Phenytoin

10月23-24日，第12届BiG IMPACT年会将在上海张江举行。10月24日分论坛三主题一将聚焦CNS 药物，下一站突破。查看详情可点击图片链接。 过去数十年，抗癫痫发作药物已经历三代迭代，临床用药选择不断丰富，在靶点选择性、药代特征和耐受性等方面也持续改善，但现有药物仍未完全解决难治性癫痫的治疗问题。在上述背景下，临床对更高无发作率、更好长期耐受性以及针对疾病机制的治疗需求日益迫切。一方面，小分子药物正向更精准的通路调控发展；另一方面，针对SCN1A、SCN2A等致病基因的寡核苷酸疗法陆续进入临床。在传统抗发作药物之外，围绕特定靶点、基因和致病机制展开的新疗法，正在成为癫痫领域下一阶段的重要研发方向。   01   传统抗癫痫药疗效瓶颈亟待突破 癫痫是全球最常见的慢性神经系统疾病之一，患者基数大、病程长，长期治疗需求显著。世界卫生组织数据显示，全球约有5000万癫痫患者，中国患者规模约为1000万人。 庞大的患病人群推动抗癫痫发作药物（ASMs）市场持续扩容。据Grand View Research预计，2025年全球癫痫药物市场规模已达到117亿美元，预计将从2026年的123亿美元增长至2033年的175亿美元，2026-2033年复合年增长率为5.2%。 图1.全球抗癫痫药物市场规模 中国癫痫药物市场2024年规模约为8.6亿美元，预计到2030年将达到12.223亿美元，2025-2030年复合年增长率预计为6.1%。 对于癫痫患者而言，ASMs是目前最基础、最重要的治疗手段。过去数十年间，ASMs持续更新迭代，临床上通常可按照上市年代及药物发展阶段概括为第一代、第二代和第三代（表1）。 总体来看，第一代药物首先解决了癫痫“有药可治”的问题。苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和丙戊酸等经典药物，可通过调节离子通道、增强抑制性神经递质作用或降低神经元兴奋性，有效减少癫痫发作，部分药物至今仍广泛应用于临床。不过，第一代抗发作药物虽然奠定了癫痫药物治疗的基础，但普遍存在治疗窗较窄以及药物相互作用复杂等问题，部分药物还可能影响认知、骨健康和生殖安全。因此，对于需要长期用药的患者而言，往往需要在发作控制与不良反应之间进行权衡。 表1.三代抗癫痫发作药物迭代 数据来源：公开资料整理 第二代药物包括拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、加巴喷丁等。相比第一代药物，其副作用有所减少，药物间相互作用也相对较少，目前已成为临床治疗的主流选择。然而，第二代药物并未从根本上改变现有治疗模式。临床实践中，仍有相当一部分患者在尝试多种药物后无法实现持续无发作，而多药联合又可能进一步增加嗜睡、认知影响、精神行为异常以及依从性下降等负担。 第三代药物则以拉考沙胺、吡仑帕奈、布瓦西坦、西诺氨酯等为代表，在作用靶点、选择性和药代特征等方面进一步优化。这类药物在难治性局灶性癫痫中显示出较好的发作控制效果，也为部分既往治疗失败的患者带来了新的无发作机会。不过，其能否进一步突破当前癫痫药物治疗的瓶颈，仍有待更多临床实践和长期数据验证。 三代药物的持续迭代不断丰富临床治疗选择，也使越来越多患者能够获得更加个体化的治疗方案。但从整体疾病负担来看，癫痫药物治疗的核心瓶颈并未随着药物数量的增加而得到彻底解决。   02   小分子药物向精准调控加速迭代 在传统抗发作药物长期面临耐药性和安全性瓶颈的背景下，小分子药物研发正逐步转向精准调控关键致病通路。目前，多项靶向特定离子通道、GABA能神经递质系统及突触调控网络的小分子疗法已进入临床阶段（表2），反映出癫痫药物研发正从经验性治疗向机制驱动治疗加速转变。 表2.癫痫创新疗法管线 数据来源：公开资料整理 SCN2A和SCN8A基因变异相关的发育性和癫痫性脑病（DEEs）通常起病早、病情重，且常伴有较高的药物难治性，传统广谱抗发作药物难以充分满足临床需求。Praxis Precision Medicines开发的Relutrigine是一种电压门控钠通道功能状态调节剂，旨在优先调控病理性高兴奋状态下的钠通道活性，从而降低异常神经元兴奋。 在II期EMBOLD研究及其开放标签延长期中，Relutrigine显示出积极的早期临床信号。Praxis于2025年5月公布的数据显示，在进入开放标签延长期的12例患者中，治疗约11个月时癫痫发作频率平均较基线下降约90%，患者平均最长无发作期由基线的约3天延长至67天。2025年7月，FDA授予Relutrigine突破性疗法认定。FDA已于今年3月受理其针对SCN2A和SCN8A相关DEEs的新药申请并给予优先审评，PDUFA目标审评日期为2026年12月27日。 除钠通道外，增强GABA能抑制性神经传递也是降低神经网络异常兴奋的重要策略。Ovid Therapeutics开发的OV329是一种新一代GABA-氨基转移酶（GABA-AT）抑制剂，通过抑制GABA降解（图2），提高中枢神经系统GABA能抑制效应，从而降低与癫痫发作相关的异常神经兴奋。 图2.OV329的作用机制 2025年10月，Ovid公布OV329在健康受试者中的I期研究积极结果。研究证实，OV329能够进入大脑并与目标靶点结合，同时产生与GABA水平升高一致的生物学效应。截至目前，该产品正在进行针对治疗抵抗性局灶性癫痫发作的随机、安慰剂对照II期研究。 钾离子通道同样是调节神经元兴奋性的关键靶点。其中，KCNQ2/3（Kv7.2/Kv7.3）通道参与形成神经元M电流，对限制重复性动作电位发放具有重要作用，因此成为新一代抗癫痫药物的重要开发方向。 挚盟医药开发的CB03-154是一种新一代KCNQ2/3钾通道激活剂。可通过提高KCNQ2/3通道选择性，探索降低非选择性Kv7通道开放剂相关耐受性问题的可能性，目前该产品已经进入II期临床阶段。 同一靶点方向上，Saniona开发的SAN2355（JZP053）也是一种选择性KCNQ2/3钾通道激活剂，旨在克服非选择性Kv7靶向化合物的部分局限。2025年8月，Jazz Pharmaceuticals与Saniona围绕该产品达成总金额超过10亿美元的全球许可合作，进一步体现了行业对这一靶点和技术方向的关注。 除GABA和离子通道外，针对兴奋性神经递质系统的精准调控也在持续推进。谷氨酸介导的兴奋性神经传递异常是癫痫发生的重要机制之一。Rapport Therapeutics开发的RAP-219是是一种TARPγ8特异性AMPA受体负变构调节剂。通过选择性靶向AMPA受体相关蛋白TARPγ8，实现对特定脑区兴奋性信号的精准调节。 2025年公布的PET研究显示，RAP-219能够达到预设的TARPγ8受体占有水平。随后IIa期研究进一步在药物难治性局灶性癫痫患者中观察到临床发作减少信号。截至目前，RAP-219针对局灶性癫痫发作的两项III期研究FOCUS 1和FOCUS 2均已启动并开展患者入组。 对于由GRIN基因突变导致的神经发育障碍相关癫痫，传统广谱抗发作药物同样难以针对其根本致病机制。GRIN Therapeutics开发的Radiprodil是一种选择性GluN2B-NMDA受体负向别构调节剂，可通过调节异常增强的NMDA受体信号，为携带功能获得性突变的GRIN相关神经发育障碍患者提供新的癫痫治疗思路。 在2024年公布的Honeycomb I期b/II期a开放标签研究中，在接受Radiprodil治疗的、存在可计数运动性癫痫发作且携带功能获得性GRIN变异的患者中，癫痫发作频率中位数较基线下降86%。2025年2月，FDA授予Radiprodil突破性疗法认定，并进入关键性III期临床研究阶段。 新一代小分子药物正在推动癫痫治疗策略发生变化。通过提高靶点选择性、优化作用机制并改善治疗窗口，小分子精准调控药物有望进一步突破传统药物在疗效、耐药性和安全性方面的局限，成为未来癫痫创新治疗的重要方向。   03   寡核苷酸打开治疗空间 相比传统抗发作药物主要在下游抑制神经元异常放电，ASO疗法（表2）更强调从疾病源头进行干预，也为部分具有明确遗传病因、长期缺乏有效治疗手段的重症癫痫患者打开了新的治疗空间。 Dravet综合征是一种严重且进展性的遗传性癫痫，多数患者与SCN1A功能不足相关。传统ASMs虽可减少部分癫痫发作，但难以直接纠正NaV1.1蛋白表达不足这一核心病理基础。Stoke Therapeutics的ASO疗法Zorevunersen则选择从基因表达层面切入，通过增强未发生突变的SCN1A等位基因表达，提高功能性NaV1.1蛋白水平，从而针对Dravet综合征的根本致病机制发挥作用。2025年2月，渤健以16.5亿美元与Stoke达成合作，获得该药除美国、加拿大和墨西哥以外的全球权益。 图3.在OLE研究中，zorevunersen治疗4年后，患者的适应功能和行为持续得到临床意义上的改善 2026年9月，Stoke与渤健公布了最新的4年开放标签延长期（OLE）数据：在符合条件的81名患者中，75名进入OLE，截至4年数据截止时，仍有58名患者继续参与研究。接受Zorevunersen联合标准抗癫痫发作药物治疗的患者持续表现出发作减少；与此同时，认知和行为改善在治疗前4年的每一年相较OLE基线均达到统计学显著（图3）。针对严重发作类型的探索性分析进一步显示，全身强直-阵挛发作等在长期随访中持续减少，生活质量改善则观察至28个月。部分患者接受Zorevunersen治疗已超过5年。目前，该产品的全球关键性Ⅲ期EMPEROR研究正在推进，预计于2027年第三季度读出数据。 与Dravet综合征中需要提高SCN1A表达不同，部分SCN2A发育性和癫痫性脑病（SCN2A-DEE）由SCN2A功能获得性（GoF）变异驱动，过度活跃的NaV1.2通道可导致神经元异常兴奋。针对这一机制，Praxis Precision Medicines开发的ASO疗法Elsunersen（PRAX-222）旨在选择性降低SCN2A基因表达，从源头减少异常通道活性，直接针对早发型SCN2A-DEE的致病机制。2026年6月22日，Praxis Precision Medicines宣布，美国FDA已授予Elsunersen（PRAX-222）突破性疗法认定，用于治疗由SCN2A基因功能获得性（GoF）变异导致的SCN2A发育性和癫痫性脑病（SCN2A-DEE）相关癫痫发作。 图4.Elsunersen的作用机制 FDA此次授予突破性疗法认定主要基于EMBRAVE 1/2期研究A部分的结果。该研究共纳入9名2至12岁的早发型SCN2A-DEE患者。结果显示，Elsunersen治疗使癫痫发作频率较基线下降77%（p=0.015）；同时，57%的患者实现至少连续28天无癫痫发作，且疗效在开放标签延长期中可持续一年。除发作控制外，患者在睡眠、运动、肌张力、注意力或神经精神发育等指标上也均观察到改善，整体耐受性良好。 图5.EMBRAVE 1/2期研究A部分的实验设计和相关数据 Zorevunersen与Elsunersen虽然作用方向不同，但共同体现出癫痫治疗正在从下游控制神经元异常放电，逐步向上游致病机制延伸。未来，治疗策略有望根据患者具体的分子病因进行更加精细的分层，并针对不同致病机制实施差异化干预。   写在最后   从当前管线进展看，多款癫痫创新疗法正在加速向中后期临床推进，部分项目已展现出较强的发作控制效果及功能改善信号。随着更多关键性临床数据陆续释放，癫痫治疗赛道有望迎来新一轮全面翻盘。 10月23-24日，第12届BiG IMPACT年会将在上海张江举行。其中10月24日分论坛三“CNS药物，下一站突破”，将邀请纽欧申医药创始人申华琼、T2 Pharma Consulting创始人Evangelos Tzanis、复旦华山医院教授虞培敏等，专门讨论CNS全球临床、抗癫痫药物研发、中国Biotech在CNS赛道的机遇与挑战。 报名入口 ▼ 参考资料 [1]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy [2]https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/epilepsy-drugs-market [3]https://mp.weixin.qq.com/s/k1uVAenRnH1uX_IDZY2-cw [4]https://s201.q4cdn.com/176459324/files/doc_downloads/2025/12/AES2025-r13.pdf [5]https://neurvati.com/wp-content/uploads/AES-2024-Press-Release-Final-PDF.pdf [6]https://www.stoketherapeutics.com/wp-content/uploads/EEC-2026-Poster-0797-Cognition-behaviour-and-quality-of-life-through-48-months.pdf [7]https://praxismedicines.com/wp-content/uploads/2026/09/Devinsky_EEC2026_EMBRAVE-Part-A_Talk.pdf 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导语：同样是高级别胶质瘤，为什么左乙拉西坦只对弥漫性中线胶质瘤有效，而对半球胶质瘤无效？答案藏在肿瘤的“神经生理学”里。📅 文献速览 发表时间：2026年9月17日（在线） 期刊名称：Nature Medicine（2025年影响因子：58.7） 核心内容：抗癫痫药物左乙拉西坦在胶质瘤患者中广泛使用，但其对生存的影响一直存在争议。本研究通过四个独立机构的回顾性临床数据发现，左乙拉西坦与儿童弥漫性中线胶质瘤（DMG）患者更长的总生存期相关，而在半球高级别胶质瘤中无此效应。在临床前模型中，左乙拉西坦减少DMG增殖和肿瘤负荷、延长小鼠生存，但对半球高级别胶质瘤无效。机制上，左乙拉西坦选择性地减弱DMG中GABA能神经元-胶质瘤突触电流，且不依赖于其经典抗癫痫靶点SV2A。该研究揭示了肿瘤亚型特异性神经生理学，为DMG治疗提供了“老药新用”的新策略。📖 研究摘要 抗癫痫药物，如左乙拉西坦，在胶质瘤患者中常被使用。评估抗癫痫药物对胶质瘤患者生存影响的回顾性分析结果不一致，可能是由于胶质瘤亚型和药物类别的混杂因素所致。在此，我们展示了回顾性真实世界临床数据，证明服用左乙拉西坦的弥漫性中线胶质瘤（DMG）儿童患者总生存期更长，而在半球高级别胶质瘤儿童患者中则无此现象。在临床前模型中，左乙拉西坦减少胶质瘤增殖和肿瘤负荷，延长DMG原位异种移植小鼠的生存期。这些有益效应在半球高级别胶质瘤患者来源的原位异种移植模型中未被发现。左乙拉西坦这种抗增殖效应的亚型特异性与近期发现一致，即GABA能神经元-胶质瘤突触促进DMG而非半球高级别胶质瘤的生长。我们在此证明，左乙拉西坦以胶质瘤特异性方式减弱低频GABA能突触传递，减少DMG而非健康神经元的GABA能突触电流。这一效应独立于其对SV2A的作用，而SV2A是左乙拉西坦预防和治疗癫痫的主要机制。综上所述，这些发现表明靶向DMG中GABA能突触是一种有前景的方法，并提示左乙拉西坦在DMG中的应用应在未来的前瞻性临床研究中进一步研究。🔬 主要内容：研究结果解读与创新点一、回顾性临床数据：左乙拉西坦与DMG生存获益相关 研究者分析了来自四个独立机构的回顾性真实世界数据（斯坦福大学、密歇根大学、汉堡大学医学中心、UCSF），共纳入218例儿童高级别胶质瘤患者。 核心发现： 所有儿童高级别胶质瘤：左乙拉西坦使用与生存获益相关（中位OS：21.6个月 vs 11.5个月，P=0.006）。 DMG亚组（n=119）：左乙拉西坦使用者中位OS为20.96个月，非使用者为9.92个月（P=0.015），生存获益显著。 半球高级别胶质瘤亚组（n=99）：左乙拉西坦使用与生存无关（中位OS：24.0个月 vs 22.2个月，P=0.96）。 验证队列：汉堡队列（DMG：24.0 vs 11.0个月）和UCSF队列（DMG：15.5 vs 12.2个月）均显示相同趋势。合并验证队列显示左乙拉西坦使用与生存获益显著相关（n=11 vs 49，P=0.026）。 结论：左乙拉西坦的生存获益具有DMG特异性，在半球高级别胶质瘤中不存在。 Fig. 1 | LEV extends OS of patients with DMG in retrospective, real-world patient data.二、临床前模型：左乙拉西坦抑制DMG生长并延长生存 在患者来源的原位异种移植模型中： DMG模型：左乙拉西坦治疗延长小鼠生存（图3a,b），减少肿瘤负荷（图3c），抑制肿瘤细胞增殖（图3f-h）。 半球高级别胶质瘤模型：三个独立模型中，左乙拉西坦对肿瘤增殖无显著影响（图3i-k）。 细胞培养：左乙拉西坦对DMG细胞单培养无抗增殖效应（扩展数据图1a），表明其作用依赖于脑微环境。 对照药物： 乙琥胺（T型钙通道抑制剂）和苯妥英（钠通道抑制剂）对DMG生长无影响（图4a,b）。 哌仑帕奈（AMPA受体阻断剂）与左乙拉西坦类似，减少DMG增殖并延长生存，但左乙拉西坦的生存获益更大（图4c,d）。三、机制解析：左乙拉西坦靶向GABA能神经元-胶质瘤突触 电生理实验（图5）：在DMG细胞中，低频电刺激诱发的GABA能突触后电流在左乙拉西坦灌注后进行性下降（图5a）。 左乙拉西坦不影响DMG细胞的氯离子浓度或GABA受体电流-电压关系，表明其不直接阻断GABA_A受体。 布瓦西坦（SV2A高亲和力配体）在相同实验范式下不影响DMG的GABA能电流（图5b）。 在GABA能神经元-DMG共培养中，左乙拉西坦减少胶质瘤增殖（图5d），且SV2A敲低不影响这一效应。 在健康神经元中，左乙拉西坦不减少GABA能突触电流（图5e），也不影响谷氨酸能突触电流（图5f,g）。 结论：左乙拉西坦通过一种肿瘤选择性、SV2A非依赖性机制，特异性减弱DMG中的GABA能神经元-胶质瘤突触传递。 Fig. 5 | LEV selectively reduces GABAergic neuron-to-glioma synaptic currents. 创新点总结： 证明左乙拉西坦的生存获益具有胶质瘤亚型特异性：DMG有效，半球高级别胶质瘤无效。 揭示DMG特异性神经生理机制：GABA能神经元-胶质瘤突触在DMG中富集，是左乙拉西坦的作用靶点。 发现SV2A非依赖性机制：左乙拉西坦对DMG的作用不依赖于其经典抗癫痫靶点。 肿瘤选择性：左乙拉西坦不减弱健康神经元的GABA能突触传递，具有肿瘤特异性。 “老药新用”的典范：左乙拉西坦是临床广泛使用的抗癫痫药，安全性良好，可快速转化为DMG治疗。💡 对未来研究的启示 解读Discussion第一段核心内容：“神经元活动通过活性依赖性旁分泌因子分泌和直接神经元-胶质瘤突触去极化驱动胶质瘤增殖。在此，我们靶向神经元-胶质瘤相互作用，使用常用抗癫痫药物左乙拉西坦，发现它减少DMG恶性细胞增殖并延长DMG临床前模型的生存期，但在IDH/H3野生型半球高级别胶质瘤模型中无效。与此一致，回顾性真实世界患者数据显示，左乙拉西坦使用与DMG患者生存期延长相关，但在非DMG半球高级别胶质瘤患者中无此关联。左乙拉西坦通过一种肿瘤选择性、SV2A非依赖性机制特异性减弱GABA能神经元-胶质瘤突触电流。未来工作需要确定左乙拉西坦这种肿瘤选择性作用机制。GABA在DMG中诱发去极化电流，而在IDH/H3野生型高级别胶质瘤中不诱发，这可能解释左乙拉西坦对这两种胶质瘤亚型恶性细胞增殖和患者生存影响的差异。” 由此提出未来研究的几个关键方向： 开展前瞻性临床试验：本研究为回顾性数据，样本量有限。亟需开展前瞻性临床试验，按分子亚型和DMG位置分层，验证左乙拉西坦对DMG患者的生存获益。 阐明肿瘤选择性机制：左乙拉西坦如何选择性作用于DMG的GABA能突触而不影响健康神经元？可能涉及DMG细胞特有的GABA_A受体亚基组成、氯离子转运体表达或突触后信号通路。 探索联合治疗策略：左乙拉西坦与哌仑帕奈（靶向谷氨酸能突触）联合使用是否能产生协同效应？靶向GABA能和谷氨酸能神经元-胶质瘤相互作用的“双靶点”策略值得探索。 生物标志物开发：能否通过检测DMG中GABA能突触标志物，筛选最可能从左乙拉西坦治疗中获益的患者？ 扩展到其他肿瘤类型：其他存在神经元-肿瘤突触的肿瘤（如某些儿童神经母细胞瘤、前列腺癌脑转移）是否也可能从左乙拉西坦治疗中获益？ 优化给药方案：本研究中左乙拉西坦剂量为20 mg/kg，5天/周。未来需探索最佳剂量、给药频率和疗程，以最大化抗肿瘤效应同时最小化副作用。📌 总结 研究结论：左乙拉西坦与儿童DMG患者更长的总生存期相关，但在半球高级别胶质瘤中无此效应。 在临床前模型中，左乙拉西坦减少DMG增殖、肿瘤负荷并延长生存，但对半球高级别胶质瘤无效。 机制上，左乙拉西坦选择性减弱DMG中的GABA能神经元-胶质瘤突触电流，且不依赖于SV2A。 左乙拉西坦不减弱健康神经元的GABA能突触传递，具有肿瘤特异性。 这种亚型特异性与DMG中GABA能突触富集、GABA诱发去极化电流的独特神经生理学一致。 研究意义： 理论突破：首次揭示抗癫痫药物对胶质瘤的效应具有肿瘤亚型特异性，挑战了“抗癫痫药物对胶质瘤生存无影响”的传统认知。 临床转化：左乙拉西坦是临床广泛使用、安全性良好的抗癫痫药，可快速转化为DMG治疗，无需等待新药研发。 精准医学：强调应根据胶质瘤的神经生理学特征（而非仅组织学类型）选择治疗方案，为“肿瘤神经科学”指导的精准治疗提供了范例。 治疗新靶点：GABA能神经元-胶质瘤突触成为DMG治疗的新靶点，靶向这一突触的药物可能成为DMG治疗的新支柱。 “老药新用”的典范：为其他神经系统药物在脑肿瘤中的重新定位提供了思路。 原文：on T, Drexler R, Mochizuki A, et al. Levetiracetam therapeutically targets GABAergic synapses in diffuse midline glioma. Nat Med. 2026 Sep 17. doi: 10.1038/s41591-026-04646-6 。