Ibrexafungerp Citrate

简介 2025年11月，常文强团队在J Adv Res发文，开发了融合语言模型与扩散模型的AI平台MolDiffusion，能够快速生成可购买、高活性的抗真菌候选分子，并在体外和体内实验中验证其单靶与双靶抑制效能。  🧩研究背景 系统性真菌感染是全球公共卫生领域的一大挑战，每年导致约375万例死亡，其死亡率高达35%至90%。常见病原体如念珠菌、曲霉菌和隐球菌等，尤其是白色念珠菌引起的血流感染，已成为医院内感染的第四大原因。目前临床常用的抗真菌药物主要包括唑类、多烯类、棘白菌素类和嘧啶类似物，但它们普遍存在宿主毒性、抗菌谱窄及耐药性迅速出现等问题。尤为严峻的是，21世纪前二十年未有新作用机制的抗真菌药物问世，而近年来获批的ibrexafungerp仅限用于局部感染，系统性应用仍在探索中。传统药物发现方法如虚拟筛选和高通量筛选成本高、周期长，且依赖现有化合物库的枚举，难以高效探索广阔的化学空间。人工智能技术的兴起为加速新型小分子设计提供了全新路径，尤其在生成式模型方面展现出巨大潜力。然而，现有生成模型常面临合成可行性低、实验验证周期长的瓶颈。为此，研究团队开发了融合语言模型与扩散模型的创新平台MolDiffusion，旨在快速生成可购买且具有生物活性的抗真菌候选分子，为应对耐药性威胁提供新策略。    🧪主要结果 1. MolDiffusion模型的构建与训练策略 首先从三大公共数据库——PubChem、ChEMBL和BindingDB中整合了超过600万条蛋白质-配体相互作用记录，经过标准化处理和冲突数据剔除后，最终形成包含120万个小分子与9323个蛋白质的240万条正向相互作用数据集。为增强数据多样性，对蛋白质序列进行了N端或C端的随机氨基酸删除或丙氨酸添加。小分子通过RDKit进行标准化，并利用预训练模型MOLFORMER生成特征向量；蛋白质序列则通过ESM2这一大规模Transformer语言模型提取特征向量。模型核心采用UNet架构，嵌入跨注意力机制以融合蛋白质与分子信息，使用Adam优化器并以均方误差为损失函数进行训练。为提升生成效率，团队构建了一个包含近1700万个可购买分子的库，并通过Faiss进行快速相似性搜索，确保输出分子兼具理想物化性质与低成本获取优势。 2. 模型性能显著优于传统方法与主流生成算法 在验证阶段，选取了JAK2、EGLN1、GRM1、HDAC4和PDK3等六个靶点进行系统评估。结果显示，MolDiffusion生成分子与库中匹配分子之间的平均欧几里得距离稳定在7至8之间，且其Tanimoto相似度普遍较低，说明模型能够探索新颖化学空间。分子对接结果表明，MolDiffusion生成分子的平均结合能较随机筛选分子降低0.71至1.14 kcal/mol，显著优于ResGen、GraphBP、MORLD和DiffGui等现有生成模型。此外，模型在分子多样性方面也表现优异，与DiffGui持平并超越其他方法。这些数据充分证明，MolDiffusion在保持化学多样性的同时，能够高效生成高亲和力配体，为后续实验验证奠定坚实基础。 3. 多靶点抗真菌候选分子的高效生成与体外验证 针对真菌特异性靶点，应用MolDiffusion分别生成了针对Erg11（训练集中含43个已知抑制剂）、Fba1（含6个抑制剂）和Eno1（零样本）的候选分子。通过10,240次生成运行，并结合分子对接与欧氏距离筛选，最终选取10个Erg11分子、10个Fba1分子和8个Eno1分子进行湿实验验证。酶活抑制实验显示，50%的Erg11候选分子表现出纳摩尔至微摩尔级抑制活性（IC50 0.4876–1.789 μM），但其细胞活性仅在efflux pump缺陷株DSY654中显现（MIC 4–8 μg/mL）。Fba1抑制剂中六种具有酶活抑制性（IC50 0.5156–5.746 μM），其中三种对野生型SC5314表现出抗真菌活性（MIC 1–16 μg/mL）。所有四种Eno1抑制剂均能显著抑制白色念珠菌的菌丝转化，凸显其调控毒力因子潜力。此外，针对人源蛋白Keap1的生成实验中，八种候选分子中有六种可诱导Nrf2表达，其中五种通过表面等离子共振证实与Keap1具有剂量依赖性结合，进一步验证了模型在非酶靶点上的适用性。 4. 双靶点抑制剂协同增效克服耐药机制 为应对efflux pump介导的唑类耐药问题，以Cdr1和Mdr1为双靶点，通过MolDiffusion生成12,922个候选分子，其中20%的Mdr1分子和10%的Cdr1分子特征向量距离小于6，提示高度交叉活性。经AlphaFold2结构预测与分子对接筛选，十种分子进入实验评估。其中五种化合物能够将氟康唑对过表达Mdr1（G5株）或Cdrs（Gu5、DSY296株）耐药菌的MIC从超过256 μg/mL降至8 μg/mL。流式细胞术分析表明，这些分子可显著增强Rhodamine 6G和Nile red在efflux pump过表达菌株内的积累，证实其通过抑制外排泵功能恢复氟康唑敏感性。特别值得注意的是，双靶点抑制剂CM-1在2–4 μg/mL浓度下即可实现上述效果，其效能优于已知efflux pump抑制剂azoffluxin，后者在50 μM浓度下仅能将氟康唑MIC降低2至8倍。 5. 体内模型验证候选分子治疗潜力 在系统性念珠菌病小鼠模型中，Fba1抑制剂AP-III-a4（20 mg/kg）治疗显著提升感染SC5314小鼠的生存率，肾脏真菌载量降低超过两个数量级，组织病理学分析显示菌丝侵染与中性粒细胞浸润明显减轻。另一方面，CM-1与氟康唑联用对耐药株G5和Gu5感染模型表现出协同疗效：单药治疗未见生存改善，而联合用药组生存率显著上升，肾脏真菌载量与炎症损伤均大幅下降。细胞毒性实验表明，AP-III-a4和CM-1在有效剂量下对多种人源细胞系无明显毒性，安全性良好。这些结果不仅验证了生成分子的体内有效性，也展示了MolDiffusion在推动多靶点抗真菌疗法开发方面的实际应用价值。 🔬结论 本研究成功构建了基于扩散模型与蛋白质语言模型的分子生成平台MolDiffusion，实现了在有限或零样本条件下快速设计具有单靶或双靶活性的抗真菌先导化合物。该平台通过将生成过程约束于可购买化合物库，大幅降低了实验验证成本与周期，命中率接近50%。在五个真菌靶点（Erg11、Fba1、Eno1、Cdr1、Mdr1）和一个人源靶点Keap1上的系统验证，不仅证实了模型的高效性与通用性，也凸显其在解决耐药性问题方面的潜力。未来，通过引入蛋白质三维结构信息或结合强化学习策略，可进一步优化分子生成精度与亲和力。MolDiffusion为抗真菌药物研发提供了可扩展、高效率的新范式，尤其适用于应对突发传染病和罕见病原引起的公共卫生危机。    了解更多抗菌肽设计前沿信息，欢迎支持，订阅、转发、分享！！！ 合作/投稿邮箱：ampx@chemoinfolab.com 声 明 本平台“原创”标识仅限编译原创性，不主张原文版权。转载旨在学术交流，不代表平台立场或验证内容真实性，原文版权归属原作者，权利人可申请撤稿。若编译内容存在疏漏，请联络 ampx@chemoinfolab.com 修正。 引用文献： (1) Wang, Y.; Dong, Y.; Zheng, Y.; Xu, L.; Song, M.; Chen, J.; Zhang, K.; Shen, T.; Zhao, W.; Lou, H.; Chang, W. Generation of Antifungals to Combat Drug Resistance Using Language Models and Diffusion Models. J. Adv. Res. 2025, S2090123225009427. https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.11.046.

Scynexis11月20日大涨解读关键词：新药申请转让 + 里程碑付款 + 抗真菌药物1、2025年11月19日SCYNEXIS完成BREXAFEMME新药申请转让给GSK，使GSK能启动FDA监管讨论以重新上市该药物。 2、转让后公司将获得高达1.455亿美元年净销售里程碑付款及低至中单位数特许权使用费。 3、SCYNEXIS专注于抗真菌药物研发，拥有fungerp创新平台应对耐药感染。（免责声明：本内容由AI技术搜集公开信息总结生成，仅供参考，不构成投资建议）