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阿尔茨海默病（AD）作为一种毁灭性的神经退行性疾病，长期以来其治疗焦点一直集中在清除大脑中的β1淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化的tau蛋白上。 然而，近三十年的抗淀粉样蛋白疗法屡屡受挫，促使科学家们将目光投向一个更具颠覆性的假说： 感染 。 越来越多的证据表明，病毒、细菌乃至真菌的慢性感染，可能是触发或推动阿尔茨海默病进程的关键“扳机”。 这篇发表在《Brain》期刊上的综述，系统梳理了感染与阿尔茨海默病之间的复杂关联，并大声疾呼：是时候在阿尔茨海默病患者中 系统性测试抗菌疗法 了。 一、 困境与转折：从淀粉样蛋白到微生物 阿尔茨海默病是全球痴呆症的首要病因，其社会与经济负担日益沉重。传统上，该病的病理特征被归结为大脑中β1淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和tau蛋白的神经纤维缠结。然而，旨在清除Aβ的多年努力在临床试验中并未能成功延缓疾病进展。尽管针对早期或高危人群的抗淀粉样蛋白策略仍在继续，但对于已确诊的广大患者而言，现有的对症治疗（如胆碱酯酶抑制剂）效果有限。 这一治疗困境催生了范式的转变。过去三十年间，“阿尔茨海默病的感染性病因”假说被反复提出。病原体（如单纯疱疹病毒1型、肺炎衣原体、牙龈卟啉单胞菌）可能通过直接侵入大脑或引发全身性慢性炎症，成为疾病起始或恶化的“触发因子”或“协同因子”。它们可能直接穿越功能减弱的血脑屏障，或通过肠道屏障进入循环系统，最终导致神经炎症和损伤。这一假说为阿尔茨海默病的治疗开辟了一条全新路径： 抗感染治疗 。 二、 嫌疑名单：与AD关联的微生物谱系 大量研究揭示了多种微生物与阿尔茨海默病风险增加之间的关联，构成了一份复杂的“嫌疑名单”。 1. 病毒军团：疱疹病毒的潜在角色 疱疹病毒家族是关联证据最充分的病原体之一。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）最为突出，其DNA已在阿尔茨海默病患者的大脑，尤其是淀粉样斑块中被发现。流行病学研究显示，HSV感染者的痴呆风险显著增高，而抗疱疹病毒药物治疗可将该风险大幅降低。此外，人类疱疹病毒6型/7型（HHV-6/7）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（HCMV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）的感染或抗体水平，也与认知下降、轻度认知障碍（MCI）向阿尔茨海默病转化或大脑病理负担增加相关。甚至丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也被认为可能通过神经炎症或类似病理过程，增加认知障碍和痴呆风险。 2. 细菌入侵：从口腔到肠道的威胁 细菌感染，特别是来自口腔和肠道的病原体，是另一大焦点。 牙龈卟啉单胞菌 ：作为慢性牙周炎的主要致病菌，它与阿尔茨海默病的关联备受关注。该菌及其产生的毒性蛋白酶（牙龈蛋白酶）已在阿尔茨海默病患者脑组织中被检出，且水平与tau蛋白病理相关。动物实验表明，口腔感染该菌可导致大脑Aβ沉积增加、炎症加剧和认知功能下降。 幽门螺杆菌 ：与胃部疾病相关的幽门螺杆菌，其血清和脑脊液抗体水平在阿尔茨海默病患者中升高，并与疾病严重程度相关。根除该菌的治疗在小型研究中显示出改善患者认知功能的潜力。 肺炎衣原体 ：早期研究曾在其大脑中发现该菌，并认为它可能促进中枢神经系统血管炎症，但在后续研究中结果不一。 其他细菌 ：螺旋体（如伯氏疏螺旋体）、放线菌、大肠杆菌等也被发现在阿尔茨海默病患者大脑中更常见或能产生促炎症的脂多糖（LPS），可能参与神经炎症过程。 3. 真菌与原虫：不可忽视的参与者 初步证据显示，阿尔茨海默病患者脑组织中存在真菌蛋白质和DNA（如念珠菌、马拉色菌等）。此外，关于弓形虫感染与阿尔茨海默病关联的研究结果存在矛盾，其在疾病中的作用尚不明确。 三、 微观世界与大脑：菌群-肠-脑轴的桥梁作用 人体内庞大的微生物群落，尤其是 口腔菌群 和 肠道菌群 ，通过复杂的“菌群-肠-脑轴”与大脑进行双向沟通，这可能是连接感染与阿尔茨海默病的关键机制。 1. 肠道菌群失调：系统性炎症的策源地 阿尔茨海默病患者的肠道菌群组成与健康老年人存在显著差异，例如促炎症的埃希氏菌/志贺氏菌属增加，而抗炎症的菌属减少。这种“菌群失调”可导致肠道屏障和血脑屏障通透性增加。细菌产物（如LPS）得以易位进入循环，最终到达大脑，诱发或加剧神经炎症。研究还发现，阿尔茨海默病患者脑实质中的LPS水平更高，且与Aβ斑块共定位。肠道菌群代谢产生的氧化三甲胺（TMAO）和次级胆汁酸等分子，在患者脑脊液或血清中水平异常，并与阿尔茨海默病病理生物标志物和认知下降相关。动物模型直接证实，清除肠道菌群（无菌小鼠）或使用抗生素扰乱菌群，能显著减少转基因阿尔茨海默病模型小鼠的脑内Aβ斑块沉积。 2. 口腔菌群：直达大脑的“捷径” 口腔，特别是牙周组织，是另一个潜在的感染源。慢性牙周炎被视为阿尔茨海默病的独立风险因素。口腔致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）及其炎症介质，可通过日常的轻微菌血症、或直接经由三叉神经、嗅神经等路径侵入大脑。临床研究发现，牙周疾病严重程度与大脑Aβ负荷正相关，且伴有阿尔茨海默病的牙周炎患者认知下降更快，全身炎症水平更高。 四、 颠覆性假说：Aβ是大脑的“抗菌肽” 一个革命性的观点——“抗菌保护假说”——重新诠释了Aβ的角色。传统认为有毒的Aβ，实际上可能是一种 先天免疫肽 ，具有广谱的抗病毒、抗细菌和抗真菌活性。当大脑感知到微生物入侵时，神经元会过量产生Aβ。Aβ通过寡聚化和形成斑块，将病原体“困住”并中和，作为第一道防线。 在这一框架下，阿尔茨海默病早期的Aβ沉积，实际上是大脑为了对抗感染而发起的过度、持续的免疫反应。然而，当感染慢性化或清除机制（如衰老的小胶质细胞）失效时，这种原本的保护性反应就会失控，导致慢性的神经炎症、Aβ-病原体聚积物无法清除，最终造成神经元损伤和认知衰退。这一假说也解释了为何一些抗Aβ药物临床试验中会出现感染（如口唇疱疹复发）副作用增加的现象——因为降低Aβ水平可能削弱了大脑固有的抗菌防御。 五、 治疗新曙光：抗微生物药物的临床试验 基于感染假说，使用抗病毒和抗菌药物治疗阿尔茨海默病已成为一个新兴的研究方向。 1. 抗病毒药物的探索 伐昔洛韦/阿昔洛韦 ：针对HSV，多项回顾性研究发现抗疱疹治疗可降低痴呆风险。目前已有针对HSV血清阳性的轻度阿尔茨海默病患者的长期、双盲、安慰剂对照临床试验正在进行中，主要评估认知功能和相关脑部影像学生物标志物。 普来可那立 ：针对肠道病毒，早期小型试验提示其与利巴韦林联用或有认知益处，但因副作用大而受阻。新的单独使用普来可那立的更大型研究已启动。 抗HIV药物 ：如拉米夫定，因其可能抑制与衰老相关的炎症通路，也被提议用于治疗年龄相关疾病包括阿尔茨海默病。 2. 抗菌药物的尝试 多西环素与利福平 ：早期小规模研究显示联合使用对认知有短期改善，但后续大规模临床试验未重复出阳性结果。 米诺环素 ：具有强效抗炎和神经保护作用，在阿尔茨海默病动物模型中能减少Aβ、tau病理和炎症，改善认知。其用于早期阿尔茨海默病患者的大型临床试验已完成，结果待公布。 根除幽门螺杆菌疗法 ：一项小型研究显示，成功根除幽门螺杆菌的阿尔茨海默病患者在2年后认知和功能有显著改善。 牙龈蛋白酶抑制剂 ：这是最靶向的策略之一。针对牙龈卟啉单胞菌毒性蛋白酶的小分子抑制剂（如COR388）已进入临床。早期试验显示其安全性良好并能穿透血脑屏障，一项针对轻中度阿尔茨海默病患者的48周大型三期临床试验（GAIN）正在进行中。 3. 益生菌：调节菌群的间接途径 益生菌补充被认为可能通过调节肠道菌群、减轻炎症、影响神经递质等途径对大脑健康产生有益影响。少数初步探索性研究显示益生菌可能改善阿尔茨海默病患者的某些指标，但其疗效、具体机制和安全性（如可能引发D-乳酸酸中毒）仍需大规模严谨研究验证。 六、 未来方向与挑战：精准抗感染治疗之路 尽管前景诱人，但将抗微生物治疗广泛应用于阿尔茨海默病仍面临巨大挑战和未解之谜： 因果之谜 ：究竟是感染导致了阿尔茨海默病，还是阿尔茨海默病患者由于免疫系统受损而更易发生感染？这仍是“先有鸡还是先有蛋”的难题。 病原体复杂性 ：阿尔茨海默病可能并非由单一病原体引起，而是多种微生物共同作用的结果，这给靶向治疗带来困难。 治疗策略选择 ：是使用在胃肠道不吸收的药物（如利福昔明）局部调节菌群，还是使用能全身吸收并进入中枢的药物（如阿莫西林/克拉维酸）进行系统治疗？疗程多长？是持续给药还是间歇脉冲式给药？ 患者分层 ：未来试验需要 精准选择患者群体 ，例如那些携带APOE ε4风险基因、并且血清学证据显示暴露于特定病原体（如HSV、牙龈卟啉单胞菌）的阿尔茨海默病患者。 作者在文末提出了一个清晰的行动倡议：现在是时候开展设计严谨的安慰剂对照试验，测试那些广泛使用、耐受性良好的抗菌药物短期疗程，是否能使特定的阿尔茨海默病患者亚群获益。试验应监测炎症标志物和针对主要嫌疑细菌的抗体反应。 结语 阿尔茨海默病的感染假说，将我们的视线从大脑内部的病理产物，引向了外部入侵的微生物及其引发的全身与局部战争。这条研究路径不仅挑战了传统认知，也为数百万患者带来了新的希望。虽然前路依然布满荆棘——需要厘清因果关系、确定核心病原体、优化治疗策略并精准识别受益人群——但积极启动并科学设计抗微生物治疗的临床试验，无疑是解开阿尔茨海默病病因谜团和验证这一革命性治疗途径的最直接方式。如果一部分阿尔茨海默病真的源于一场潜伏的感染，那么抗感染治疗，或许将成为我们对抗这个时代最可怕疾病之一的有力新武器。