在的安全性担忧。总体而言，关于非中性粒细胞减少ICU患者联合治疗的证据仍然稀少，且多为观察性研究。现有数据不支持联合治疗优于单药治疗的明确优势，尽管在特定高风险或挽救情况下可能存在潜在获益。需要专门针对危重症、非血液学人群设计的前瞻性研究来阐明这种治疗方法的作用。 2.4 PK/PD问题及IPA的治疗药物监测 如前节所述，某些抗真菌药物（特别是伏立康唑和泊沙康唑）因其药代动力学特征需要进行TDM。然而，在危重症患者中，PK/PD与注册试验纳入人群中的观察结果存在显著差异，具有显著的个体间变异性。因此，对于危重症患者的所有抗真菌药物，均应考虑进行TDM。SAFE-ICU研究强调了这一问题，表明与抗生素类似，抗真菌药物血浆浓度经常无法达到推荐靶标，这一发现与较差结局相关。伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和两性霉素B是靶标达标率最低的药物（≤35%）。 一些研究也探讨了艾沙康唑在ICU患者中的暴露情况，一致揭示出高药代动力学变异性和频繁的亚治疗浓度。在一项回顾性单中心分析中，Höhl及其同事报告超过30%的ICU患者未能达到目标谷浓度，在体重指数≥25 kg/m²或SOFA评分较高的患者中更常观察到亚治疗水平。Mikulska及其同事随后证实，ICU患者的艾沙康唑水平显著低于非ICU患者（平均值2.0 mg/L vs. 4.1 mg/L），确定ICU入院、BMI >25 kg/m²、胆红素升高以及无血液系统恶性肿瘤是低暴露的预测因素。最近，多中心ISA-SITA研究在177例危重症患者中发现，44.9%的患者谷浓度<2 mg/L，10.2%<1 mg/L，22.4%>5 mg/L，尽管采用标准剂量，但剂量调整极少。鉴于ICU患者的高药代动力学变异性和高风险背景，需要进一步研究评估抗真菌TDM的临床效用，包括剂量调整策略对IPA结局的影响。此类策略应考虑患者特异性因素，包括BMI、疾病严重程度（如SOFA评分）、CRRT的使用及其他体外支持设备，所有这些因素均可能显著影响药物暴露。同时，TDM可能有助于减轻药物相关毒性。在此类证据可用之前，我们认为个体化的TDM指导剂量仍是ICU环境中抗真菌管理的关键组成部分。 3．危重症患者的耶氏肺孢子菌肺炎(PjP) 耶氏肺孢子菌肺炎历来被认为是一种严重的机会性感染，主要影响HIV感染者。然而，近几十年来，针对自身免疫性疾病、血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤等疾病，包括生物制剂和皮质类固醇在内的免疫抑制疗法的广泛使用，扩大了高危患者的范围。在一项纳入240例患者的回顾性机构队列中，平均年发病率为13±5例，在2005年至2010年间达到峰值。值得注意的是，这些患者中有41.7%需要入住ICU，36.6%接受了有创机械通气，16.3%接受了肾脏替代治疗，4.5%接受了ECMO支持。总体而言，住院死亡率为25.4%，在ICU治疗的患者中上升至58%，而非ICU患者中仅为1.6%。死亡率在HIV感染者中最低（12.8%），在实体器官移植受者（38.4%）、风湿病患者（30.0%）和血液肿瘤患者（44.7%）中显著更高。补充这些发现的是，一项国际多中心ICU队列的事后分析（107例患者）报告30天死亡率为52.7%，预后不良的独立预测因素包括转移性实体瘤和慢性肝病。这些数据共同强调了PjP在危重症、非HIV免疫受损患者中持续的高死亡率，并突出了改进管理策略的必要性。 3.1 危重症患者PjP的治疗选择 PjP的首选治疗是甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，适用于HIV感染者和非HIV免疫受损患者。对于不能耐受TMP/SMX或有禁忌症的患者，有几种二线治疗选择。静脉用喷他脒是一种替代选择，但由于其毒性风险（包括胰腺炎、低血糖和高血糖、骨髓抑制、肾功能衰竭和电解质紊乱），应避免用于胰腺移植受者，因为可能导致胰岛细胞坏死。克林霉素联合伯氨喹是另一种替代选择，但通常保留用于不能耐受TMP/SMX的患者。胃肠道不良反应常见，建议进行血液学监测。阿托伐醌通常耐受性良好，适用于轻中度感染，尽管其生物利用度可能存在差异。最后，氨苯砜联合甲氧苄啶为无严重疾病的患者提供了一种口服替代选择；由于溶血风险，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者应谨慎使用。 3.2 PjP的联合治疗 迄今为止，尚无随机对照试验评估抗微生物药物联合策略治疗PjP的疗效和安全性，在重症监护环境中的证据更为有限。然而，与这种感染相关的高死亡率（尤其是在HIV背景之外）引发了一个重要的临床问题，即挽救策略（如联合治疗）在重症疾病管理中的潜在作用。由于存在快速临床恶化的风险以及经常需要无创甚至有创通气和重症监护支持，非HIV患者的PjP治疗通常尤其具有挑战性。尽管数据仍然稀少，但来自病例系列和观察性研究的一些证据已探讨了联合方案（尤其是包括棘白菌素类的方案）在此背景下的潜在作用。这种联合治疗的理论基础得到动物模型研究的支持，这些研究表明TMP/SMX与棘白菌素类在促进感染清除方面具有协同作用。棘白菌素类已显示出抗肺孢子菌活性，尽管单独使用时无法实现根除。这表明棘白菌素类单药治疗是不合适的，但这些药物被认为可能作为联合方案的一部分发挥作用。尽管临床证据仍局限于回顾性队列和观察性研究，但一项纳入四项研究（n=536例有结局数据的患者）的荟萃分析表明，与TMP/SMX单药治疗相比，TMP/SMX联合棘白菌素类治疗与显著较低的死亡率相关（20.9% vs. 35.2%）。然而，这种死亡率获益主要在HIV感染者中观察到，而非非HIV患者。尽管如此，在重症非HIV患者中也报告了联合治疗的总体阳性效应，生存结局显著改善（OR=5.07, 95% CI=1.40–18.37）。关于临床应答，两项研究表明，与单药治疗相比，联合治疗与显著更高的治疗应答率相关（OR=2.13, 95% CI=1.41–3.23, I²=0%）。 关于专门在危重症患者亚组中的证据，在Qi及其同事进行的一项回顾性研究中，纳入93例非HIV ICU患者，与单药治疗或后续添加卡泊芬净的挽救治疗相比，卡泊芬净与TMP/SMX的初始联合治疗与显著更高的临床应答率相关（76.7% vs. 58.1%, p=0.001）。然而，尽管初始联合组的90天死亡率较低，但与单药治疗相比差异未达到统计学显著性（39.5% vs. 48.6%, p=0.322），而与接受卡泊芬净作为挽救治疗的组相比显著较低（65.5%, p=0.024）。另一项在一家三级医院进行的回顾性研究评估了38例非HIV感染的严重PjP患者，分为两组：一组接受TMP/SMX联合卡泊芬净治疗，并联合皮质类固醇，另一组接受TMP/SMX单药治疗。联合治疗组与单药治疗相比显示出更高的临床应答率（100.00% vs. 66.70%, p=0.005）。然而，两组之间的全因死亡率（ST 25.00% vs. MT 16.67%, p=0.277）或住院时间（ST中位数30天 vs. MT中位数15天, p=0.059）均无统计学显著差异。总之，为支持联合策略的使用（尤其是在危重症患者中），需要更强有力的证据，并且需要进行随机对照试验来指导循证且有效的临床方法。 3.3 PjP的辅助皮质类固醇治疗 对于患有中度至重度PjP（定义为室内空气动脉血氧分压低于70 mmHg或肺泡-动脉氧梯度大于35 mmHg）的HIV感染成人和青少年，推荐使用辅助皮质类固醇。皮质类固醇应尽早启动，理想情况下在开始抗微生物治疗后72小时内，因为这种方法可降低死亡率和有创机械通气的需求；推荐方案为泼尼松40 mg口服每日两次，持续5天，然后40 mg每日一次，持续5天，随后20 mg每日一次，持续剩余11天，总疗程21天。一项评估辅助皮质类固醇对伴有低氧血症的HIV感染PjP患者影响的大型荟萃分析，纳入6项RCT（干预组242例，对照组247例），显示添加辅助皮质类固醇可显著降低总死亡率（合并风险比0.56；95% CI 0.32至0.98）。在一项最近的多中心、双盲、随机对照试验中，评估了辅助皮质类固醇治疗对免疫受损、HIV阴性、患有严重PjP和急性低氧性呼吸衰竭的成人的效果。共226例患者随机分配接受静脉注射甲泼尼龙（30 mg每日两次，持续5天，然后30 mg每日一次，持续5天，然后20 mg每日一次至第21天）或安慰剂，在开始抗肺孢子菌治疗后7天内启动。与安慰剂相比，辅助皮质类固醇治疗在统计学上并未显著降低28天死亡率（皮质类固醇组21.5% vs. 安慰剂组32.4%；平均差异10.9%，95% CI –0.9至22.5；p=0.069）（尽管不能排除所记录的大于10%的平均差异可能具有临床意义，并且在样本量稍大、检验效能更高的研究中得到证实后可支持皮质类固醇的保护作用），而皮质类固醇组的90天死亡率为28.0%，安慰剂组为43.2%（风险比0.59；95%置信区间0.37–0.93；p=0.022），两组之间不良事件（包括继发感染的发生率）无显著差异。另一方面，来自非HIV人群的回顾性研究的额外证据也表明，在PjP患者中使用皮质类固醇治疗没有明确的获益。因此，基于当前可用的证据，对于非HIV危重症PjP患者，无法就常规使用辅助皮质类固醇治疗做出明确推荐。然而，鉴于随机研究中观察到的改善远期死亡率的信号，在等待进一步证实性证据的同时，可在特定病例中考虑使用。当前关于PjP治疗的推荐总结见表（4）。 表4. 危重症患者耶氏肺孢子菌肺炎的治疗方案 药物 适应症 剂量与给药方式 持续时间 联合/备注 甲氧苄啶-磺胺甲噁唑 所有患者（HIV与非HIV）的一线治疗 TMP 15–20 mg/kg/天 + SMX 75–100 mg/kg/天，静脉或口服，每6–8小时分次给药 21天 监测肾功能、血钾及血液学毒性。肾功能不全时调整剂量 喷他脒（静脉） 当TMP-SMX不耐受或有禁忌时的二线选择 4 mg/kg 静脉 每日一次（输注时间≥60分钟） 21天 监测肾毒性、电解质紊乱、胰腺炎、低血糖/高血糖。避免用于胰腺移植受者 克林霉素 + 伯氨喹（口服） TMP-SMX不耐受时的替代方案 克林霉素 600 mg 口服/静脉 每6小时一次 或 900 mg 静脉 每8小时一次 + 伯氨喹 15–30 mg 口服 每日一次 21天 使用前检查G6PD状态（溶血风险）。监测血液学指标 阿托伐醌（口服） 轻中度PjP（TMP/SMX不耐受）的替代方案 750 mg 口服 每日两次，与高脂餐同服以增强吸收 21天 耐受性良好；生物利用度可变；不推荐用于重症 氨苯砜 + 甲氧苄啶（口服） 轻症疾病的口服替代方案 氨苯砜 100 mg 口服 每日一次 + TMP 20 mg/kg/天，每6–8小时分次给药 21天 G6PD缺乏者避免使用；监测溶血性贫血 TMP/SMX + 棘白菌素类（如卡泊芬净） 重症或难治性PjP的联合/挽救治疗，尤其适用于ICU患者 TMP-SMX 同上 + 卡泊芬净 50 mg 静脉 每日一次（负荷剂量70 mg后） 21天（视病例而定） 潜在协同效应；可能改善重症非HIV病例的临床应答。证据来自回顾性研究；无RCT可用 辅助皮质类固醇（HIV阳性） 中度至重度疾病（PaO2 <70 mmHg 或 A-a梯度 >35 mmHg） 泼尼松口服：40 mg 每日两次 ×5天 → 40 mg 每日一次 ×5天 → 20 mg 每日一次 ×11天（总21天）或甲泼尼龙静脉（口服剂量的80%） 21天 在抗微生物治疗后72小时内启动；降低死亡率和通气需求 辅助皮质类固醇（HIV阴性） 目前关于相关获益尚无明确结论 甲泼尼龙 30 mg 静脉 每日两次 ×5天 → 30 mg 每日一次 ×5天 → 20 mg 每日一次 至第21天（用于RCT） 21天 近期一项RCT显示在非HIV危重症患者中无死亡率获益，但研究组间绝对死亡率差异的程度可能仍需进一步研究 缩略语： A-a梯度，肺泡-动脉氧梯度；BID，每日两次；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；HIV，人类免疫缺陷病毒；ICU，重症监护病房；IV，静脉；PaO2，动脉血氧分压；PO，口服；PjP，耶氏肺孢子菌肺炎；q6–8h，每6–8小时；QD，每日一次；RCT，随机对照试验；TMP-SMX，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。 4.结论 侵袭性真菌感染仍然是ICU患者面临的一项重大挑战，需要及时识别、靶向治疗以及优化的抗真菌药物管理。诊断技术的进步、新型抗真菌药物的出现以及药代动力学/药效学策略的不断完善，正在逐步改善患者的预后。然而，考虑到病原体、宿主因素和药物特性，个体化管理仍然至关重要。未来的研究应聚焦于整合快速诊断和实时治疗监测，以指导早期、个体化治疗，并减少ICU环境中不必要的抗真菌药物暴露。