Probenecid

听朋友说其春节期间不忌口/喝酒导致TA通风又发作了，在我国高尿酸血症的发病已经明显呈年轻化趋势，是“三高”以后的第四高----高尿酸。高尿酸血症和痛风的治疗主要依赖于药物干预，目前市场上的降尿酸药物主要分为三大类：抑制尿酸生成的药物、促进尿酸排泄的药物、促进尿酸分解的药物。每种药物都有不同的适应症、剂量要求和注意事项，在非药物治疗效果不佳的情况下，建议用药治疗。 01   抑制尿酸生成的药物 这类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）减少体内尿酸的生成，适用于尿酸生成过多或促尿酸排泄治疗无效的患者。 1. 别嘌醇（Allopurinol） 作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸的转化，从而降低血尿酸水平。 适应症：适用于原发性和继发性高尿酸血症（如痛风、尿酸性肾结石等）。 推荐剂量：初始剂量：50-100 mg/天；调整剂量：每2-4周增加50-100 mg；最大剂量：600 mg/天（通常分次服用） 肾功能不全患者：根据eGFR调整剂量，严重肾功能不全（eGFR<30 mL/min）患者应谨慎使用 注意事项：① 建议使用前进行HLA-B*5801基因检测，基因阳性者（特别是东亚人群）禁用，因可能引发严重超敏反应综合征（SCARs）。 ②副作用：皮疹、胃肠道不适、肝功能损害、罕见但严重的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）。 ③服用建议：餐后服用，以减少胃肠道不适。 ④酒、茶或咖啡可降低别嘌醇的疗效，低蛋白饮食可增加别嘌醇生物利用度，因此用药期间不宜过度限制蛋白质的摄入。 2. 非布司他（Febuxostat） 特异性 XOI，主要用于对别嘌醇不耐受的患者，尤其适用于慢性肾功能不全的患者。非布司他 49% 通过肾脏排泄、45% 通过粪便排泄，属双通道排泄药物 作用机制：高选择性抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。 适应症：适用于对别嘌醇不耐受或治疗效果不佳的痛风患者。 推荐剂量：初始剂量：20-40 mg/天；调整剂量：每4周评估血尿酸水平，如未达标可逐渐增加剂量；最大剂量：80 mg/天。 注意事项：① 心血管风险：研究表明，非布司他可能增加心血管疾病（如心脏病和中风）风险，有心血管疾病史的患者应谨慎使用。 ②副作用：肝功能异常、胃肠不适、关节痛、皮疹等。 ③服用建议：无需随餐服用，可单独服用，但建议每天同一时间服药。 ④注意药物相互作用，禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。 02   促进尿酸排泄的药物 此类药物通过减少尿酸在肾小管的重吸收，促进尿酸排泄，适用于尿酸排泄减少的患者。 1. 苯溴马隆（Benzbromarone） 作用机制：通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白 1( URAT-1) 抑制肾小管对尿酸的重吸收，以促进尿酸排泄，适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。 适应症：适用于尿酸排泄减少的高尿酸血症患者，特别适合合并慢性肾病（CKD 3期以上）的患者。 推荐剂量：初始剂量：25 mg/天；调整剂量：每2-4周可增加25 mg；最大剂量：100 mg/天 注意事项：① 肝毒性：长期服用可能导致肝功能损害，使用过程中需定期检查肝功能。 ②肾结石风险：因尿酸排泄增加，可能诱发尿酸性肾结石，建议多饮水并使用碱化尿液药物（如枸橼酸钾），控制尿液 pH 值在 6.2～6.9。 ③禁忌症：肾功能严重损害（eGFR<30 mL/min）、尿酸性肾结石病史、严重肝病患者禁用。 ④服用初期宜同用秋水仙碱或非甾体抗炎药（水杨酸类除外），以避免诱发痛风急性发作。 ⑤阿司匹林和水杨酸盐可抑制苯溴马隆的排泄尿酸作用，不宜合用。苯溴马隆是 CYP2C9 酶抑制剂，与通过 CYP2C9 酶代谢的药物合用时，应注意药物相互作用。 2. 丙磺舒（Probenecid） 作用机制：通过抑制肾小管的有机阴离子转运体（OAT1/OAT3），减少尿酸重吸收，增加尿酸排泄。该药主要在肝内代谢，通过肾排泄。 适应症：适用于痛风患者，尤其是尿酸排泄减少者。 推荐剂量：初始剂量：250 mg，每日2次；调整剂量：每4周增加剂量，最大剂量为2000 mg/天 注意事项： ① 肾结石风险：增加尿酸排泄可能导致尿酸性肾结石，服用期间应多饮水并碱化尿液。 ② 副作用：皮疹、胃痛、肾结石。 ③ 禁忌症：严重肾功能不全患者（eGFR<30 mL/min）禁用。 ④ 丙磺舒抑制阿司匹林和水杨酸盐由肾小管的排泄，使阿司匹林等作用增强，毒性增加，因此不宜合用。 ⑤ 别嘌醇可延长丙磺舒的血浆半衰期，丙磺舒则可加速别嘌醇的排泄，因此，合用时须酌情增加别嘌醇的剂量。 03   促进尿酸分解的药物 此类药物通过加速尿酸分解，降低血尿酸水平，适用于严重痛风或对其他降尿酸药物无效的患者。 1. 重组尿酸氧化酶（如普瑞凯希，Pegloticase） 作用机制：通过将尿酸催化为更易溶解的尿囊素，从而促进尿酸排泄。 适应症：适用于难治性痛风或痛风结节患者，对其他降尿酸药物无效者。 推荐剂量：8 mg 静脉滴注，每2周一次 注意事项： ① 超敏反应：可能引起严重过敏反应（如过敏性休克），因此使用时需在医院监测。 ② 痛风急性发作：治疗初期可能诱发痛风急性发作，建议联合使用秋水仙碱或NSAIDs。 ③ 禁忌症：G6PD缺乏症患者禁用，以避免溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。 在我国未上市的药物本文暂未总结，例如日本上市的托匹司他、欧美上市的雷西纳德   04   总结 目前我国市场上的降尿酸药物主要包括以上三类。不同患者需根据自身情况选择合适药物，并结合生活方式调整，长期管理尿酸水平，以减少痛风和相关并发症的发生。长期需要注意的包括有： 1.药物选择需根据患者的尿酸代谢情况、肾功能、合并症等进行调整。 2.缓慢降尿酸：避免短期内尿酸水平波动过大，以防诱发痛风急性发作。 3.生活方式管理：低嘌呤饮食、控制体重、避免酒精和高果糖食物，配合药物治疗效果更佳。 4.定期监测：血尿酸水平、肝肾功能、血糖、血脂等需定期检查，确保安全用药。 Ref. 1. .Kitagawara Y. et al. Novel bioactivation pathway of benzbromarone mediated by cytochrome P450[J].Drug Metab Dispos，2015，43：1303-1306. 2. Vries JXD. et al. Benzbromarone hydroxylation in man: defective formation of the 6-hydroxybenzbromarone  metabolite[J].Clin Investig,1993,71(11)：947-952. 3. Cheng CL. et al. Utilization patterns of antihyperuricemic agents following safety announcement on allopurinol and benzbromarone by Taiwan Food and Drug Administration[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014, 23(3): 309-313. 4. 刘鹏, 靳京, 孟晓燕, 等. 高尿酸血症及其治疗药物与肾脏疾病相关性的研究进展 [J]. 药物评价研究,2021,44(9):2013-2019 5. 唐子猗, 青玉凤. 降尿酸药物治疗高尿酸血症及痛风的现状及研究进展 [J]. 中华风湿病学杂志,2019, 23(3): 199-204. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

药品简介 玛巴洛沙韦是一种cap依赖型核酸内切酶抑制剂，其活性代谢产物能够抑制通过抑制流感病毒RNA聚合酶PA亚基的内切酶活性，抑制流感病毒的Cap-snatching途径导致病毒的复制受阻，从而特异性阻断流感病毒的增殖过程，达到治疗流感的作用。 日本上市：玛巴洛沙韦最先是由日本盐野义制药株式会社开发，2016年罗氏与盐野义达成了合作协议，加入该药的研究和推广工作。2018年3月，玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza/速福达）率先在日本获批，用于治疗12岁及以上急性无并发症的流感患者，同年9月颗粒剂在日本获批上市。 美国上市：2018年12月，FDA批准其上市；2019年10月FDA批准其用于治疗12岁及以上与流感患者接触人群的流感暴露后预防。2020年11月，颗粒剂在美国上市。 欧盟上市：2021年1月，EMA批准玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza/速福达）上市，用于预防和治疗无并发症的12岁以上儿童和成人流感患者。2023年1月，欧盟批准玛巴洛沙韦扩大使用人群，用于1岁及以上人群的无并发症流感治疗以及流感暴露后预防。 中国上市：2021年4月，玛巴洛沙韦片在中国获批上市，用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者。2023年3月，玛巴洛沙韦（速福达）获国家药监局批准新适应症，用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。 医保报销：医保乙类。 基本信息 通用名称：玛巴洛沙韦片 英文名称：Baloxavir  Marboxil Tablets 汉语拼音：Mabaluoshawei Pian 成份：本品主要成份为玛巴洛沙韦。 化学名称：[[(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂䓬-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-6,8-二氧代-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧基]甲基碳酸甲酯 化学结构式： 分子式：C27H23F2N3O7S 分子量：571.55 适应症 用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。 用法用量 在症状出现后48小时内单次服用本品，可与或不与食物同服。应避免本品与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。 本品适用于成人、青少年和儿童（≥5岁），基于体重的给药方案如下表： 表1.基于体重的给药方案（≥20kg） 剂量调整：不建议降低本品的剂量。 肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。 肝功能损害：无需调整轻度（Child-PughA级）至中度（Child-PughB级）肝功能损害患者的用药剂量。尚未在重度肝功能损害患者中对本品进行研究。 注意事项 超敏反应 在本品的上市后用药经验中报告了速发过敏反应、荨麻疹和血管性水肿病例。如果发生或疑似发生类似过敏的反应，应给予适当的治疗。本品禁用于已知对本品发生超敏反应的患者（参见【不良反应】和【禁忌】）。 细菌性感染的风险 没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。严重细菌性感染可能以流感样症状起病，与流感并存或作为流感并发症出现。没有证据表明，本品可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。 对驾驶和机械操作能力的影响 尚未开展对驾驶和机械操作能力影响的研究。 其他 流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 生育力 动物研究中未观察到本品对生育力有影响。 妊娠期用药 尚未在妊娠女性中进行充分且对照良好的临床研究。本品对妊娠女性的潜在风险尚未可知。妊娠期内应避免使用本品，除非潜在获益大于对胎儿的潜在风险。在动物繁殖研究中，玛巴洛沙韦口服给药的暴露量约为最大推荐人体剂量（MRHD）下巴洛沙韦全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）时，大鼠或家兔中未观察到对发育的不良影响。给予妊娠家兔高剂量水平本品，引发母体毒性，导致家兔流产，轻微骨骼异常发生率增加，但无致畸性。在大鼠中未见此类效应。 生产和分娩 目前尚未确立本品在生产与分娩时的用药安全性。 哺乳期用药 尚不清楚本品及其活性代谢物巴洛沙韦是否会分泌至人乳汁中。进行1mg/kg用药时，本品或其代谢物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，应在考虑了本品对哺乳母亲的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动本品治疗的决定。 儿童用药 尚目前尚无12岁以下中国儿童使用本品的数据。已在12岁及以上、体重至少为40kg的儿童患者中确定了用本品治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；在境外进行的临床试验中，5至<12岁儿童中的安全性和有效性结果与在成人中观察到的结果一致。对于≥20kg的患者，参见【用法用量】。 老年用药 已有本品治疗年龄≥65岁且体重至少为40kg的老年流感患者的安全性和有效性。 药物相互作用 预期本品或其活性代谢物巴洛沙韦与细胞色素P450（CYP酶）底物、抑制剂或诱导剂，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶抑制剂、或肠道、肾脏或肝脏转运剂之间无临床显著药物-药物相互作用。 其他药物对本品或其活性代谢物巴洛沙韦的影响 含多价阳离子制剂可降低巴洛沙韦的血浆浓度。本品不应与含多价阳离子泻药或抗酸药、或含有铁、锌、硒、钙、镁的口服补充剂一起使用。 伊曲康唑是一种P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别增加1.33倍和1.23倍。这些增幅被认为无临床意义。 丙磺舒，一种UGT酶抑制剂，使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别降低了21%和25%。这些降幅被认为无临床意义。 本品或其活性代谢物巴洛沙韦对其他药物的影响 体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品或其活性代谢物巴洛沙韦并不会对以下任何CYP或UGT家族同工酶产生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶。体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦并不会对CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4产生显著诱导作用。体外转运体研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦均抑制外排转运蛋白（P-gp）。巴洛沙韦而非本品抑制BCRP。 体外转运体研究表明，巴洛沙韦对转运体的抑制效力较弱，预期巴洛沙韦在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等转运体无明显的抑制作用，因此预期巴洛沙韦和作为这些转运体底物的药物之间无相关药代动力学相互作用。 40mg本品单次给药并不会对咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以CYP3A作为底物的合并用药的药代动力学。 80mg本品单次给药并不会对地高辛（一种P-gp底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以P-gp作为底物的合并用药的药代动力学。 80mg本品单次给药使瑞舒伐他汀（一种BCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分别下降了18%和17%。这些降幅被认为并不具有临床意义，表明本品或巴洛沙韦预期并不会对以BCRP作为底物的合并用药的药代动力学产生影响。 与疫苗的相互作用 尚未评价本品与鼻内流感减毒活疫苗（LAIV）同时使用的情况。同时使用抗病毒药物可能会抑制LAIV的病毒复制，从而降低LAIV疫苗接种的有效性。尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。 药理作用 作用机制 玛巴洛沙韦是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。巴洛沙韦抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因转录所需RNA聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶）的核酸内切酶活性，从而抑制流感病毒复制。在一项PA核酸内切酶试验中，巴洛沙韦对甲型流感病毒的50%抑制浓度（IC50）为1.4至3.1nM（n=4），对乙型流感病毒为4.5至8.9nM（n=3）。对巴洛沙韦敏感性下降的病毒在PA蛋白上发生了氨基酸置换。 抗病毒活性 在MDCK细胞空斑减少试验中，确定了巴洛沙韦抗甲型和乙型流感病毒实验室病毒株和临床分离株的抗病毒活性。巴洛沙韦对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50%有效浓度（EC50）分别为0.73nM（n=31；范围：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范围：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范围：2.67-14.23M）。在MDCK细胞病毒滴度下降试验中，巴洛沙韦对甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90%有效浓度（EC90）范围分别为0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。细胞培养物中的抗病毒活性与人体临床治疗反应之间的相关性尚未确定。 耐药性 细胞培养：在持续增加巴洛沙韦浓度的情况下，通过对细胞培养中病毒连续传代，选择出对巴洛沙韦药敏性降低的甲型流感病毒分离株。在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白中发生的氨基酸置换I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）导致甲型流感病毒对巴洛沙韦的敏感性降低。 临床试验： 成人和≥12岁青少年受试者的临床试验：在临床试验中，发现了细胞培养中对巴洛沙韦敏感性下降的相关位点发生给药后氨基酸置换的甲型和乙型流感病毒株(表2)。在确诊流感病毒感染的成人和青少年受试者中，根据试验T0821、T0831和T0832的汇总数据，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换的总发生率分别为5%(6/134)、11%(53/485)和1%(2/224)。 5至<12岁儿童受试者的临床试验：在5至<12岁儿童受试者中与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换选择发生率较≥12岁受试者更高的流感病毒。在4项5至<12岁儿童受试者的临床试验汇总数据中，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中检出此类病毒的总发生率分别为17%(2/12)、18%(17/93)和0%(0/13)。<5岁儿童受试者的临床试验： 在<5岁儿童受试者中观察到最高发生率的给药后耐药。在<5岁受试者的4项临床试验汇总数据中，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中发生与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率分别为24%(4/17)、65%(32/49)和0%(0/17)。 表2.与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸置换 临床试验中，在给药前呼吸道样本的病毒中未发现与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换。治疗后出现的耐药性与流感病毒反弹和病毒脱落时间延长相关;然而，目前尚不清楚脱落时间延长对临床结局和病毒传播潜力的影响。 巴洛沙韦耐药频率和此类耐药病毒的流行率可能具有季节性和区域性变化。 交叉耐药性 由于病毒蛋白靶点不同，预计巴洛沙韦与神经氨酸酶（NA）抑制剂或M2质子泵抑制剂（金刚烷胺类）不存在交叉耐药性。巴洛沙韦对NA抑制剂耐药病毒株具有抗病毒活性，包括携带NA/H275Y突变的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、携带NA/E119V和NA/R292K突变的甲型H3N2病毒株、携带NA/R292K突变的甲型H7N9病毒株、携带NA/R152K和NA/D198E突变的乙型流感病毒株。NA抑制剂奥司他韦对巴洛沙韦敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括携带PA/E23K或PA/I38F/T突变的甲型H1N1病毒株、携带PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突变的甲型H3N2病毒株，携带PA/I38T突变的乙型流感病毒株。流感病毒可能同时携带与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸突变和与NA抑制剂及M2质子泵抑制剂耐药性相关的突变。表型交叉耐药性评价的临床相关性尚未确立。 毒理研究 遗传毒性 玛巴洛沙韦及其活性代谢产物巴洛沙韦在体外和体内遗传毒性试验（包括Ames试验、哺乳动物细胞体外微核试验和啮齿类动物体内微核试验）结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期间给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下药物系统暴露量（AUC）约为人最大推荐剂量（MRHD）的5倍。 大鼠自妊娠第6天至第17天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天经口给予玛巴洛沙韦30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高剂量达1000mg/kg/天[巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍]未见对胚胎/胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量（1000mg/kg/天，19只妊娠动物中2只流产）下可见胎仔骨骼变异。中剂量（100mg/kg/天，巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的7倍）下未见对兔产生母体毒性或胚胎/胎仔不良影响。 在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至产后/哺乳期第20天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天（高剂量下母体巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍），子代未见明显影响。 在哺乳期试验中，泌乳大鼠在产后/哺乳期第11天经口给予玛巴洛沙韦（1mg/kg），巴洛沙韦及其相关代谢产物可分泌至乳汁中，乳汁中在给药后2小时达到最高药物浓度，约为母体血药浓度的5倍。 致癌性 尚未开展玛巴洛沙韦的致癌性研究。 药代动力学 口服给药后，主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中本品大量转化为其活性代谢物巴洛沙韦。本品血浆浓度极低或低于定量检测限（<0.100ng/mL）。 日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表3。高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表10。中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80mg本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表4。 表3.日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数 a中位值（最小值、最大值） 表4.高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数（研究1612T081C） 表5.中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80m本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结 采用非房室分析推导参数。 数值以几何平均值（几何CV%）表示 a中位值（最小值-最大值）。 研究结果表明，中国受试者的总体PK特征与之前在I期研究中亚裔健康受试者以及关键III期研究（T0831和T0832）中亚裔患者观察到的结果相似。 吸收 单次口服80mg本品后，巴洛沙韦的血浆浓度达峰时间（Tmax）约为空腹服药后4小时。尚未确定本品的绝对生物利用度。 食物效应 健康志愿者空腹和餐后（约400～500kcal，其中150kcal来自脂肪）接受本品给药的食物效应研究表明进食状态下巴洛沙韦的Cmax和AUC分别下降48%和36%。在进食状态下Tmax未发生变化。在流感患者的临床研究中，本品与或不与食物同服，没有观察到临床相关的疗效差异。 分布 在体外研究中，巴洛沙韦与人血清蛋白（主要为白蛋白）的结合率为92.9%至93.9%。单次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韦表观分布容积约为1180升，日本受试者中为647升。 代谢 体外研究表明胃肠道、肠上皮和肝脏中本品至巴洛沙韦的转化主要基于芳基乙酰胺脱乙酰酶进行，而巴洛沙韦主要通过UGT1A3代谢，CYP3A4的作用较小。 在人体质量平衡研究中，单次口服40mg[14C]标记本品后，巴洛沙韦占总放射性血浆AUC的82.2%。也在血浆中检出巴洛沙韦葡糖苷酸（总放射性血浆AUC的16.4%）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韦亚砜（总放射性血浆AUC的1.5%），确认本品通过酯水解进行体内代谢以形成巴洛沙韦，巴洛沙韦随后代谢形成亚砜和一种葡糖苷酸。 排泄 本品和巴洛沙韦在人体中主要通过粪便途径排泄。单次口服40mg[14C]标记的本品后，粪便中排泄的总放射性物质占总给药放射性剂量的80.1%，尿液中排泄14.7%。经尿液排泄的巴洛沙韦量为总给药剂量的3.3%。 清除 本品单次口服给药后，高加索患者中巴洛沙韦的表观终末消除半衰期（t1/2,z）为79.1小时，日本受试者中为93.9小时，参见表3和4。 线性/非线性 空腹状态下单次口服本品后，在6mg至80mg剂量范围内显示出线性药代动力学特征。 特殊人群药代动力学 体重：群体药代动力学分析表明体重是一个显著协变量，随着体重增加，巴洛沙韦暴露量下降，因此，成人和儿童患者均应根据体重调整剂量。成人和青少年中，体重40kg至<80kg患者的剂量为40mg，体重≥80kg患者为80mg。当按推荐的基于体重的方案给药时，在各体重组之间未观察到暴露量存在有临床意义的差异。 性别：群体药代动力学分析显示性别对巴洛沙韦药代动力学无影响，无需根据性别进行剂量调整。 人种：基于群体药代动力学分析，除体重之外，人种是巴洛沙韦表观清除率CL/F的显著协变量，非亚洲裔中巴洛沙韦暴露量比亚洲裔中暴露量降低约35%。当按推荐剂量给药时，这项差异无临床意义，故无需基于人种进行剂量调整。 年龄：一项利用1-64岁受试者临床试验中的血浆巴洛沙韦浓度进行的群体药代动力学分析表明，对于巴洛沙韦药代动力学，年龄不是具有临床意义的协变量。 儿童人群：在1至<12岁患儿中收集的巴洛沙韦药代动力学数据表明，体重调整后的给药方案（体重＜20kg时，2mg/kg；≥20kg时，40mg）与成人和青少年40mg剂量的巴洛沙韦药物暴露水平相似。 尚未确定本品在＜1岁患儿中的药代动力学。 老年人群：采集的≥65岁患者的药代动力学数据显示与年龄≥12岁至64岁患者的巴洛沙韦药物暴露量类似。 肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。 透析不可能大量去除巴洛沙韦。 肝功能损伤：中度肝损害（Child-PughB级）患者相较健康对照受试者的巴洛沙韦Cmax和AUC几何均值比（90%置信区间）分别为0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝损害（Child-PughB级）患者对比正常肝功能健康对照受试者的巴洛沙韦药代动力学特征无临床显著性差异，因此轻度或中度肝损害患者无需进行剂量调整。 尚未评价重度肝损害患者的药代动力学特征。 免疫应答：尚未开展流感疫苗与本品的相互作用研究。在天然获得性和实验性流感研究中，本品治疗未损害感染后正常的体液抗体应答。 药品中标价格 （数据来源：2024年中标数据，戊戌数据整理） 同奥司他韦区别 奥司他韦和玛巴洛沙韦制剂均可用于甲、乙型流感的治疗，主要对比如下： END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩